CC BY
156
ПАПИЛЛОМАВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ И ЭКТОПИЯ ШЕЙКИ МАТКИ
УДК 618.146:616.9
© Н. Л. Овсянкина, Н. Ю. Мелехова, А. Н. Иванян, А. Л. Чернякова
ППС Смоленская государственная медицинская академия, Россия
Ключевые слова:
папилломавирусная инфекция (ПВИ); вирус папилломы человека (ВПЧ); плоскоклеточные интраэпителиаль-ные поражения (ПИП); цервикальная интраэпители-альная неоплазия (ЦИН); полимеразная цепная реакция (ПЦР).
Резюме:_
В статье приведены данные обследования 493 пациенток с эктопией шейки матки. Проводилось кольпоско-пическое, цитологическое и молекулярно-биологическое исследования, определение косвеной вирусной нагрузки, а также определение онкопротеина Е7. Установлено, что основным инфекционным агентом, препятствующим нормальному течению физиологической эктопии шейки матки, является вирус папилломы человека, в количествах превышающих клинически значимые цифры, а также экспрессия онкопротеина Е7 в цервикальных пробах.
Таким образом, установлен онкологический потенциал ВПЧ-инфицированной эктопии и предложен алгоритм ведения пациенток с данной патологией.
Библиографическая ссылка:_
Овсянкина Н. Л., Мелехова Н. Ю., Иванян А. Н, Чернякова А. Л. Папилломавирусная инфекция и эктопия шейки матки // Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапии. — 2011. — Т. 9, № 3 — С. 76-79.
шейки матки, влагалища и вульвы. Доминирует в этом процессе 16-й тип ВПЧ [4, 7, 10]. Однако в последнее время появились данные о развитии адено-карциномы шейки матки на фоне персистирующей папилломавирусной инфекции (ПВИ), где основная роль отводится ВПЧ 18-го типа. Учитывая сходное гистологическое строение железистого эпителия цервикального канала шейки матки и эктопии, можно предположить и возможный этиологический потенциал ВПЧ-инфицированных эктопий. По данным ряда авторов, факторами, инициирующими нарушение процессов метаплазии, являются иммунологические, гормональные (гиперэстрогения), инфекционные [1, 2, 3, 7, 8, 12]. Одним из экзогенных факторов, влияющих на физиологическое течение эктопии, являются, инфекционные агенты, возбудители сексуально-трансмиссивных заболеваний, в частности. Описаны особенности состояния эктопии при хламидийной и микоплазменной инфекции, а также при герпетической инфекции [1, 5]. Общеизвестным является факт высокого канцерогенного потенциала ВПЧ [5, 6, 7, 9, 11]. Мы посчитали целесообразным соотнести особенности течения физиологической эктопии шейки матки с наличием генитальных инфекций.
Целью нашего исследования явилось изучение влияния ВПЧ на течение физиологической эктопии шейки матки и определение алгоритма ведения таких пациенток.
ВВЕДЕНИЕ
Последние годы ведется активная дискуссия о тактике ведения пациенток с эктопией шейки матки. Рядом отечественных исследователей эктопия шейки матки позиционируется как состояние ги-стофизиологической нормы, с чем нельзя не согласиться [1]. Разнообразие клинических картин, размеров и особенностей течения данных состояний вызывают интерес большого числа клиницистов. Достаточно давно определена этиологическая роль вирусов папилломы человека (ВПЧ) высокого канцерогенного риска в развитии плоскоклеточного рака
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Для решения поставленных задач нами проведено обследование 493 пациенток. Первую группу составили 176 (35,7 %) пациенток с кольпоскопиче-ски констатируемой эктопией шейки матки, вторую группу — 317 (64,3 %) женщин с эктопией шейки матки и папилломавирусными поражениями.
Всем 493 (100 %) пациенткам проводилось коль-поскопическое, цитологическое, морфологическое исследования, тестирование методом ПЦР на сексуально-трансмиссивные заболевания. Основ-
■ Таблица 1. Сравнительный анализ выявляемости сексуально-трансмиссивных заболеваний в различных группах пациенток
Заболевание Пациентки с эктопией шейки матки (п = 176) Пациентки с папилломавирусными поражениями шейки матки (п = 317) Пациентки без патологии шейки матки (В. Н. Прилепская, 2005)
абс. % абс. % %
Сифилис 1 0,5 5 1,6 0,1
Гонорея 1 0,6 7 2,2 0,4
Хламидиоз 4 2,3 20 6,3 3,3
Генитальный герпес 33 18,7% 66 18,9 11,6
ным методом для выявления эктопии шейки матки был избран кольпоскопический в виду его высокой информативности и практической доступности. Для исследования были отобраны пациентки, имевшие на шейке матки эктопию цилиндрического эпителия с признаками начальной плоскоклеточной метаплазии и незавершенной метаплазии (176), а также женщины с папилломавирусными поражениями шейки матки. (317). Кроме того, 176 (35,7 %) женщинам 1-й группы проводилось определение косвенной вирусной нагрузки по высокоонкогенным типам ВПЧ ^депе-Тест) с использованием тест-системы, предоставленной компанией «Люминери». Низкая вирусная нагрузка составляла до 100 RLU, клинически значимая — от 100 до 300 RLU, более 300 RLU считалась высокой. Также проводилось определение экспрессии онкопротеина Е7 методом NASBA в тесте РгеТеС HPV-Proofer фирмы ВюМепеих. Незначимая экспрессия онкопротеина Е7 — менее 3 1д х 105 значимая — от 3 до 5 1д х 105, повышенная — более 5 1д х 105.
Результаты по заболеваемости и выявляемости инфекций, передающихся половым путем (ИППП) мы сравнивали в трех группах: со статистическими данными (В. Н. Прилепская, 2005) у пациенток без патологии шейки матки, в группе женщин с папилломавирусными поражениями шейки матки (п = 317) и в группе исследования пациенток с эктопией шейки матки (п = 176). В качестве терапевтических методов использовалась лазерная эксцизия. Противовирусный препаратпанавир применялся после лазерной эксцизии или в качестве самостоятельного средства при эписомальной форме ПВИ в виде 0,004%-го раствора по 5 мл внутривенно с интервалом 24-72 часа (5 инъекций).
РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Как видно из данных таблицы 1 выявляемость сексуально-трансмиссивных заболеваний среди пациенток с ПВИ поражениями шейки матки выше, чем
среди пациенток с эктопией шейки матки. В группе пациенток без патологии шейки матки этот показатель выявляемости ИППП был значительно ниже, чем в двух других группах.
В зависимости от степени выраженности проли-феративных процессов 176 женщин 1-й группы были разделены на две репрезентативные группы: 1-ю группу составило 100 (56,8%) пациенток с эктопией шейки матки больших и средних размеров без признаков нормальной эпителизации, вторую группу -76 (43,2%) женщин, у которых эктопия находилась в стадии выраженной эпителизации.
При обследовании наших больных с применением цитологического исследования полученные результаты были ожидаемы. При градации их по различным цитологическим результатам основное число пациенток из 1-й группы имели класс 1 мазка по Папаниколау. У каждой 3-й имелся класс 2 мазка, и только 7% заключений имели класс 3 по Папа-никалау. Для 2-й группы характерно преобладание класса 1 мазка по Папаниколау, что обусловлено физиологическим течением процесса.
Особого интереса, по нашему мнению, заслуживает тестирование пациенток на ДНК ВПЧ высокого канцерогенного риска. В 1-й группе положительными на ДНК ВПЧ оказалось 85 (85 %) пациенток, во 2-й группе — 26 (34,2 %). Полученные данные у пациенток 2-й группы были расценены как наличие латентной формы ПВИ, которая, по мнению ряда авторов не требует лечения.
Основным методом идентификации ПВИ является молекулярно-биологическое выявление ДНК ВПЧ. Общеизвестным является тот факт, что около 15 типов ВПЧ являются потенциально онкогенными. В своем исследовании пациентки обеих групп прошли молекулярно-биологический скрининг с определением типа ВПЧ. Данные у пациенток обеих групп представлены в таблице 2. Как видно из показателей таблицы 2, превалирующим являлся ВПЧ 18 и 45 типов, что не противоречит данным В. П. Козаченко (2008).
Для определения тактики ведения больных мы посчитали целесообразным продолжить дальней-
■ Таблица 2. Определение типов ВПЧ
Тип ВПЧ I группа (n = 85) II группа (n = 26) Достоверность различий по критерию Фишера
абс. % абс. % Ф Р
6 3 3,5 3 11,5 1,41 >0,05
11 2 2,4 6 23,0 3,07 <0,01
16 10 11,7 1 3,9 1,34 >0,05
18 34 40,0 1 3,9 4,33 <0,01
31 9 10,6 3 11,5 0,13 >0,05
33 1 1,2 6 23,0 3,48 <0,01
45 21 24,7 2 7,7 2,13 <0,05
16+18 3 3,5 2 7,7 0,83 >0,05
52 1 1,2 0 0 1,41 >0,05
56 0 0 1 3,9 3,07 <0,01
62 1 1,2 1 3,9 1,34 >0,05
шее обследование на ВПЧ методом гибридного захвата с определением косвенной вирусной нагрузки (Digene-Тест). По рекомендации фирмы производителя клинически значимой необходимо считать оптическую плотность 100 и более RLU (унифицированные люминесцентные единицы). Косвенная вирусная нагрузка от 100 до 300 RLU соответствовала клинически значимой, более 300 RLU — высокой (высокий онкологический потенциал). Среди пациенток 1-й группы положительных на ДНК ВПЧ косвенная вирусная нагрузка превышала норму 398,2 ± 34,1 (RLU). Для пациенток 2-й группы вирусная нагрузка была незначительной и составила 23,4 ± 7,1 (RLU). Таким образом, было установлено, что замедленные процессы метаплазии могут быть обусловлены высоким количеством ВПЧ. Но количественные показатели только косвенно указывают на онкологический потенциал процесса.
Общеизвестно, что при интегрированных формах ВПЧ в цервикальных пробах определяются он-копротеины Е7. Они могут выявляться методом им-муногистохимии (Polyar probe) в морфологическом и цитологическом материале.
При тестировании на онкопротеин Е7 цервикальных проб пациенток 1-й и 2-й групп нами установлено, что значимая и высокая экспрессии определялись у 72 (84,7 %) женщин 1-й группы и всего у 2 (5,8 %) пациенток 2-й группы, а незначимая экспрессия — у 13 (18,0 %) и 18 (52,6 %) — в группах 2 соответственно. У 6 (17,5 %) женщин 2-й группы экспрессии онкопротеина Е7 выявлено не было.
После получения информированного согласия 72 (84,7 %) пациенткам 1-й группы с клинически значимой косвенной вирусной нагрузкой (более 100 RLU) и положительными тестами на онкопротеин Е7 (метод NASBA) проводилась морфологическая диагностика — исследование биопсийных материалов. Дан-
ные морфологического исследования были различными, но преобладало заключение — железистый эндоцервикоз (64,1%). Полученные нами данные позволяют усомниться в ценности морфологической диагностики при определении онкологического потенциала ВПЧ-инфицированного железистого эпителия, так как ни в одной современной классификации нет такой нозологической формы как предрак, предшествующий аденокарциноме шейки матки. Деструктивному лечению (лазерная деструкция или эксцизия) подвергались только пациентки с повышенной и значимой экспрессией онкопротеина Е7. В послеоперационном периоде всем женщинам проводилась системная противовирусная терапия отечественным препаратом 0,004 % раствором па-навира по 5,0 мл с перерывом 24-72 часа всего 5 инъекций. Повторный осмотр и определение косвенной вирусной нагрузки по ВПЧ у 72 (84,8 %) пациенток 1-й группы, подвергнутых комплексному лечению (лазерная эксцизия + противовирусная терапия панавиром) проводился через 6 недель. Отмечено полное или частичное исчезновение цилиндрического эпителия на шейке матки. Повторное определение косвенной вирусной (оптической плотности) нагрузки проводилось через 1 месяц после окончания лечения. Нами констатировано, что при использовании противовирусной терапии после лазерной эксцизии в группе 72 (84,7 %) пациенток отмечено достоверное снижение оптической плотности в среднем с 398,2 RLU+ до 176,2+ RLU (p<0,05) и отсутствие экспрессии онкопротеина Е7. Так, показатели были следующими: у 64 (88,9 %) пациенток получивших комплексную терапию экспрессии он-копротеина Е7 выявлено не было, в 7 (9,7 %) случаях сохранялась незначимая экспрессия онкопротеина Е7 и лишь в 1 (1,4 %) — значимая.
ВЫВОДЫ
Таким образом, на основании всего вышесказанного можно предположить, что основным маркером предракового процесса цилиндрического эпителия на шейке матки (аденокарциномы) являются интегрированные формы ВПЧ на фоне эктопии с высокими цифрами вирусной нагрузки по 18 и 45 типам и экспрессия онкопротеина Е7 в цервикальных пробах.
Проведение лазерной эксцизии с последующей противовирусной консервативной терапией Пана-виром способствует профилактике развития аденокарциномы шейки матки. Согласно полученным результатам предложенный алгоритм комплексной терапии пациенток с инфицированной ВПЧ эктопией шейки матки можно рекомендовать для широкого внедрения в амбулаторную практику.
Литература
1. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы (клинические лекции) / Под ред. проф. В. Н. Прилепской. — 2-е изд. — М.: МЕДпресс, 2000. — 432 с.
2. Иванян А. Н., Мелехова Н. Ю., Шкредова И. Н., Калое-ва З. В. Оптимизация комплексной терапии патологии шейки матки, обусловленной вирусом папилломы человека // Гинекология. — 2003. — Т. 5, № 5. — С. 28-29.
3. Куевда Д. А. ВПЧ-тесты. Рекомендации, требования, возможности // Материалы VIII научно-практического семинара в помощь практикующим врачам: «Новые алгоритмы диагностики заболеваний урогенитального тракта на основе последних разработок молекулярно-биологических методов: ПЦР в количественном формате, формате мультипрайм и технологии NASBA». — М., 2009.
4. Мелехова Н. Ю. Папилломавирусные поражения шейки матки у пациенток различного возраста: Дисс. ... д-ра м. н. — М., 2005. — 297 с.
5. Минкина Г. Н., Манухин И. Б., Франк Г. А. Предрак шейки матки. — М.: Аэрограф-медиа, 2001. — 112 с.: ил.
6. Роговская С. И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. — М.: Геотар-Медиа, 2005.
7. Подистов Ю. И., Лактионов К. П., Петровичев Н. Н. Современные диагностические возможности в определении
предрака и рака шейки матки // Клиническая лабораторная диагностика. — 2003. — № 3. — С.15-24.
8. Berkhout R. J. M., Bouwes Bavinck J. N., terSchegget J. Persistence of Human Papillomavirus DNA in Benign and (Pre) malignant Skin Lesions from Renal Transplant Recipients // J. Clin. Microbiol. — 2000. — Vol. 38. — P. 2087-2096.
9. Bosch F. X., LorinczA., Munoz N., Meijer C. J. L. M., Shah K. V. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer // J. Clin. Pathol. — 2002. — Vol. 55. — P. 244265.
10. Girianelli V. R., Azevedo E., Silva G., Thuler L. C. Factors associated with the risk of progression to precursor lesions or cervical canctr in women with negative cytologic findings // Int J. Gynecol. Obstet. — 2009. — Vol. 107(3). — Р. 228-231.
11. Cubie H. A.., Seagar A. L., Beattie G. J., Monaghan S., Williams. A longitudinal study of HPV detection and cervical pathology in HIV infected women // Sex Transm Infect. — 2000. — Vol. 76. — P. 257-261.
12. GrossG. E., BarrassoR. Humman Papilloma Virus Infection. A Clinical Atlas. — 1997.
PAPILLOMA VIRAL INFECTION AND CERVIX OF THE UTERUS ECTOPIAS
Ovsyankina N. L., Melekhova N. U., Ivanyan A. N., Chernyakova A. L.
♦ Summary: In this article we cite data of 176 patients with cervix of the uterus ectopias examinations. Colposcopy, cytological, molecular-biological researches were carried out as well as quantitative virus load and oncological protein E 7 testing.
It was established that the main infectious agent which interfere with the normal course of cervix of the uterus physiological ectopia is human papilloma virus in quantities exceeding clinical significant figures and occurrence of oncological protein E7 in cervical tests. Hereby oncological potential of HPV-infected ectopias was established and the treatment algorithm of patients with this pathology was suggested.
♦ Key words: papilloma viral infection (PVI); planocellular intraepithelial affections (PIA); cervical intraepithelial neoplasia (CIN); human papilloma virus (HPV); polymerase chain reaction (PCR).
♦ Информация об авторах
Овсянкина Наталья Леонидовна — врач акушер-гинеколог, со- Ovsyankina Natalia Leonidovna — doctor obstetrician-gynecol-
искатель ogist
Мелехова Наталья Юрьевна — профессор, д. м. н. Melekhova Natalia Uryevna — professor, M.D.
Иванян Александр Николаевич — профессор, д. м. н. Ivanyan Alexander Nicolaevich — professor, M.D.
Чернякова Анна Леонидовна — врач акушер-гинеколог, соис- Chernyakova Anna Leonidovna — doctor obstetrician-gynecol-
катель ogist
Кафедра акушерства и гинекологии ФПК и ППС. Смоленская Smolensk State Medical Academy. Obstetrics and Gynecology
государственная медицинская академия. 214019, Россия, Department of Advanced Training and Professional Retraining of
г. Смоленск, ул. Крупской, д. 28. Specialists Faculty. 214019, Smolensk, Krupskoy st., 28.
