CC BY
16
Оригинальные статьи
Пандемический грипп 2009 гола в Санкт-Петербурге
Л. В. Волошук1, Л. В. Осидак1, Е. Г. Головачева1, А. Л. Мушкатина1, П. В. Здришнюк1, С. Н. Матвеева1, Г. Л. Днепровская2, Л. Б. Гончарова3, Т. М. Гудкова1
ФГБУ НИИ ГРИППА МИНЗДРАВСОЦРАЗВИТИЯ РОССИИ1, КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФЕКЦИОННАЯ БОЛЬНИЦА (КИБ) ИМ. С. П. БОТКИНА2,
ГОРОДСКОЙ КОНСУЛЬТАТИВНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ ЦЕНТР (ВИРУСОЛОГИЧЕСКИЙ)3, САНКТ-ПЕТЕРБУРГ
Проведен клинико-лабораторный анализ эпидемических подъемов гриппа 2009 г. у пациентов в возрасте от 16 до 82 лет, госпитализированных в 23 отделение Санкт-Петербургской КИБ им. С.П. Боткина (базовое для НИИ гриппа Минздравсоцразвития России) весной (183 человека) и осенью (170 человек). При пандемическом гриппе статистически значимо чаще, чем во время сезонного подъема регистрировали тяжелые формы заболевания с более частым, чем при сезонном гриппе, повышением температуры тела выше 39 °С и выраженной интоксикацией. Особенностью этого гриппа являлось более частое развитие ранних двусторонних массивных пневмоний с выраженной ДН и сатурацией кислорода < 90%, а также с более частыми геморрагическим и диарей-ным синдромами. Применение осельтамивира было эффективным при начале терапии в первые сутки заболевания гриппом. Ключевые слова: пандемический грипп, клиника, осельтамивир, лечебная эффективность
Pandemic Influenza of 2009 in Sankt-Petersburg
L. V. Voloshchuk1, L. V. Osidak1, E. G. Golovacheva1, A. L. Mushkatina1, P. V. Zarishnyuk1, S. N. Matveeva1, G. L. Dneprovskaya2, L. B. Goncharova3, T. M. Gudkova1
Research Institute of Influenza1, Clinical Hospital of Infectious Diseases named after S.P. Botkin2, City Consultation and Diagnostics Centre (virological)3, St.-Petersburg
Comparative analysis of clinical and laboratory characteristics of influenza during the epidemic rises in 2009 in patients aged from 16 to 82 years was performed. The patients were hospitalized in hospital department № 23 of St. Petersburg Clinical Hospital of Infectious Diseases named after S.P. Botkin (the base for Research Institute of Influenza) in spring (183 patients) and in autumn (170 patients). At pandemic influenza severe forms of the disease with fever 39 °С and severe intoxication are significantly more frequent than during seasonal influenza rise. The peculiarity of this flu is more frequent development of early massive bilateral pneumonia with severe respiratory failure and oxygen saturation < 90%, as well as more frequent hemorrhagic and diarrheal syndromes. Application of ozeltamivir was effective when the therapy started within 24 hours from the onset of the disease. Key words: pandemic influenza, clinical picture, ozeltamivir, therapeutic efficacy
Контактная информация: Волощук Любовь Васильевна — н. с. ФГБУ «НИИ гриппа» Минздравсоцразвития России; 1 97376, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 15/17; (812) 71 7-49-04
УДК 616.921.5
Актуальность проблемы острых респираторных ви- ловека, птиц и свиней) [4]. В апреле-мае 2009 года прак-
русных инфекций (ОРВИ) и, особенно, гриппа определяется тически одновременно в Мексике и Калифорнии на
стабильно высокой заболеваемостью этими инфекциями, со- исходе предшествующего эпидемического подъема се-
ставляющей в РФ 19—20 тыс. на 100 тыс. населения [1]. зонного гриппа, были зарегистрированы случаи заболе-
Способность вирусов гриппа к антигенной изменчи- ваний гриппом, отличавшиеся необычно тяжелой формой
вости определяет высокую восприимчивость населения и и массивными легочными осложнениями в виде пневмо-
основные эпидемиологические особенности этой инфек- нии, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС)
ции: повсеместное рс^р^-грсж^!^ короткие интерва- и отека легких, в том числе и со смертельным исходом.
лы между эпидемиями (1—2 года для гриппа типа А и 2— Вирусные изоляты, полученные от первых пациентов, при-
4 — типа В), вовлечение в эпидемический процесс всех надлежали к подтипу A(H1N1), но со значительными ан-
возрастных групп населления [2]. Отсутствие специфиче- ^генными различиями от сезонного вируса А(Н 1 N1 ). ского иммунитета к шифтовым вариантам вируса гриппа -, , ,
. ' s , Зафиксирован антигенный шифт в пределах одного под-
типа A приводит к быстрому распространению инфекции
типа гемагглютинина, что является первым признаком на-по всему миру — пандемии с увеличением числа тяжелых ..
. V чала пандемии. Контагиозность вируса и степень его па-
форм заболевания и летальных исходов. г/
п к,- тогенности также свидетельствовали о его высоком пан-
В прошлом столетии вирусы гриппа типа А были причи-
демическом потенциале. Он быстро распространился на ной нескольких пандемий: «испанки» (1918 г.), вызванной 1 ^ 1 1
вирусами подтипа А (H1N1), «азиатского» (1957 г.), обус- другие территории Америки, а затем и на все континен-
ловленного вирусами подтипа A(H2N2), и «гонконгского» ты, что послужило причиной объявления 12июня
гриппа 1968 г., возбудителями которого явились вирусы под- 2009 года Всемирной °рганизацией Здрав°°хранения
типа A(H3N2) [3]. Пандемическое распространение полу- (ВОЗ) VI фазы угрозы пандемии т. е. собственно панде-
чил и вирус А/Хабаровск(НЖ1)/1/77 в 1977—1978 гг., мии гриппа [5]. В течение года после объявления панде-
болели в основном дети и взрослые в возрасте 30—40 лет, а мии заболело примерно 30,0% населения земного шара,
заболевания при этом имели обычное течение. случаи гриппа, обусловленные новым вирусом, были за-
Первая пандемия XXI века вызвана также вирусом грип- регистрированы в 214 странах, из которых с летальным
па A(H1N1), который отличался уникальностью происхож- исходом непосредственно от гриппа к 10.08.2010 г. (да-
дения (тройной реассортант, включавший гены вирусов че- ты окончания пандемии) — 18 449 человек [6].
A(H1 N1) A(H3N2)
fr7'
Ц)56,1
A(H1 N1) + A(H3N2) □ 3,9 3 3,9
A(H1N1) + B Ц-3
A(H3N2) + B P77
B + парагрипп
A(H3N2) + микоплазма 3 2'9
В + микоплазма I1'9
A(H1 N1)v 10
A(H1 N1)v + A(H3N2) . 08,8
A(H1 N1 )v + B 1?
A(H1 N1)v + A(H3N2) + B
1)65,7
т-1-1-г-
■ март—апрель □ ноябрь—декабрь
Рисунок 1. Выявление респираторных возбудителей у госпитализированных больных
Показатели смертности от гриппа в мире обычно составляют 0,01—0,2%, преимущественно среди детей до 2 лет и лиц старше 65 лет, значительно увеличиваясь при развитии пневмонии, осложняющей основное течение заболевания [7]. Так, если смертность среди заболевших в возрасте 5— 50 лет составляла 0,9 на 100 тыс. человек, то среди лиц старше 65 лет— 103,5 на 100тыс. человек (в 115 раз больше). Величина этих показателей в разных странах колеблется, что обусловлено различными подходами и методами их регистрации, в том числе с учетом или без учета «дополнительной» смертности от пневмонии и других соматических заболеваний во время эпидемического подъема гриппа.
Так, при анализе сотрудниками НИИ гриппа 81 591 случая смерти людей 30 лет в 10 районах Санкт-Петербурга в течение 10 лет установлено, что наибольшая «дополнительная» смертность связана преимущественно с резко отличными дрейф-вариантами или новыми антигенными вариантами вирусов гриппа и увеличивалась с возрастом заболевших, чаще при развитии пневмонии у мужчин с наличием сердечно-сосудистой патологии [8]. В предыдущих наших наблюдениях было также доказано, что частота развития тяжелых и осложненных форм гриппа регистрируется статистически значимо чаще у лиц с отягощенным преморбидным фоном [9].
По данным сотрудников КИБ им. С. П. Боткина, СПб, из 1689 больных, направленных с диагнозом грипп, за период с 19.10 по 01.12.2009 г. грипп типа А(Н1Ы1)/Кали-
форния 04/09 был верифицирован в 538 случаях (38,85%) с максимальной частотой госпитализации в ноябре (по данным Роспотребнадзора СПб — до 91%) [10, 1 1 ]. Авторы отмечают частое и выраженное поражение нижних дыхательных путей вплоть до развития тотальной пневмонии и ОРДС с прогрессирующей острой дыхательной недостаточностью, что потребовало проведения лечения в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии 7,0% больных. За указанный период времени от гриппа, обусловленного новым вирусом А(Н 1N1), погибли 16 больных, средний возраст которых составил 39,6 лет.
Целью настоящего исследования было проведение сравнительного анализа клинико-лабораторных характеристик заболевания у пациентов, госпитализированных в осенне-зимний (пандемия) и весенний (сезонный) эпидемические подъемы гриппа 2009 года в зависимости от варианта возбудителя, а также оценка эффективности использования осельтамивира в лечении больных гриппом в данные сезоны.
Материалы и методы исследования
Сравнительный анализ клинико-лабораторных данных проведен у 353 пациентов в возрасте от 16 до 82 лет (170 человек, госпитализированных в ноябре-декабре 2009 года по поводу лабораторно доказанного пандемического гриппа и 183 больных с сезонным гриппом, находившихся на лечении весной этого же года).
Этиологию заболевания устанавливали путем обнаружения антигенов возбудителей в эпителии нижних носовых ходов и задней стенки глотки методом вирусовыделения на культуре клеток MDCK или детекцией генетического материала вирусов в носовом содержимом методом ПЦР. Для идентификации возбудителя сезонного гриппа типов А/В использовали набор «АмплиСенс Influenza virus/A/BF1», а пандемического вируса гриппа А/Н1Ж/Калифорния/04/09, называемого в последующем А/НШ 1/у(вариант) — «АмплиСенс Influenza virus A/H1 -swine-FL» ФГУН ЦНИИ эпидемиологии. Для выявления антител к вирусным (гриппа типов А (H3N2), (H1N1), (H1N1)v и В; парагриппа, адено-, корона-, респи-раторно-синцитиального) и внутриклеточным (Mycoplasma pneumoniae и Chlamidia pneumoniae) антигенам применяли серологические (РСК и РТГА) методы диагностики [12, 13].
Бактериологическое исследование мокроты у пациентов с пневмониями и бронхитом выполнено традиционными методами.
Состояние иммунологической реактивности организма оценивалось дважды в начале заболевания и на 7— 14 день (перед выпиской) по динамике содержания в сыворотке крови показателей: цитокинового статуса (IFN-a, -у и IL-1ß, -8, -10), определяемых «сэндвич»-методом твердофазного ИФА с использованием тест-системы производства ООО «Цитокин» Санкт-Петербург, а также общего IgE с помощью наборов «Вектор-Бест» Новосибирск [14].
Кроме того, у больных пандемическим и сезонным гриппом была осуществлена оценка лечебной эффективности ингибитора нейраминидазы осельтамивира. Группу сравнения составили больные, получавшие только симптоматическую терапию.
Статистическая обработка данных проводилась с использованием компьютерных программ Microsoft Exel 7.0
и Statistica 5.5 (StatSoft Inc., США). Применялись критерии Стьюдента, Манна-Уитни, Вилкоксона. Статистически значимыми считали различия при p< 0,05 [15].
Результаты и их обсуждение
В 2009 году заболеваемость гриппом характеризовалась двумя эпид. подъемами: первый пришелся на весенние месяцы и был представлен, преимущественно, гриппом A(H3N2) и В, и второй (осеннее-зимний), который был обусловлен пандемическим вирусом A(H1N1)v, подобным А/ HlNl/Калифорния 04/09 с пиком активности в ноябре.
В этиологии заболеваний у больных, госпитализированных весной, преобладал вирус гриппа A(H3N2) как моноинфекция (56,1%), так и в сочетании с другими возбудителями (13,5% ), удельный вес вируса гриппа В в виде моноинфекции составил 19,4%, микст-инфекции — 30,1%, а сезонного A(H1N1) — 7,7% (рис. 1).
Во время осенне-зимнего эпидемического подъема среди возбудителей доминировал пандемический вирус A(H1N1)v, доля которого составляла 75%, в том числе как моноинфекция — в 67,5% и как микст с другими возбудителями — в 7,5% случаев. Грипп типа A(H3N2) как моноинфекция был установлен в 8%, В — в 5% случаев. Доля микст-инфекций была незначительной.
Средний возраст госпитализированных больных как при пандемическом, так и при сезонном гриппе практически был одинаковым, составляя 28,9 и 28,7 лет соответственно (табл. 1). Во время весеннего подъема заболеваемости отмечено преобладание среди госпитализированных молодых пациентов в возрасте 18—20 лет, а осенью — лиц средней возрастной группы (21—39 лет). Полученные данные объяснялись возникновением весенних вспышек заболевания среди курсантов военных училищ и преимущественной госпитализацией пациентов с пандемическим гриппом из семейных очагов. В целом, число лиц в возрасте 21—59 лет при пандемическом гриппе было статистически значимо выше (80,0% по сравнению с 46,4% — при сезонном гриппе), а пациентов старше 60 лет — при весеннем (сезонном) подъеме заболеваемости.
Как при весеннем, так и при осенне-зимнем эпидемическом подъеме гриппа число госпитализированных мужчин было более высоким, чем женщин. Однако во время пандемического подъема гриппа относительные показатели доли женщин среди госпитализированных больных были статистически значимо выше, чем при весеннем (43,5 и 32,8% случаев соответственно).
Если во время эпидемического подъема сезонного гриппа наиболее частыми осложнениями были бронхиты (33,3%), то в случаях пандемического гриппа статистически значимо чаще регистрировали пневмонии, но при этом неосложненное течение заболевания наблюдалось с такой же частотой, как и при сезонном.
Отмечено, что фоновая соматическая патология пациентов в обеих наблюдаемых группах была практически одинаковой (табл. 2). Вместе с тем, среди пациентов с пандемическим гриппом статистически значимо преобладало число лиц с патологией сердечно-сосудистой и эндокринной систем, а также с полиорганными соматиче-
Таблица 1. Характеристика наблюдаемых групп пациентов
Признак Частота признака при гриппе (абс./%)
Пандемическом (n = 170) Сезонном (n = 183)
Возраст 18—20 лет 30/17,6* 59/32,2
21—39 лет 100/58,8* 58/31,7
40—59 лет 36/21,2* 27/14,7
старше 60 лет 4/2,4* 39/21,3
Пол мужской 96/56,5* 123/67,2
женский 74/43,5* 60/32,8
Осложнения без осложнений 64/37,6 58/31,7
синусит 8/4,7 10/5,5
бронхит 32/18,8* 61/33,3
пневмония 62/36,5* 38/20,8
Пре-мор-бид-ный фон без патологии 90/52,9 99/54,1
ЧДБ 4/2,3 10/5,4
Хроническая патология ЛОР 4/2,3* 10/5,4
ССС 20/11,8* 7/3,8
ДС 24/14,1 26/14,2
МВС 6/3,5 8/4,4
ЖКТ 4/2,3* 12/6,6
эндокринная/ ожирение 12/7,2* 4/2,2
полиорганная 12/7,2* 4/2,2
прочие 2/1,8 3/1,6
Привычные интоксикации отсутствуют 104/61,2* 133/72,7
курение 52/30,6* 38/20,8
злоупотребление алкоголем 14/8,2 12/6,5
ЧДБ — часто и длительно болеющие, ССС — сердечно-сосудистая система, ДС — дыхательная система, МВС — мочевыводящая система, ЖКТ — желудочно-кишечный тракт; * — различия показателей статистически значимы по отношению к сезонному гриппу
скими поражениями. Однако, у большинства больных обеих групп наблюдения вообще не обнаруживалось какой-либо соматической патологии. Кроме того, примерно в 40% случаев у пациентов регистрировали наличие привычных интоксикаций, среди которых преобладало курение, причем число курящих было достоверно более высоким среди пациентов с пандемическим гриппом.
У наблюдавшихся больных доминировала среднетяже-лая форма заболевания, однако тяжелую форму заболевания, наблюдаемую, в основном, у пациентов с наличием пневмонии, статистически значимо чаще регистрировали при пандемическом гриппе, чем при сезонном. При пандемическом гриппе также статистически значимо чаще, чем при сезонном, температура тела заболевших повышалась до 39 °С и более, выраженной (+++) была интоксикация в виде слабости, головной и мышечных болей, озноба, повышенной потливости, иногда потери сознания.
Характерной особенностью пандемического гриппа А(И1Ы1) было преобладание диспепсического (рвота и диарея) (8,8% больных против 1,6% при сезонном грип-
Таблица 2. Характеристика клинической симптоматики пандемического гриппа
Клинические признаки Встречаемость признаков при гриппе (абс/%)
Пандемическом (n = 170) Сезонном (n = 183)
Форма легкая 40/23,5 41/22,4
ср. тяжелая 108/63,5* 141/77,0
тяжелая 22/12,9* 1/0,5
Температурная реакция 37,0-37,9 °С 12/7,1 13/7,1
38,0-38,9 °С 16/9,4* 58/31,8
39,0-39,5 °С 100/58,2 100/54,6
> 39,6 °С 44/25,3* 12/6,5
Интоксикация симптомы слабость 146/85,8 151/82,5
головная боль 102/65,8* 90/49,9
мышечные/ суставные боли 144/39,4 33/38,8
озноб/ потливость 96/57,6 94/51,4
выражен-ность + 36/21,2 41/22,4
++ 70/41,2 91/49,7
+++ 64/37,6* 51/27,9
Гемор-раги-ческий синдром симптомы микрогематурия 36/21,1 40/23,1
носовое кровотечение 8/4,7* 5/2,9
кровохаркание 9/5,3* 0/0
Катаральный синдром симптомы слизистые выделения 86/50,6 99/54,1
заложенность носа 158/43,2 33/38,8
боль в горле 170/ 100.0* 106/57,9
кашель 162/96,4* 131/71,6
выражен-ность + 44/25,8 48/26,2
++ 84/49,4 90/49,2
+++ 42/24,8 45/24,6
Диспепсический синдром 15 /8,8* 3/1,6
* — различия показателей статистически значимы при сравнении с сезонным гриппом
пе), и геморрагического синдрома в виде статистистиче-ски значимо более частых носовых кровотечений и кровохаркания, отсутствовавшего при сезонном гриппе.
Сравнение характера катарального синдрома у пациентов, заболевших гриппом, не выявило различий в степени его выраженности при пандемическом или сезонном варианте заболевания. Однако, из основных проявлений этого синдрома у больных гриппом типа А(И1Ы1)у было практически в 100% случаев наличие болей в горле (при сезонном гриппе — в 57,9%), и сухого кашля (у 96,4% против 71,6% пациентов с сезонным гриппом соответственно).
Как было сказано ранее, наиболее часто выявляемым осложнением гриппа, в том числе и пандемического, была пневмония, которая определялась у 36,5% госпитализированных пациентов (при сезонном — в 20,8% случаев,
р< 0,05). Следует отметить, что сроки развития пневмоний при пандемическом и сезонном гриппе различались: в первом случае процент ранних и более поздних пневмоний был практически одинаковым, а во втором — доминировало более позднее (на 5—7 день) (78,9% при сравнении с 54,8% при пандемическом гриппе) (табл. 3).
В этиологии наблюдаемых пневмоний по-прежнему ведущим возбудителем являлся Str. pneumoniae. Однако, если этот возбудитель определялся у 21,3% пациентов, госпитализированных во время весеннего эпидподъема, то осенью данный возбудитель был выделен лишь у 13,9% больных, при этом следует отметить, что во время пандемии гриппа A(H1N1)v в 54,8% результаты исследования мокроты оказались отрицательными. Полученные данные свидетельствуют о вероятном более частом при пандемическом гриппе вирусном поражении легких и преимущественно вирусно-бактериальном — при сезонном гриппе.
В отличие от неосложненных форм пандемического гриппа, у пациентов с пневмониями в преобладающем большинстве случаев температура тела была более 39 °С, что статистически значимо отличалось от показателей при сезонном гриппе (87,1 и 42,1% соответственно). Статистически значимо чаще, чем при отсутствии осложнений, регистрировалась также выраженная интоксикация, но не чаще, чем при сезонном гриппе. Отличительной особенностью этих пневмоний был сухой навязчивый кашель с отсутствием мокроты в 54,8% случаев (при сезонном гриппе — в 26,1% случаев), а также выявление признаков выраженной дыхательной недостаточности (ДН11—111) c сатурацией кислорода < 90%. Более значимой при осложненных случаях пандемического гриппа была и частота развития геморрагического синдрома (в основном, за счет кровохарканья). Эти больные переводились в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ).
Если при сезонном гриппе доминировали односторонние поражения легких (76,4% случаев), преимущественно правосторонние верхнедолевые, то при пандемическом — число двусторонних процессов практически было таким же, как и односторонних (54,8 и 45,2% соответственно).
Выявлялись статистически значимые различия и в характере инфильтрации, которая при сезонном гриппе была преимущественно очаговой (57,9%), тогда как при гриппе A(H1N1)v — очагово-сливной (93,5%).
Несмотря на то, что средняя продолжительность сохранения рентгенологических изменений в сравниваемых группах не имела статистически значимых различий, при оценке исхода пневмонии (рентгенологический контроль через 14 дней) полное разрешение инфильтрации наблюдалось у 70,9% больных сезонным гриппом и только у 57,8% больных пандемическим гриппом. При этом следует отметить, что в 8,05% случаев при пандемическом гриппе имело место развитие фиброзирующего процесса с последующим формированием фиброза легких, чего не наблюдали при сезонном гриппе.
В целом, четких различий в продолжительности суммарных проявлений заболевания (лихорадочного периода, катарального и интоксикационных синдромов) как при неос-ложненном течении, так и в случаях пневмонии в сравнивае-
Таблица 3. Основные клинические и рентгенологические показатели у больных с гриппом 2009 г., осложненном пневмонией
Клинические признаки Встречаемость признаков при гриппе (абс./%)
неосложненном с пневмонией
Пандемический (n =64) Сезонный (n =58) Пандемический (n =62) Сезонный (n =38)
Форма ср. тяжелая 36/56,3 38/65,5 52/83,9* 37/97,4
тяжелая 0 0 16/25,8* 1/2,6
Температура тела 39 °С 56/87,5* 30/51,7 54/87,1* 16/42,1
Выраженная интоксикация (+++) 18/29,0 15/25,9 32/51,6 18/47,4
Геморрагический синдром 18/ 28,1 13/22,4 22/35,6* 6/15,8
ДН 11—111 0 1/ 1,7 8/ 12,9* 1/2,6
Отсутствие мокроты - - 34/54,8* 10/26,1
Пневмония развилась с начала заболевания - - 28/45,2* 8/21,1
в последующие дни - - 34/54,8* 30/78,9
Объем поражения односторонняя - - 28/45,2* 29/76,4
двусторонняя - - 34/54,8* 9/23,6
Характер инфильтрации очаговая - - 4/6,5* 22/57,9
очагово-сливная - - 58/93,5* 16/42,1
Продолжительность в днях (М + т) интоксикации 4,9 ± 1,7 4,6 ± 1,4 9,8 ± 2,9* ** 8,2 ± 2,8
катаральных симптомов 5,6 ± 1,9 5,8 ± 2,1 12,2 ± 3,1** 13,6 ± 3,7
лихорадки 4,6 ± 1,7 5,1 ± 1,2 8,7 ± 2,6* 11,6 ± 2,4
рентгенологических изменений - - 14,1 ± 2,3 11,7 ± 2,9
острого периода заболевания 5,3 ± 2,2 6,0 ± 2,8 10,2 ± 3,3** 12,1 ± 3,6
Исход выздоровление 64/100,0 58/100,0 44/70,9* 22/57,8
с остаточными явлениями пневмонии 0 0 14/22,7* 16/42,2
с развитием фиброза легких в последующем 0 0 5/8,05* 0
летальный 0 0 2/3,2* 0
* — различия статистически значимы по отношению к показателям в соответствующих группах при сезонном гриппе; ** — по отношению к показателям в соответствующих группах при отсутствии осложнений
мых группах выявить не удалось. При пневмонии продолжительность лихорадки увеличивалась, но при пандемическом гриппе она была даже достоверно короче, чем при сезонном, составив 8,7 + 2,6 против 11,6 + 2,4 дней.
Продолжительнее при сезонном гриппе (12,1 + 3,6 дня), по сравнению с пандемическим (10,2 + 3,3), была и длительность катарального синдрома, который также был более длительным у лиц с пневмонией, составив 12,2 + + 3,1 дня при пандемическом гриппе и 13,6 + 3,7 дня при сезонном (р< 0,05).
В период с ноября по декабрь в отделении от верифицированного пандемического гриппа умерло 2 человека: женщина 30 лет, поступившая на 5-е сутки от начала заболевания, и мужчина 59 лет, госпитализированный на более поздних сроках заболевания. Оба пациента не были привиты от гриппа, имели сопутствующую патологию (у женщины — ожирение, гипертоническая болезнь II, у мужчины — рак желудка IV стадии, хронический гепатит С, цирротическая стадия). У женщины результаты бактериологического обследования мокроты оказались отрицательными, а у мужчины высевался Str. pneumoniae в сочетании с Klebsiella pneumoniae. Умершие больные не получали на догоспитальном этапе противовирусной терапии, которая (осельтамивир) была назначена уже в стационаре и не оказала желаемого эффекта. Непосредственной причиной смерти обоих пациентов явилась прогресси-
рующая острая ДН на фоне двусторонней массивной очагово-сливной пневмонии.
В показателях гемограммы у больных при пандемическом гриппе было установлено преобладание нормоцитоза (в 68,7% случаев при отсутствии осложнений и в 48,3% — при наличии пневмонии) и лейкопении, которая имелась как при неосложненном течении заболевания (12,6%), так и при гриппе, осложненном пневмонией (29,1%) (табл.4). При последующем обследовании выявлено обратное соотношение: нарастание лейкопении в 24,2% случаев при сезонном неосложненном гриппе и нормализация показателей в 100,0% случаев — при пандемическом.
При осложненном сезонном гриппе лейкопения нарастала в 13,1% случаев против 6,8% — при пандемическом. У больных с неосложненным сезонным гриппом, по сравнению с пандемическим, был статистически более частым палочкоядерный сдвиг формулы, а при пневмонии на фоне пандемического гриппа в 100% случаях регистрировался нейтрофиллез с палочкоядерным сдвигом (при сезонном гриппе — в 81,5% случаев).
Установлено, что исходный уровень общего сывороточного 1дЕ был повышенным у 23,3 и 26,7% пациентов при неосложненном течении гриппа как пандемического, так и сезонного, составив в среднем 23,4 + 4,7 и 41,4 + 3,9 КЕ/л соответственно, а у лиц с развитием пневмонии уже в первые дни заболевания его уровень по-
Л. В. Волощук и АР. ПАНАЕМИЧЕСКИЙ грипп 2009 ГОАА В САНКТ-ПЕТЕРБУРГЕ
Таблица 4. Динамика гематологических показателей при гриппе
Встречаемость гематологических показателей при гриппе (абс. /%)
Показатели Неосложненное течение С пневмонией
Пандемический (п = 64) Сезонный (п = 58) Пандемический (п = 62) Сезонный (п =38)
1 2 1 2 1 2 1 2
Лейкоциты X 109 (кл/л) < N 8/12,6 0/0* 5/8,6 14/24,2 18/29,1* 4/6,4 5/13,2 5/13,1
N 44/68,7* 64/100,0* 29/50,0 38/65,5 30/48,3 40/64,5* 16/42,1 31/81,5
> N 12/18,7* 0/0* 24/41,4 6/10,3 14/22,6* 18/29,1* 17/44,7 2/5,2
П/я нейтр. (%) N 28/43,7* 52/81,2* 11/19,0 40/68,9 0/0* 24/38,7* 7/18,4 22/57,9
> N 36/56,2* 12/18,9* 47/81,0 18/31,1 62/100,0* 38/61,3* 31/81,5 16/42,1
< N 28/43,7 10/15,7* 24/41,4 2/3,4 26/41,9 21/32,2 19/50,0 3/8
Лимфоциты (%) N 32/50,0 14/21,8* 32/55,8 25/43,2 26/41,9 46/74,2 16/42,1 27/71
> N 4/6,3* 40/62,5* 2/3,8 31/53,4 10/16,2* 14/22,6 3/7,9 8/21
СОЭ (мм/ч) N 46/75,0* 30/46,9* 33/56,9 38/65,5 20/32,3* 30/48,3* 21/55,3 12/31,6
> N 18/25,0* 34/53,1* 25/43,1 20/34,5 42/67,7* 32/51,6* 17/44,7 26/68,4
1 — при поступлении; 2 — при выписке; * — различия статистически значимы по отношению к показателям в соответствующих группах при сезонном гриппе
Таблица 5. Динамика уровня общего 1дЕ в сыворотке крови больных с гриппом
Характер течения Порядок Пандемический грипп Сезонный грипп
исследования М± т (КЕ/мл) > N (абс/%) М ± т (КЕ/мл) > N (абс/%)
Без пневмонии (п = 30) 1 23,4 ± 4,7 8/26,7 41,4 ± 3,9 7/23,3
2 75,7 ± 5,6*,** 11/36,7 58,3 ± 3,5 11/36,7
С пневмонией (п =30) ^ 10—100 КЕ/мл) 1 362,8 ± 37,4** 30/100,0** 175,3 ± 7,4 20/70,0
2 597,8 ± 45,8** 30/100,0** 197,8 ± 6,2* 22/73,3
1, 2 как в табл. 4; * — р < 0,005 — по отношению к исходным данным каждой группы; ** — р < 0,005 — по отношению к сезонному гриппу
чти у половины обследованных был в 2 раза выше, достигая значений 175,3 + 7,4 КЕ/л (табл. 5). Обращало внимание, что у больных осложненным пандемическим гриппом содержание общего I д Е в сыворотке крови значительно превышало нормальные значения как в начале заболевания, так и в период реконвалесценции.
При повторном обследовании у большинства больных пандемическим гриппом отмечалось статистически значимое повышение этого показателя по отношению к исходному уровню, что, вероятно, обусловлено более выраженной в результате перенесенной инфекции сенсибилизацией.
Уровень цитокинов в сыворотке крови здоровых людей обычно невысокий, но при встрече с возбудителем активированными макрофагами и другими иммунокомпетентными клетками начинают синтезироваться цитокины как провос-палительного (^-1р, 8 и др.), так и противовоспалительного (^-4,10 и др.) характера, и их содержание изменяется в зависимости от периода и тяжести заболевания [1 3].
В начале заболевания у пациентов при среднетяжелой форме и отсутствии осложнений независимо от сезона развития заболевания обнаружено примерно одинаковое содержание интерферонов, что свидетельствует о нормальной реакции организма на инфекцию. При тяжелом течении и развитии у пациентов пневмонии выявлено, что при пандемическом гриппе содержание ^Ы-а и ^Ы-у было статистически значимо ниже, чем при сезонном, что, возможно, было связано со сниженной реакцией организма на вирусное вторжение (табл. 6).
У пациентов с тяжелой формой болезни в начале заболевания отмечался статистически значимо более высокий уровень ^-1р с тенденцией к последующему снижению в периоде ранней реконвалесценции. При пандемическом гриппе этот показатель был статистически значимо более высоким, чем при сезонном гриппе, даже у пациентов со среднетяжелой формой заболевания, что сопровождалось более выраженной лихорадочной реакцией и интоксикацией. Показано также, что у пациентов с тяжелой формой заболевания в первые дни отмечался статистически значимо более высокий уровень ^-10 в сыворотке крови, с последующей тенденцией к его повышению в периоде ранней реконвалесценции. Однако у больных пандемическим гриппом увеличения его уровня не отмечалось, что, вероятно, было связано со сниженным противовоспалительным воздействием этого цитокина, что приводило к боле длительному течению воспалительного процесса, чему способствовало также повышенное (в 7 раз) содержание ^-8 как в начале заболевания, так и в конце его.
Проведенная сравнительная оценка лечебной эффективности ингибитора нейраминидазы у получавших осельтамивир, позволила установить, что применение препарата в первые сутки от начала заболевания статистически значимо сокращало продолжительность основных клинических симптомов как при сезонном, так и при пандемическом гриппе (табл. 7). Однако применение
Единственный в мире
ингибитор нейраминидазы вируса гриппа для приема внутрь
^ Активен против всех^Ц клиничесжзначимых штаммо
• Обеспечивает высокоэффективное лечение фиппа при начале приема в первые двое суток1
• Рекомендован ВОЗ для лечения гриппа в случае развития пандемии2
• Быстро подавляет распространение вируса в организме:
• снижает тяжесть симптомов3
• уменьшает частоту вторичных осложнений4
• сокращает длительность заболевания5
• Надежный препарат для профилактики гриппа у взрослых и детей старше 1 года1
ТАМИФЛЮ (осельтамивир)*
Регистрационный номер П N012090/01, ЛС-000550. Фармакотерапевтическая группа: противовирусное средство. Международное название: oseltamivir. Показания к применению: Лечение гриппа у взрослых и детей в возрасте старше 1 года. Профилактика гриппа у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, находящихся в группах повышенного риска инфицирования вирусом, а также у детей старше 1 года. Способ применения и дозы: Прием необходимо начинать не позднее 2 суток от момента развития симптомов. Лечение. Взрослые и подростки * 8 лет (> 40 кг). По 75 мг (капсулы или суспензия) 2 раза в сутки внутрь в течение 5 дней. Дети ь 1 года 2 раза в сутки суспензии для приема внутрь: при весе тела <15 кг - 30 мг; >15-23 кг - 45 мг ; 23-40 кг - 60 мг; >40 к г - 75 мг. Профилактика. Взрослые и подростки лет {>40 кг). По 75 мг {капсулы или суспензия) 1 раз в сутки внутрь в течение не менее 10 дней после контакта с инфицированным. Во время сезонной эпидемии гриппа - по 75 мг 1 раз в сутки в течение 6 недель. Дети года 1 раз в сутки суспензии для приема внутрь: при весе тела s1 5 кг - 30 мг; >15-23 кг - 45 мг; 23-40 кг - 60 мг; >40 кг - 75 мг. Побочное действие: Самые частые - тошнота и рвота (обычно после приема первой дозы, носят транзиторный характер и в большинстве случаев не требуют отмены препарата). Переносимость препарата улучшается, если его принимают во время еды. Противопоказания: Повышенная чувствительность к осепьтамивира фосфату или любому компоненту препарата. Хроническая почечная недостаточность (постоянный гемодиализ, хронический перитонеальный диализ, клиренс креатинина s10 мл/мин). С осторожностью: беременность, период кормления грудью. Порядок отпуска: Препарат отпускается по рецепту. Производитель Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария. * Подробная информация изложена в Инструкции по медицинскому применению препарата Тамифлю.
1,3Treanor J.J., Hayden F.G., Vrooman P.S. el al. JAMA. 2000; 283:1016-24 2ВОЗ «Руководство по лечению пандемического гриппа А/Н1 N1 2009 и других вирусов гриппа {февраль, 2010, часть I - рекомендации)»
4Falagas M.E., Koletsi P.K. et al. J Antimicrob Chemother. 2010; May20: doi:10.1093/jac/dkq158 5Aoki F.Y., Macleod M.D. et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2003; 51:123-129 6Hayden F.G., Belshe R.p Villanueva C. et al. Journal of Infectious Diseases. 2004; 189: 440-449
ТЬдMM ШГ§Л МШИЛ ТАМИФЛЮ® \Roche/
«Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.» (Швейцария) ' Произведено Сенекси САС, Франция __
осельтамивир Упаковано ОАО "Фармстандарт-Лексредства» (Z SÇT|v,
Per. П № 012090/01 ' р
I, 2 — как в табл. 4; Л — данные у здоровых; * — различия показателей статистически значимы по отношению к исходным данным; ** — по отношению к показателям при сезонном гриппе
Таблица 6. Динамика уровня цитокинов у пациентов с гриппом
Цитокины, пг/мл Порядок Неосложненный (M± m, n =30) С пневмонией (M ± m, n =30)
обследования Пандемический Сезонный Пандемический Сезонный
IFN-a (7,5 ± 2,9Л) 1 62,5 ± 3,7 55,4 ± 3,2 15,3 ± 2,7** 43,9 ± 3,4
2 52,1 ± 4,2 67,0 ± 2,7 25,7 ± 4,3** 55,7 ± 2,1
IFN-y (46,1 ± 3,2) I 43,6 ± 3,9** 68,1 ± 4,8 31,2 ± 3,5** 54,7 ± 2,9
2 59,0 ± 3,1 49,0 ± 3,1* 34,6 ± 2,6 31,0 ± 3,4*
IL-1 в (30,7 ± 10,2) I 114,3 ± 9,2 97,6 ± 4,1 55,4 ± 5,3 66,9 ± 6,2
2 125,6 ± 5,9*'** 85,6 ± 2,9* 46,1 ± 6,1 58,6 ± 5,1*
IL-8 (19,4 ± 4,3) I 95,6 ± 7,2 106,8 ± 6,7 153,2 ± 8,4** 117,6 ± 7,4
2 91,2 ± 5,6* 85,6 ± 5,1* 142,5 ± 6,1** 102,1 ± 5,3
IL-10 (17,8 ± 3,7) I 25,6 ± 3,2 38,3 ± 2,6 29,6 ± 3,5 37,4 ± 2,7
2 32,1 ± 2,1 35,1 ± 2,1 32,8 ±4,6** 51,3 ± 3,2*
Таблица 7. Продолжительность клинических симптомов у больных с гриппом при включении в терапию осельтамивира
Продолжительность симптомов при гриппе в днях (М ± m)
Симптомы Пандемическом Сезонном
Осельтамивир (n = 29) Группа сравнения (n =31) Осельтамивир (n = 30) Группа сравнения (n = 20)
Интоксикация 2,8 ± 0,5* 4,8 ± 1,0 3,5 ± 0,8* 4,9 ± 1,2
Лихорадка 2,6 ± 0,6* 3,7 ± 0,7 3,3 ± 0,5* 4,8 ± 0,5
Кашель 5,2 ± 1,6* 6,2 ± 0,6 5,0 ± 1,1* 6,9 ± 0,8
Насморк 3,2 ± 0,5* 4,3 ± 1,5 3,3 ± 1,1* 4,3 ± 0,4
*— различия показателей статистически значимы по отношению к группе сравнения
препарата на более поздних сроках не оказывало существенного влияния на их продолжительность.
Выводы
1. 2009 год характеризовался двумя эпидемическими подъемами заболеваемости гриппом: весенним с преобладанием гриппа А(Н3Ы2) и В и осенне-зимним, обусловленным пандемическим вирусом, подобным А/ Н1Ы1/Калифорния 04/09.
2. Статистически значимо более высоким при пандемическом гриппе было число госпитализированных пациентов в возрасте 21—59 лет, а старше 60 лет — при сезонном.
3. При пандемическом гриппе статистически значимо чаще, чем во время сезонного подъема, регистрировали тяжелые формы заболевания с более частым, чем при сезонном гриппе, повышением температуры тела выше 39 °С и выраженной интоксикацией.
4. Особенностью пандемического гриппа являлось более частое развитие ранних двусторонних массивных пневмоний с выраженной ДН и сатурацией кислорода < 90%, а также с более частыми геморрагическим и ди-арейным синдромами.
5. Включение в комплексную терапию пациентов с гриппом ингибитора нейраминидазы осельтамивира эффективно как при сезонном, так и при пандемическом гриппе при условии назначения его в первые сутки от начала заболевания.
Литература:
1. Инфекционная заболеваемость за январь-декабрь 2008 г. в Российской Федерации // Детские инфекции. — 2009. — Т. 8, 1. — С. 3.
2. Медицинская вирусология. Под редакцией академика РАМН Д.К.Львова. — М.: Медицинское информационное агентство МИА, 2008. — 655 с.
3. Грипп и другие респираторные вирусные инфекции: эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия / Под ред. О.И. Киселева, И.Г. Маринича, А.А. Сомининой. — СПб., 2003.
4. Antigenic and Genetic Characteristics of Swine-Origin 2009 A(H1N1) Influenza Viruses Circulating in Humans/ Rebecca J.Garten et al.//Published Online. — Science Express Index.— May 22. — 2009. — 10.— Р. 1126.
5. CDC news conference with Thomas R. Frieden, MD, MPH, Director Centers for Disease Control and Prevention. — Dec. 10, 2009.
6. Еженедельный бюллетень по информированному мониторингу проявлений гриппа H1N1 и других генотипов вируса с пандемическим потенциалом за период 12.09.2010—18.09.2010/ Референс-лаборатория ВОЗ по диагностике гриппа Н5 ФГУН ГНЦ ВБ «Вектор». — Выпуск 25.
7. Severe pediatric influenza in California, 2003—2005: Implications for immunization recommendations / LouieJ.K. et al.//J. Pediatr. 2006. —117. — Р. 610—618.
8. Смородинцева Е.А. Влияние эпидемий гриппа на смертность взрослого населения от соматических болезней на модели Санкт-Петербурга: Автореф. дисс. ... к.м.н. — СПб., 2009. — 18 с.
9. Особенности современных острых вирусных и вирусно-бакте-риальных инфекций у госпитализированных больных с учетом преморбидного фона: Отчет о научно-исследовательской работе отделения РВИ взрослых НИИ гриппа СЗО РАМН / Л.В. Волощук и др. — СПб., 2009. — 83 с.
10. Методические рекомендации по лечению больных тяжелой формой гриппа А(Н 1N1) (опыт работы СПб. ГУЗ Клинической инфекционной больницы им. С. П. Боткина) / А.Г. Рахманова и др.— СПб., 2009. — 26 с.
11. Грипп Н 1N 1 «Калифорния» в Санкт-Петербурге (сентябрь-декабрь 2009 г.): Мат. II Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (Москва, 29—31 марта 2010 го-
