CC BY
16
каких-либо сопутствующих заболеваний. В регистре ТАРГЕТ-ВИП доля пациентов без сопутствующих заболеваний составила 34,2%.
Качество назначенной кардиоваскулярной фармакотерапии на догоспитальном этапе у пациентов с сочетанием СОУЮ-19 и ССЗ было недостаточным, в основном это касалось частоты назначения статинов при ИБС (31,8%) и ОНМК в анамнезе (28,9%), а также -ИАПФ при ОНМК в анамнезе (22,2%). Безусловно, это имеет значение в отношении прогноза для больных СОУЮ-19 и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Этот факт получил свое четкое подтверждение в недавно опубликованных результатах отечественного регистра АКТИВ SARS-CoV-2, согласно которым лекарственные препараты, применяющиеся для лечения сопутствующих заболеваний пациентов с новой коронавирусной инфекцией, по-разному влияют на течение инфекционного заболевания [13]. Со снижением риска летального исхода ассоциировался прием статинов у больных ИБС, ИАПФ/БРА, бета-ад-реноблокаторов у пациентов с ИБС, АГ и ХСН, а у пациентов с ФП положительное влияние на прогноз оказал прием оральных антикоагулянтов, преимущественно - прямых [13]. С одной стороны, частота назначения сердечно-сосудистых препаратов, выявленная в регистре ТАРГЕТ-ВИП, является отражением сложившейся ситуации в сфере оказания амбулаторно-поликлини-ческой помощи пациентам с ССЗ, но с другой стороны, улучшение качества терапии и повышение ее соответствия клиническим рекомендациям является важным направлением для улучшения прогноза пациентов не только в отношении основного заболевания, но и в случаях присоединения интеркурентной инфекции, в том числе инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2. В связи с этим на догоспитальном этапе (в среднем он составлял 8 сут) важны не только верификация диагноза COVID-19 и решение вопроса о назначения специфической терапии, но не теряет своей значимости и оценка качества фармакотерапии по поводу ССЗ, и, при необходимости, ее коррекция.
Таким образом, группа пациентов с сочетанием COVID-19 и ССЗ, являясь прогностически более неблагоприятной, требует тщательного наблюдения по поводу как кардиоваскулярной, так и некардиальной патологии в амбулаторных условиях. Для этой цели
исключительно важна система диспансерного наблюдения, поскольку при наличии мультиморбидности имеется несколько показаний к его выполнению [14].
Результаты данной работы позволят в дальнейшем изучить структуру сопутствующей патологии у больных, перенесших COVID-19, оценить качество медикаментозной терапии на амбулаторном этапе, проанализировать отдаленные исходы, выявить группы высокого риска развития фатальных и нефатальных осложнений, что может быть использовано для подготовки системы здравоохранения к следующей волне пандемии.
Ограничения исследования. Исследование носило наблюдательный характер, в статье представлена информация только о качестве фармакотерапии сопутствующих ССЗ на догоспитальном этапе. Она получена из историй болезни, при опросе пациентов в стационаре или при телефонном контакте примерно через 1-2 нед после выписки, при этом данные о продолжительности догоспитального этапа получены исключительно на основании опроса пациента.
Заключение
По данным регистра ТАРГЕТ-ВИП, у больных с COVID-19 период от возникновения симптомов заболевания до госпитализации был значимо короче у умерших, чем у выживших пациентов, а также у лиц, которым потребовалось проведение ИВЛ. Доля лиц с наличием в анамнезе хотя бы одного ССЗ составляла примерно половину от всей когорты пациентов. Частота назначения на догоспитальном этапе соответствующей современным клиническим рекомендациям значимой для улучшения прогноза кардиоваскулярной фармакотерапии (антигипертензивных препаратов, статинов, антиагрегантов и антикоагулянтов (у пациентов с ФП) была явно недостаточной.
Отношения и Деятельность. Нет.
Relationships and Activities. None.
Финансирование. Исследование проведено при поддержке Национального медицинского исследовательского центра терапии и профилактической медицины.
Funding. The study was performed with the support of the National Research Center for Therapy and Preventive Medicine.
References / Литература
1. COVID-19 Coronavirus pandemic [cited 2021 Oct 20]. Available from: https://www.worldometers. info/coronavirus.
2. Boytsov SA, Martsevich SY Kutishenko NP et al. Registers in cardiology: their principles, rules and realword potential. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2013;12(1):4-9 (In Russ.) [Бойцов С.А., Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П. и др. Регистры в кардиологии. Основные правила проведения и реальные возможности. Кардиоваскулярная Терапия и Профилактика. 2013;12(1):4-9]. DOI:1 0.1 5829/1728-8800-2013-1-4-9.
3. Konradi AO, Villevalde SV, Duplyakov DV, et al. An open-label multicenter observational study (registry) of patients recovered from coronavirus disease 2019 (COVID-19) with involvement of the cardiovascular system or with baseline severe cardiovascular diseases: rationale, design, and implications for clinical practice. Russian Journal of Cardiology. 2021;26(1):4287 (In Russ.) [Конради А.О., Вилле-вальде С.В., Дупляков Д.В., и др. Открытое наблюдательное многоцентровое исследование (регистр) больных, перенесших новую коронавирусную инфекцию (COVID-19) с поражением сердечно-сосудистой системы или на фоне тяжелой патологии сердечно-сосудистой системы: обоснование, дизайн, значение для клинической практики. Российский Кардиологический Журнал. 2021;26(1):4287]. DOI:10.1 5829/1 560-4071-2021-4287.
4. Arutyunov GP, Tarlovskaya EI, Arutyunov AG, et al. International register "Dynamics analysis of comorbidities in SARS-CoV-2 survivors" (AKTIV SARS-CoV-2): analysis of 1,000 patients. Russian Journal of Cardiology. 2020;25(1 1):4165 (In Russ.) [Арутюнов [П., Тарловская Е.И., Арутюнов А.Г, и др. Международный регистр "Анализ динамики коморбидных заболеваний у пациентов, перенесших инфицирование SARS-CoV-2 ^КТИВ SARS-CoV-2)": анализ 1 000 пациентов. Российский Кардиологический Журнал. 2020;25(1 1):41 65]. DOI:10.1 5829/1 560-4071 -2020-4165.
5. Munblit D, Nekliudov NA, Bugaeva P, et al. StopCOVID cohort: an observational study of 3,480 patients admitted to the Sechenov University hospital network in Moscow city for suspected COVID-19 infection. Clin Infect Dis. 2021;73(1):1-11. DOI:10.1093/cid/ciaa1 535.
6. Fang L, Karakiulakis G, Roth M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? Lancet Respir Med. 2020;8(4):e21. DOI: 10.1016/S2213-2600(20)301 16-8.
7. Casas-Rojo JM, Antón-Santos JM, Millán-Núñez-Cortés J, et al. Clinical characteristics of patients hospitalized with COVID-19 in Spain: results from the SEMI-COVID-19 Registry. Rev Clin Esp (Barc). 2020;220(8):480-94. DOI:10.1016/j.rceng.2020.07.003.
8. Marcolino MS, Ziegelmann PK, Souza-Silva MVR et al. Clinical characteristics and outcomes of patients hospitalized with COVID-19 in Brazil: results from the brazilian COVID-19 registry. Int J Infect Dis. 2021;107:300-10. DOI:10.1016/j.ijid.2021.01.019.
9. Drapkina OM, Karpov OE, Loukyanov MM, et al. Experience of creating and the first results of the prospective hospital registry of patients with suspected or confirmed coronavirus infection (COVID-19) and community-acquired pneumonia (TARGET-VIP). Preventive Medicine. 2020;23(8):6-13 (In Russ.) [Драпкина О.М., Карпов О.Е., Лукьянов М.М., и др. Опыт создания и первые результаты проспективного госпитального регистра пациентов с предполагаемыми или подтвержденными коронавирусной инфекцией (COVID-19) и внебольничной пневмонией (ТАРГЕТ-ВИП). Профилактическая Медицина. 2020;23(8):6-13]. DOI:l0.17l16/profmed20202308l6.
10. Drapkina OM, Karpov OE, Lukyanov MM, et al. Prospective in-hospital registry of patients with suspected or documented COVID-19 infection and community-acquired pneumonia (TARGET-VIP): characteristics of patients and assessment of in-hospital outcomes. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2020;1 9(6):2727 (In Russ.) [Драпкина О.М., Карпов О.Э., Лукьянов М.М., и др. Проспективным госпитальныи регистр больных с предполагаемыми или подтвержденными коронавируснои инфекциеи COVID-19 и внебольничнои пневмониеи (ТАРГЕТ-ВИП): характеристика включенных больных и оценка исходов стационарного этапа лечения. Кардиоваскулярная Терапия и Профилактика. 2020;19(6):2727]. DOI:10.1 5829/1728-8800-20202727.
11. Petrilli CM, Jones SA, Yang J, et al. Factors associated with hospital admission and critical illness among 5279 people with coronavirus disease 2019 in New York City: prospective cohort study. BMJ 2020;369:m1966. DOI:10.1136/bmj.m1966.
12. Docherty AB, Harrison EM, Green CA, et al. Features of 20 133 UK patients in hospital with covid-19 using the ISARIC WHO Clinical Characterisation Protocol: prospective observational cohort study. BMJ. 2020;369:m1 985. DOI:10.1136/bmj.m1985.
13. Arutyunov GP, Tarlovskaya EI, Arutyunov AG, et al. Analysis of influence of background therapy for comorbidities in the period before infection on the risk of the lethal COVID outcome. Data from the international ACTIV SARS-CoV-2 registry («Analysis of chronic non-infectious diseases dynamics after COVID-19 infection in adult patients SARS-CoV-2»). Kardiologiia. 2021;61(9):20-32 (In Russ.) [Арутюнов ГП., Тарловская Е.И., Арутюнов А.Г, и др. Анализ влияния препаратов базовой терапии, применявшихся для лечения сопутствующих заболеваний в период, предшествующий инфицированию, на риск летального исхода при новой коронавирусной инфекции. Данные международного регистра «Анализ динамики Коморбидных заболеваний у пациенТов, перенесших инфицирование SARS-CoV-2» ^КТИВ SARS-CoV-2). Кардиология. 2021;61(9):20-32]. DOI:10.18087/cardio.2021.9.n1680.
14. Drapkina OM, Drozdova LYu, Boytsov SA, et al. Interim guidelines: "outpatient care for patients with chronic diseases subject to outpatient care in the context of the COVID-19 pandemic". Preventive Medicine. 2020;23(3-2):4-41 (In Russ.) [Драпкина О.М., Дроздова Л.Ю., Бойцов С.А. и др. Временные методические рекомендации: "оказание амбулаторно-поликлинической медицинской помощи пациентам с хроническими заболеваниями, подлежащими диспансерному наблюдению, в условиях пандемии COVID-19. Профилактическая Медицина. 2020;23(3-2):4-41]. DOI:10.17116/profmed2020230324.
About the Authors/ Сведения об Авторах: Драпкина Оксана Михайловна [Oxana M. Drapkina] ORCID 0000-0002-4453-8430 Карпов Олег Эдуардович [Oleg E. Karpov] ORCID 0000-0002-5227-0657
Лукьянов Михаил Михайлович [Mikhail M. Loukianov]
ORCID 0000-0002-5784-4525
Марцевич Сергей Юрьевич [Sergey Yu. Martsevich]
ORCID 0000-0002-7717-4362
Пулин Андрей Алексеевич [Andrey A. Pulin]
ORCID 0000-0002-9499-4979
Кутишенко Наталья Петровна [Natalia P. Kutishenko]
ORCID 0000-0001-6395-2584
Андреенко Елена Юрьевна [Elena Yu. Andreenko]
ORCID 0000-0001-7167-3067
Воронина Виктория Петровна [Victoria P. Voronina]
ORCID 0000-0001-5603-7038
Диндикова Валерия Александровна [Valeria A. Dindikova] ORCID 0000-0001-6826-860X
Дмитриева Надежда Анатольевна [Nadezhda A. Dmitrieva] ORCID 0000-0001-8119-9645
Загребельный Александр Васильевич [Alexander V. Zagrebelnyy]
ORCID 0000-0003-1493-4544
Лерман Ольга Викторовна [Olga V. Lerman]
ORCID 0000-0002-3299-1078
Маковеева Анна Николаевна [Anna N. Makoveeva]
ORCID 0000-0002-9111-8738
Окшина Елена Юрьевна [Elena Yu. Okshina]
ORCID 0000-0001-7891-3721
Смирнов Александр Андреевич [Alexander A.Smirnov]
ORCID 0000-0002-6061-2565
Кудряшов Егор Викторович [Egor V. Kudryashov]
ORCID 0000-0002-2361-7172
Будаева Ирина Владимировна [Irina V. Budaeva]
ORCID 0000-0002-4789-5863
Никошнова Елена Сергеевна [Elena S. Nikoshnova]
ORCID 0000-0003-0294-9618
ТОЧКА ЗРЕНИЯ
Сердечно-сосудистые заболевания и неалкогольная жировая болезнь печени: связь и патогенетические аспекты фармакотерапии
Нелидова А.В., Ливзан М.А., Николаев Н.А., Кролевец Т.С.*
Омский государственный медицинский университет, Омск, Россия
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) в настоящее время стала одной из важнейших проблем здравоохранения во всех странах мира вследствие высокой распространенности данного заболевания. В структуре смертности больных с НАЖБП первое место занимает не патология печени (цирроз и гепатоцеллюлярная карцинома), а сердечно-сосудистые события: острое нарушение мозгового кровообращения и инфаркт миокарда. В исследованиях показано, что наличие выраженного фиброза печени (F3-4) при НАЖБП не только повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), но и на 69% повышает риск общей смертности за счет сердечнососудистых причин. Степень повышения риска связана со степенью активности неалкогольного стеатогепатита. В данной статье рассмотрены возможные патогенетические факторы формирования сердечно-сосудистых рисков у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, предложена идея стратификации сердечно-сосудистых рисков у данных пациентов с учетом изменений структуры печени (фиброза) и функции (клинико-биохимической активности) и описаны основные направления медикаментозного лечения с учетом общих патогенетических механизмов для неалкогольной жировой болезни печени и ССЗ. Обсуждена роль ожирения, локальных жировых депо, адипокинов, эндотелиальной дисфункции в качестве ведущих патогенетических факторов увеличения кардиоваскулярного риска у пациентов с НАЖБП. Среди патогенетически обоснованных препаратов в условиях поли- и коморбидности могут быть рассмотрены гипо-липидемические (статины, фибраты), антагонисты рецептора ангиотензина II, бета-адреноблокаторы и др. По данным многочисленных исследований, становится очевидным, что оценка сердечно-сосудистых рисков у пациентов с НАЖБП позволит назначать кардиологические препараты, подбирая индивидуализированные схемы терапии с учетом формы НАЖБП, а с другой стороны - выстраивать курацию с учетом выявленных сердечно-сосудистых рисков.
Ключевые слова: сердечно-сосудистый риск, неалкогольная жировая болезнь печени, эндотелиальная дисфункция
Для цитирования: Нелидова А.В., Ливзан М.А., Николаев Н.А., Кролевец Т.С. Сердечно-сосудистые заболевания и неалкогольная жировая болезнь печени: связь и патогенетические аспекты фармакотерапии. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2021;17(6):880-888. DOI:10.20996/1819-6446-2021-12-14.
Cardiovascular Diseases and Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Relationship and Pathogenetic Aspects of Pharmacotherapy
Nelidova A.V., Livzan М.А., Nikolaev N.A., Krolevets T.S.* Omsk State Medical University, Omsk, Russia
The association of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and cardiovascular risk is currently one of the actively studied areas. The incidence of non-alcoholic fatty liver disease continues to grow worldwide. In the structure of mortality rate of patients with non-alcoholic fatty liver disease, the first place is occupied by cardiovascular events: stroke and myocardial infarction. Studies have shown that the presence of severe liver fibrosis (F3-4) in NAFLD not only increases the risk of cardiovascular diseases (CVD), but also increases the risk of overall mortality by 69% due to mortality from cardiovascular causes. The degree of increased risk is associated with the degree of activity of non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Despite the large number of works on this topic, we do not have a clear opinion on the impact on cardiovascular risk, interaction and the contribution of various factors, as well as algorithms for managing patients with non-alcoholic fatty liver disease to reduce the risk of cardiovascular diseases. This article describes the pathogenetic factors of formation of cardiovascular risks in patients with non-alcoholic fatty liver disease, proposed the idea of stratification of cardiovascular risks in these patients, taking into account changes in the structure of the liver (fibrosis) and function (clinical and biochemical activity) and also it describes the main directions of drug therapy, taking into account the common pathogenetic mechanisms for non-alcoholic fatty liver disease and cardiovascular diseases. The role of obesity, local fat depots, adipokines, and endothelial dysfunction as the leading pathogenetic factors of increased cardiovascular risk in patients with NAFLD is discussed. Among pathogenetically justified drugs in conditions of poly - and comorbidity, hypolipidemic (statins, fibrates), angiotensin II receptor antagonists, beta-blockers, etc. can be considered. According to numerous studies, it becomes obvious that the assessment of cardiovascular risks in patients with NAFLD will probably allow prescribing cardiological drugs, selecting individualized therapy regimens, taking into account the form of NAFLD, and on the other hand, building curation taking into account the identified cardiovascular risks.
Keywords: cardiovascular risk, non-alcoholic fatty liver disease, endothelial dysfunction.
For citation: Nelidova A.V., Livzan М.А., Nikolaev N.A., Krolevets T.S. Cardiovascular Diseases and Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Relationship and Pathogenetic Aspects of Pharmacotherapy. Rational Pharmacotherapy in Cardiology 2021;17(6):880-888. DOI:10.20996/1819-6446-2021-12-14.
Corresponding Author (Автор, ответственный за переписку): mts-8-90@mail.ru
Received/Поступила: 16.04.2020 Accepted/Принята в печать: 02.1 1.2020
Введение
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) определяется как приобретенное метаболическое заболевание, ассоциированное с инсулинорезистент-ностью, возникающее при отсутствии употребления пациентом алкоголя в гепатотоксических дозах, наследственных заболеваний или приема лекарственных препаратов, способствующих развитию стеатоза печени, что отражено как в российских, так и европейских рекомендациях [1-3]. НАЖБП включает в себя жировую дистрофию (стеатоз), неалкогольный стеатогепатит и цирроз печени. Также выделяют 4 стадии фиброза при НАЖБП [2].
НАЖБП в настоящее время стала одной из важнейших проблем здравоохранения во всех странах мира из-за высокой распространенности данного заболевания и встречается почти у каждого третьего жителя нашей планеты. Так, в западных странах НАЖБП диагностируется у 20-30% населения, в странах Азии - у 5-18%, а в Российской Федерации более чем у 37% взрослого населения, обратившегося в амбулаторные лечебные учреждения, что обусловлено, прежде всего, высокой распространенностью метаболических факторов, участвующих в формировании данного заболевания [2, 4]. Более половины пациентов с НАЖБП не предъявляют жалоб, характерных для этого заболевания, и изменения в печени у них диагностируются случайно на основании результатов дополнительных исследований [3, 4]. Отсутствие специфических для НАЖБП симптомов затрудняет своевременную диагностику, и часто пациенты уже с диагностированной НАЖБП не проходят должного обследования для уточнения формы и стадии заболевания [4, 5]. Такие пациенты часто остаются недообследованы по НАЖБП [5-7]. Увеличение заболеваемости НАЖБП и ее склонность к прогрессированию определяют необходимость поиска эффективных неинвазивных и доступных методов диагностики этого заболевания с определением его форм и прогноза [4-9].
Патогенетические взаимосвязи НАЖБП и сердечно-сосудистых заболеваний
В структуре смертности больных с НАЖБП первое место занимает не патология печени (цирроз и гепа-тоцеллюлярная карцинома), а сердечно-сосудистые события: острое нарушение мозгового кровообращения и инфаркт миокарда [3, 10, 11]. В крупных эпидемиологических исследованиях показано, что НАЖБП связана с высокой распространенностью сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) независимо от их традиционных факторов риска, и является независимым фактором риска прогрессирования атеросклероза и формирования сердечно-сосудистых осложнений [1215]. Наличие НАЖБП вне связи с другими факторами
риска увеличивает вероятность возникновения ССЗ в 4,12 раза по сравнению с пациентами без НАЖБП [16]. В исследованиях показано, что наличие выраженного фиброза печени ^3-4) при НАЖБП не только повышает риск ССЗ, но и на 69% повышает риск общей смертности от сердечно-сосудистых причин. Наличие у пациента неалкогольного стеатогепатита также увеличивает риск ССЗ, при этом степень повышения риска коррелирует с его активностью [17-19]. Однако опубликованные данные о влиянии стеатоза и более ранних стадий фиброза печени на сердечнососудистый риск не позволяют сделать однозначные выводы.
Таким образом, НАЖБП может рассматриваться не как самостоятельное гастроэнтерологическое заболевание, а как заболевание, требующее междисциплинарного подхода. Настоящий обзор подготовлен с целью систематизации имеющихся данных об общих факторах риска и патогенетических факторах ССЗ и НАЖБП, а также поиска ассоциативных связей между НАЖБП и риском ССЗ. В качестве возможных патогенетических факторов формирования сердечно-сосудистых рисков рассматриваются инсулинорезистентность, гиперкоагуляция, эндотелиальная дисфункция, увеличение оксидативного стресса, системное воспаление и нарушения адипокинового профиля [3, 7, 20].
НАЖБП и ССЗ в настоящее время необходимо рассматривать с позиции общих факторов риска для данных патологических состояний. В российском эпидемиологическом исследовании у 76% амбулаторных пациентов с НАЖБП имела место атерогенная дисли-пидемия, у 70% - артериальная гипертензия [2, 21]. Установлена связь между НАЖБП и ранним атеросклерозом при наличии инсулинорезистентности. У пациентов с НАЖБП выявлены изменения поток-опосредованной дилатации, увеличение толщины комплекса интима-медиа, которые являются проявлениями эн-дотелиальной дисфункции и атеросклероза [22, 23].
Развитие неалкогольного стеатогепатита у пациента с НАЖБП увеличивает общую смертность на 35-85 % и в 5 раз увеличивает риск смерти от ССЗ независимо от всех других сердечно-сосудистых рисков [24-28]. Повышение уровня трансаминаз и у-глутамилтранс-пептидазы являются независимыми предикторами развития ССЗ и смерти от сердечно-сосудистых осложнений, хотя неалкогольный стеатогепатит не всегда сопровождается повышением уровня печеночных проб [29]. У пациентов с неалкогольным стеатогепатитом выше риск ССЗ и в 5 раз выше смертность от них [26].
При неалкогольном стеатогепатите нарушается обмен холестерина и развивается системное воспаление, что ведет к прогрессированию атеросклероза [23]. В развитии данных механизмов обсуждается роль микродоменов плазматической мембраны - липидных
рафтов [30]. В своем составе они содержат гликофос-фолипиды и холестерин, избыток холестерина способствует образованию большего количества липидных рафтов в клеточных мембранах, в том числе, и мембранах эндотелиоцитов. Особое внимание с позиции сердечно-сосудистых рисков у больных с неалкогольным стеатогепатитом обращается на роль липидных рафтов в образовании сигнального пути инсулинового рецептора и сигнального пути с участием 1:о!!-!1ке-ре-цепторов, опосредующих секрецию ^-кВ фактора, что приводит к развитию хронического воспаления и апоптозу [26, 30].
Доказана взаимосвязь неалкогольного стеатогепа-тита и ранних проявлений атеросклероза, таких как дисфункция эндотелия, уменьшение эластичности артерий и нарушение сосудистого тонуса, увеличение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий [20, 31]. Отмечено, что инсулинорезистентность и нарушения метаболизма у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом сопровождаются увеличением толщины эпикардиального жира [32]. Также при неалкогольном стеатогепатите у пациентов с ССЗ выше риск развития нарушений ритма сердца (фибрилляции предсердий, желудочковых нарушений ритма), сердечной недостаточности, нарушений свертывающей системы крови, чаще развивается безболевая ишемия миокарда, чем у больных без НАЖБП [33-39].
ССЗ, сопровождающиеся активацией симпатоад-реналовой системы, повышением уровня ангиотензина II, повышением общего периферического сопротивления сосудов, венозным застоем в большом круге кровообращения способствуют повреждению гепато-цитов, нарушению их функционирования и развитию фиброза в последующем [29, 40]. Таким образом, можно предположить взаимное отрицательное влияние НАЖБП и ССЗ, которое приводит к более быстрому прогрессированию обоих.
Роль ожирения, локальных жировых депо и адипокинов
Ожирение в настоящее время приобрело масштаб эпидемии и является глобальной проблемой [41, 42]. Доказано, что у лиц с абдоминальным типом ожирения выше риск развития ССЗ и НАЖБП по сравнению с пациентами, имеющими избыточную массу тела или другой тип ожирения [8, 16, 41, 43]. Связано это со способностью висцеральной жировой ткани продуцировать гормоны. Особая роль отводится перивас-кулярной жировой ткани и эпикардиальному жиру в патогенезе ССЗ у пациентов с НАЖБП [20, 44, 45]. Данная жировая ткань рассматривается как паракрин-ная ткань, которая продуцирует адипокины, в свою очередь, адипокины способствуют развитию воспалительного процесса в сердце и сосудах [31, 41]. При
ожирении и сахарном диабете увеличенный объем периваскулярной жировой ткани способствует развитию сосудистой инсулинорезистентности. Также данная ткань является активным регулятором сосудистых функций (тонуса, пролиферации и миграции гладко-мышечных клеток) и играет роль в развитии ключевых этапов атерогенеза [20, 31, 41]. Аналогичный процесс происходит и в сосудах печени, что способствует развитию и прогрессированию НАЖБП [20]. Эпикарди-альный жир, а точнее, его толщина коррелирует как с атеросклеротическими изменениями в сосудах, так и с выраженностью стеатоза печени, и рассматривается как ранний маркер инсулинорезистентности и независимый фактор риска ССЗ. Увеличение эпикардиального жира приводит к нарушению обменных процессов в миокарде, нарушению его диастолической функции, развитию жировой дистрофии и фиброза миокарда [3, 12, 31, 32, 41, 45].
У пациентов с ожирением риск ССЗ выше при наличии абдоминального типа ожирения [41]. Данный тип ожирения сопровождается повышенным липолизом в жировой ткани и образованием большого количества свободных жирных кислот (СЖК), которые поступают непосредственно в печень. Избыточное количество СЖК в печени ведет к синтезу триглицеридов в гепа-тоцитах, которые поступают в кровь в составе липо-протеидов низкой и очень низкой плотности. Большое количество СЖК, поступающих в гепатоциты, способствует образованию липотоксичных соединений, которые повреждают митохондрии, что ведет к более быстрому окислению СЖК с образованием активных форм кислорода [12, 26, 40, 43]. Повышенная продукция активных форм кислорода запускает оксида-тивный дистресс и последующее воспаление, которые усугубляют процессы атерогенеза. Роль системного воспаления имеет значение как в развитии и прогрес-сировании фиброза печени, так и в развитии атеросклероза [10, 12, 20, 24, 26, 40]. Часть СЖК вовлекается в глюконеогенез, в результате чего в печени синтезируется избыточное количество глюкозы и тормозится захват и разрушение инсулина. Кроме того, СЖК стимулируют секрецию инсулина, что способствует ги-перинсулинемии, инсулинорезистентности и прогрессированию метаболических нарушений [8, 24, 46].
Имеющиеся на настоящий момент данные позволяют сделать вывод, что важную роль в патогенезе НАЖБП и ССЗ играют адипокины и медиаторы воспаления (адипонектин, лептин, резистин, апелин, висфатин, ретинолсвязывающий протеин А, фактор некроза опу-холи-а (ФНО-а), С-реактивный белок, интерлейкины (ИЛ) 1, 1р, 6, 8, 10 и др.) [11, 12, 44, 47, 48].
В висцеральной жировой ткани продуцируется большое количество адипокинов. Особое значение имеет адипонектин, так как он потенцирует эффекты инсулина
и обладает целым рядом плейотропных эффектов [11, 43]. Адипонектин, образующийся в адипоцитах, свое антиатерогенное действие оказывает через замедление скорости окисления липопротеидов низкой плотности, замедление пролиферации гладкомышечных клеток в сосудистой стенке, блокирование трансформации макрофагов в пенистые клетки. Противовоспалительный эффект адипонектина реализуется посредством подавления экспрессии молекул адгезии, Е-се-лектина на поверхности эндотелиальных клеток и повышения синтеза ИЛ-10. Также данный адипокин способствует снижению продукции СЖК жировой тканью, стимуляции образования гликогена в печени, а через угнетение ядерного фактора транскрипции ^-кВ уменьшает процессы апоптоза и фиброза, оказывая ангио-и кардиопротективное действие [11, 31, 43, 46- 48].
С другой стороны, целый ряд адипокинов способствуют снижению чувствительности периферических тканей к действию инсулина и прогрессированию метаболических нарушений. К данным адипокинам относятся лептин, резистин, висфатин, ретинол-связывающий протеин А, фетуин-А и другие [25, 43, 49-51].
Белая жировая ткань продуцирует лептин, потенцирующий развитие системного воспаления за счет стимуляции экспрессии молекул адгезии на эндотелии, что способствует проникновению в ткани макрофагов и моноцитов, которые продуцируют цитокины с высокой воспалительной активностью - ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-1, моноцитарный хемотаксический белок-1 [11, 29, 41, 31, 50, 52]. Лептин также потенцирует р-окис-ление жирных кислот и обладает профиброгенным действием, что реализуется через увеличение образования трансформирующего фактора роста в и про-коллагена I типа, увеличение пролиферации эндоте-лиоцитов и продукции ими активных форм кислорода. Также доказано отрицательное влияние лептина на уровень адипонектина и оксида азота (N0). При наличии у пациента инсулинорезистентности и повышенного уровня лептина отмечается снижение синтеза данных веществ, что ухудшает течение атеросклероза и НАЖБП [43, 53].
При повышении уровня лептина отмечено увеличение уровня другого адипокина - резистина. Резистин активирует ^-кВ и тем самым стимулирует продукцию макрофагами ФНО-а и провоспалительных интерлейкинов (ИЛ-1 р, ИЛ-6, ИЛ-12) [49]. У пациентов с НАЖБП и атерогенной дислипидемией отмечено значимое снижение адипонектина при одновременном повышении уровней лептина и резистина [43, 49, 54, 55].
Еще один адипокин, который заслуживает внимания в контексте изучения сердечно-сосудистых рисков при НАЖБП - висфатин. Повышенный уровень висфатина выявлен у пациентов с метаболическими нарушениями,
данный адипокин продуцируется адипоцитами различной локализации, в том числе, периваскулярной жировой тканью и эпикардиальным жиром, где он реализует свои паракринные эффекты. Висфатин описан как маркер эндотелиальной дисфункции, воспалительного процесса и является независимым фактором риска атерогенных заболеваний. Он способствует повышению уровней ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-1 р, а также способствует развитию фиброза миокарда [51].
Развитию фиброза в печени и сосудах у пациентов с сахарным диабетом способствует высокий уровень ретинол-связывающего протеина А, который синтезируется в печени. Описано, что повышение его уровня ассоциируется с высоким кардиометаболическим риском. Ретинол-связывающий протеин А действует подобно лиганду То11-4-подобных рецепторов, тем самым усиливая инсулинорезистентность, атерогенную дис-липидемию и системное воспаление [11].
Грелин - многофункциональный пептидный гормон, роль которого в развитии НАЖБП, его влияние на уровень лептина, инсулина, функции кардиомиоцитов и эндотелиоцитов в настоящее время изучаются. Рецепторы к грелину (GHS-R1а) есть в большом количестве в жировой ткани, также такие рецепторы выявлены в эндотелиоцитах, гладкомышечных волокнах сосудов, в печени. Грелин ингибирует секрецию лептина и инсулина, низкий уровень этого гормона ассоциируется с инсулинорезистентностью. Описано кардиопротективное и вазодилатирующее действие грелина: он уменьшает проявления эндотелиальной дисфункции у лиц с метаболическим синдромом, стимулируя выработку N0 и активируя N0-синтазу [43, 56].
Повышение концентрации провоспалительных ци-токинов (ИЛ-1, ИЛ-1 р, ИЛ-6, моноцитарный хемотаксический белок 1, ФНО-а) способствует увеличению синтеза гепатоцитами белков острой фазы воспаления и повышению риска развития ССЗ [1 2, 31, 47, 57]. Продемонстрирован значимо более высокий уровень С-реактивного белка в крови у лиц с абдоминальным типом ожирения, в отличие от пациентов с другими типами ожирения и избыточной массой тела [44, 58]. ФНО-а способствует снижению образования апо-липопротеина В-100 в гепатоцитах, что ведет к прогрессированию атерогенной дислипидемии, а также вместе с ИЛ-6 запускает воспалительные реакции и стимулирует синтез С-реактивного белка гепатоцитами [11].
Роль эндотелиальной дисфункции
Одним из основных патогенетических факторов, играющих важную роль во взаимосвязи НАЖБП и ССЗ, является эндотелиальная дисфункция [12, 5962]. Эндотелий - это ткань, продуцирующая ряд биологически активных веществ, которые играют ведущую
роль в регуляции тонуса сосудов, процессах адгезии и коагуляции, а также проницаемости и ремоделиро-вании сосудов [63].
Эндотелий синусоидов печени не имеет базальной мембраны, что связано с его избирательной проницаемостью для различных веществ [61, 62]. Причинно-следственные связи инсулинорезистентности и эн-дотелиальной дисфункции остаются предметом научных дискуссий.
С одной стороны, следствием инсулинорезистентности является гипергликемия, которая способствует развитию эндотелиальной дисфункции, а с другой -развитие эндотелиальной дисфункции у пациентов с НАЖБП может затруднять прохождение инсулина через эндотелий в межклеточный матрикс и его взаимодействие с инсулиновыми рецепторами [60].
В своей работе С.Н. Мехтиев и О.А. Мехтиева [62] предложили выделить 4 стадии функциональной перестройки эндотелия:
• I стадия эндотелиальной дисфункции — повышение синтетической активности эндоте-лиоцитов;
• II стадия — развитие дисбаланса секреции факторов, регулирующих сосудистый тонус, систему гемостаза и перицеллюлярного взаимодействия, реализующегося в сбое естественной барьерной функции эндотелиальной выстилки с формированием повышенной ее проницаемости для различных компонентов плазмы. В печени это реализуется повышением воздействия агрессивных факторов на синусоидальную мембрану гепатоцитов;
• III стадия — дистрофия и истощение эндотелиальных клеток с ускоренным развитием апоптоза и слущи-ванием их в просвет синусоида, с последующим про-грессированием синусоидального фиброгенеза и формированием базальной мембраны. Появление базальной мембра-ны первоначально является своеобразной компенсацией разрушенной эндотелиальной сети, что ухудшает контакт синусоидального полюса гепатоцита с кровью из синусоидов с последу-ющей утратой возможности детоксикации. Повреждение эндотелиальной сети печени ведет к выработке факторов, стимулирующих неоангиогенез, альтернативный синусоидальному руслу, что дополнительно активизирует фиброгенез в зоне портальных трактов;
• IV стадия — развитие системной эндотелиальной дисфункции вследствие разобщения печеночного и общего кровотока. Это связано с появлением базальной мембраны у синусои-дальных эндотелиоцитов, что приводит впоследствии к развитию синусоидальной портальной гипертензии, нарушению тока крови к синусоидальному полюсу гепатоцита, уклонению вазо-активных веществ в системный кровоток.
Разобщение общего и печеночного кровотока приводит к активации ренин-ангиотензин-альдостероновой
системы (РААС) [29, 62], вследствие чего происходит повышение уровня ангиотензина-II, который способствует синтезу провоспалительных цитокинов, активации звездчатых клеток Ито, их преобразованию в миофибробласты, синтезу внеклеточного коллагенового матрикса [64]. Помимо РААС, процесс фиброза в печени и других тканях регулируется цито- и хемоки-нами, каспазами, белками острой фазы, интегринами, рецепторами активатора пролиферации пероксисом (PPAR), факторами роста (VEGF, PDGF), которые вырабатываются звездчатыми клетками Ито, гепатоцитами, эндотелиоцитами, и макрофагами [25, 57, 60, 61, 64].
Развитие эндотелиальной дисфункции уже на начальных этапах сопровождается снижением уровня NO. NO участвует в реализации всех эффектов эндотелиальных биологически активных веществ, и его снижение ведет к патологическим изменениям процессов вазодилатации, адгезии, пролиферации, повышению активности макрофагов. В эксперименте показано, что при НАЖБП развивается системная эндо-телиальная дисфункция, формирующаяся в печени до развития фиброза или воспаления, а значит, она может служить ранним маркером прогрессирования НАЖБП. Нарушение функций эндотелиоцитов синусоидов и снижение NO ведет к активации макрофагов, повышению уровня металлопротеиназ и протеаз в пространстве Диссе, что также способствует развитию и прогрессированию фиброза печени [12, 31, 65, 66].
Таким образом, эндотелиальная дисфункция у больных НАЖБП играет важную роль в патогенезе фиброза печени и развитии ССЗ, и является связующим патогенетическим звеном. В связи с этим необходим поиск наиболее ранних маркеров дисфункции эндотелия, их взаимосвязи со степенью фиброза печени и возможных путей коррекции дисфункции эндотелия с целью профилактики сердечно-сосудистых событий у пациентов с НАЖБП. Необходимо дальнейшее изучение кардиометаболических факторов риска у пациентов с НАЖБП. Ведение таких пациентов должно быть направлено, в том числе, на коррекцию общих факторов риска в образе жизни пациентов, модификацию факторов риска, которые будут не только снижать риск прогрессирования заболеваний печени, но и риск сердечно-сосудистых событий.
Патогенетические аспекты фармакотерапии
Можем ли мы снизить риск сердечно-сосудистых событий у пациента, имеющего коморбидную патологию (ССЗ и НАЖБП), назначив ему не только кар-диопрепараты, но и проведя коррекцию патогенетических факторов НАЖБП? Этот вопрос сегодня остается
