CC BY
92
В. Э. Гурцевич, Н. Н. Мазуренко
ПАМЯТИ ПРОФЕССОРА НИКОЛАЯ ПЕТРОВИЧА МАЗУРЕНКО
(1919-1984)
НИИ канцерогенеза ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва
В 2004 г исполняется 85 лет со дня рождения и 20 лет со дня смерти выдающегося ученого, онковирусолога с мировым именем, доктора медицинских наук, профессора Николая Петровича Мазуренко, заведовавшего лабораторией вирусного канцерогенеза в Российском онкологическом научном центре им. Н. Н. Блохина РАМН в 1962—1984 гг.
Николай Петрович родился 6 января 1919 г в Елисавет-граде (ныне Кировоград) на Украине. Отец, Петр Феодосиевич, выпускник юридического факультета Новороссийского (Одесского) университета, был высокообразованным, талантливым человеком. Много внимания в семье уделялось детям, которые росли в теплой и сердечной атмосфере, несмотря на то что репрессии и голод 1930-х гг не обошли семью.
© Гурцевич В. Э., Мазуренко Н. Н., 2004 УДК 616-006(092 Н. Н. Мазуренко)
Николай Петрович с детства очень любил природу, животных, его влекли романтика путешествий, научных и географических открытий, мечты о полярных экспедициях. В 1936 г после окончания школы он уезжает в Ленинград и поступает в Военно-медицинскую академию им. С. М. Кирова. В тот период в Военно-медицинской академии еще сохранилась и работала целая плеяда выдающихся, всемирно известных ученых, таких, как академики Л. А. Орбели, Е. Н. Павловский, Н. Н. Аничков, В. И. Воячек, В. Н. Тон-ков, В. М. Аристовский и другие. У Николая Петровича рано проявился интерес к научным исследованиям в области микробиологии и вирусологии. Уже в студенческие годы в его работах чувствуется оригинальность мышления и самостоятельность суждений молодого ученого.
В 1941 г. война нарушила все планы на будущее. В конце июня, получив диплом военврача, Николай Петрович направляется на Западный фронт и в качестве командира мед-
санроты одного из медсанбатов 57-й танковой дивизии участвует в обороне Смоленска. В августе 1941 г. части 20-й армии, в которой он служил, оказались в окружении. Раненый и тяжело контуженный, Н. П. Мазуренко попал в плен и находился в лагерях для военнопленных на территории Польши и Румынии вплоть до освобождения частями Советской Армии в апреле 1944 г. Годы фашистского плена были тяжелейшим физическим и нравственным испытанием. В этих экстремальных условиях проявились лучшие человеческие качества Николая Петровича — мужество, порядочность, стойкость духа, сострадание и любовь к людям. Он постоянно оказывал медицинскую помощь своим товарищам по плену, благодаря которой многие дожили до освобождения и Дня Победы. Одним из тяжелейших испытаний в плену были голод и инфекционные болезни, от которых умерло более 90% военнопленных. Рискуя жизнью, он собрал и сохранил данные о заболеваемости и смертности советских солдат в немецком лагере для военнопленных зимой 1941—1942 гг. Позднее эти свидетельства чудовищных преступлений фашистов были предоставлены в Государственную комиссию по расследованию злодеяний фашистов.
После освобождения из плена Н. П. Мазуренко с апреля 1944 г. по октябрь 1946 г. работал главным врачом тираспольской районной больницы (с. Малаешты) в Молдавии. Здесь проявился организаторский талант Николая Петровича, который в кратчайший срок при недостатке медперсонала, медикаментов, отсутствии транспорта и электричества поднял из руин бывшую земскую больницу. Только с мая 1944 г. по август 1945 г. через больницу в 36 коек прошло более 1400 человек, в районе были полностью ликвидированы эпидемии сыпного и возвратного тифа, малярии. По результатам проверки Наркомздрава Молдавии в 1945—1946 гг. больница была признана лучшей в республике и премирована грузовым автомобилем, а Николай Петрович был награжден медалью «За доблестный труд в Великой Отечественной войне 1941—1945 г.» и представлен к знаку «Отличник здравоохранения». Однако награду он не получил, факт пребывания в плену и унизительные подозрения преследовали его долгие годы, вплоть до ХХ съезда КПСС.
Всю сознательную жизнь Николай Петрович проявлял интерес к научным исследованиям. Со второго курса он работал на кафедре микробиологии Военно-медицинской академии под руководством профессора В. М. Аристовского, а позднее в лаборатории вирусологии на той же кафедре. Первые самостоятельные научные работы по микробиологии, написанные в 1938—1939 гг., представляли интерес для инфекционистов и были опубликованы в 1943 г., когда автор считался без вести пропавшим.
В 1939 г. Н. П. Мазуренко участвует во второй дальневосточной экспедиции по изучению вируса весенне-летнего клещевого энцефалита в отряде академика Е. Н. Павловского. Тогда он узнал о профессоре Л. А. Зильбере, который в 1937 г. открыл вирус весенне-летнего клещевого энцефалита. В 1940 гг. Н. П. Мазуренко решил изучить действие ультрафиолетовых лучей на вирус дальневосточного энцефалита (использовал штамм «Софьин», выделенный Л. А. Зильбе-ром) и показал возможность приготовления вакцины. В феврале 1941 г. он доложил полученные результаты на заседании
научного общества Военно-медицинской академии. В то время эти исследования были пионерскими, работа была уже готова к публикации, когда началась война.
Н. П. Мазуренко удалось вернуться к исследованиям лишь осенью 1946 г. в Институте вирусологии им. Д. И. Ивановского в лаборатории профессора Л. А. Зильбера. Тогда было продолжено изучение свойств полученных им вакцин против вирусов дальневосточного и шотландского энцефалитов, в частности показан «факт специфического действия монохроматического света с длиной волны 2537 A, который, избирательно действуя на нуклеиновые кислоты, приводит к инактивации вируса в таких дозах, которые не ведут к денатурации белка» [8]. Эффективность полученных ультрафиолетовых вакцин в десятки раз превышала эффективность формолвакцин и вакцин, полученных нагреванием. Эти результаты легли в основу кандидатской диссертации [7], однако за три недели до защиты Бюро Президиума АМН СССР не утверждает результаты переаттестации и отчисляет его из института (опять плен!). Лишь благодаря мужеству директора и председателя Ученого совета Института вирусологии им. Д. И. Ивановского профессора А. Т. Кравченко Н. П. Ма-зуренко был допущен к защите диссертации, которую блестяще защитил в апреле 1948 г., а в мае 1948 г. был восстановлен в должности младшего научного сотрудника.
В 1946 г., познакомившись с Львом Александровичем Зильбером и попав под его обаяние, Николай Петрович заинтересовался вирусно-генетической теорией происхождения опухолей [4]. С этого времени он навсегда оказался связан с онкологией и, в частности, проблемой вирусологии опухолей, над которой активно и много работал. Фактически всю жизнь Н. П. Мазуренко считал себя учеником академика Л. А. Зильбера, выдающегося ученого, на десятилетия опередившего своим предвидением мировую науку, создавшего школу отечественных онковирусологов.
В 1948—1953 гг. Н. П. Мазуренко руководил лабораторией биотерапии рака в Харьковском рентгено-радиологическом институте. В этот период он пытается найти направление исследований, которое может иметь практическое применение в онкологии. В 1948—1949 гг. он предложил «биофизическую реакцию для диагностики злокачественных опухолей», на которую Управление по изобретениям и открытиям выдало авторское свидетельство [1], а саму работу строго засекретило. Только сейчас мы узнали детали этого исследования, и информация о нем публикуется впервые. В материалах «Об одной особенности сыворотки крови, наблюдавшейся преимущественно у раковых больных и в предраковом состоянии» он писал: «Исходя из того, что по мере роста опухоли количество нуклеопротеидов в ней возрастает, нетрудно предположить, что в крови больных продукты распада нук-леопротеидов содержатся в большем количестве, чем в крови больных, не страдающих раком, либо крови здоровых людей». В соответствии с этим предположением, была предпринята попытка разработки соответствующей методики (реакции), которая давала бы возможность обнаружить в крови один из продуктов распада нуклеопротеидов. Однако по мере накопления материала высказанная гипотеза пришла в противоречие с фактами в том отношении, что реакция у больных, страдающих запущенными (неоперабельными) форма-
ми рака, оказалась в большом проценте случаев отрицательной в противоположность реакции у больных с менее запущенными (операбельными) и ранними формами рака, а также с предраковым состоянием. Исследование базировалось на анализе сыворотки крови 763 человек, из которых 396 были онкологическими больными и 367 составляли группу контроля (пациенты с нераковыми заболеваниями, беременные и доноры). В относительно ранних стадиях рака реакция давала 88% положительных результатов, при раке средней тяжести — 71% ив запущенных случаях — 22%. Все сыворотки контрольной группы дали отрицательную реакцию, за исключением некоторых сывороток туберкулезных больных. Последующее изучение и дальнейшая разработка метода, а также подтверждение полученных результатов на большом клиническом материале позволили бы применять его для выявления в определенном проценте случаев предраковые заболевания и ранние формы рака, а также своевременного обнаружения рецидивов рака после операции. Сейчас, более чем через полвека, эти работы представляются в высшей степени современными, а результаты и качество эксперимента вызывают удивление и большой интерес.
В 1951—1957 гг. Н. П. Мазуренко проводил исследования по выращиванию и селекции микроорганизмов на средах, содержащих опухолевую ткань, с целью получения противоопухолевых препаратов. Были выделены штаммы споровых бактерий, которые обладали свойством лизировать опухоль [10]. Эти работы в дальнейшем были продолжены его учениками, которые наблюдали усиление иммунологического ответа у больных при введении им экстрактов опухолей, лизирован-ных выделенными штаммами бактерий. В настоящее время это направление нашло новых последователей в других странах и подтверждается исследованиями, базирующимися на современных знаниях и новом методическом уровне.
В 1953 г. Н. П. Мазуренко переводят в Киевский институт эпидемиологии и микробиологии, где он сначала работает старшим научным сотрудником, а затем возглавляет лабораторию вирусологии опухолей после отъезда академика А. Д. Тимофеевского в Москву. А. Д. Тимофеевский (выдающийся ученый онколог, начавший исследования в области культуры ткани в России еще в 1912 г.) в 1954 г. стал руководителем отдела этиологии опухолей в Институте экспериментальной патологии и терапии рака (позднее ВОНЦ АМН СССР). Он оказал большое влияние на мировоззрение Н. П. Мазуренко, и, несмотря на более чем тридцатилетнюю разницу в возрасте, до конца жизни между ними оставались добрые дружеские отношения.
Эти годы оказались наиболее плодотворными в научной судьбе Н. П. Мазуренко. Высокая принципиальность и независимость мышления, тщательное планирование эксперимента и глубина анализа являлись характерными чертами Николая Петровича как исследователя. В 1957 г. он описал фундаментальное явление [13], которое в 1980 г. было оценено и зарегистрировано как открытие, получившее название «Явление индукции опухолей у млекопитающих неонкоген-ными вирусами (вирусно-вирусный коканцерогенез)».
Суть сделанного Николаем Петровичем открытия заключается в обнаружении у ряда инфекционных вирусов способности активировать в организме млекопитающих онкоген-
ный вирус, находящийся в латентном состоянии. Проведенные Николаем Петровичем исследования исходили из имеющихся в то время представлений о прямом и непрямом действии бластомогенных (канцерогенных) агентов. Возможность бластомогенного действия вирусов основывалась в те годы на работах ряда исследователей (позже неподтвержденных), согласно которым инфекционные вирусы при определенных условиях могут оказывать на клетку не только деструктивное, но и пролиферативное действие, стимулирующее ее размножение. Николай Петрович исследовал другую возможность, согласно которой «специфические опухолеродные вирусы могут быть активированы не только бластомогенными веществами, лучистой энергией, но и при определенных условиях инфекционными вирусами» [9; 11].
В 1956 г. Н. П. Мазуренко впервые удается вызвать лейкоз у мышей путем введения им в раннем возрасте некоторых инфекционных вирусов. В опытах Николая Петровича в качестве инфекционных вирусов были использованы вирусы осповакцины и гриппа, которые подкожно или внутрибрю-шинно вводили мышам сублинии CC57Br. Активированный этими вирусами в организме мышей опухолеродный вирус, ничем не проявлявший себя ранее (т. е. находившийся в латентном состоянии), вызывал у них лейкоз — гемоцитоблас-тоз-ретикулез [13]. Выделенный из лейкозной ткани мышей вирус был подробно изучен и охарактеризован [9; 11; 19]. Он оказался первым открытым в нашей стране и одним из первых в мире онкогенных ретровирусов, который стал по праву носить имя автора — «вирус Мазуренко». После доклада в 1962 г. на VIII съезде Международного противоракового союза (UICC) в Москве новый вирус получил международное признание.
Николай Петрович обладал необычайной глубиной мышления и даром научного предвидения. В этих экспериментах он использовал два штамма вируса осповакцины, имеющих общее происхождение. Первый штамм вируса — нейровакцина прошел 109 пассажей через мозг кролика. Второй штамм также произошел от нейровакцины, адаптированной к асцитной карциноме Эрлиха, и прошел там 72 пассажа. В 1982 г. Н. П. Мазуренко писал [12]: «По аналогии с явлением транс-дукции у микроорганизмов (перенос фагом фрагмента ДНК бактерии-донора бактерии-реципиенту) мы предположили, что опухолеродные вирусы произошли из неопухолеродных в результате случайного захвата из опухолевой клетки, являющейся хорошей средой для их размножения, наследственного материала, ответственного за их злокачественность. Эту гипотезу мы пытались проверить экспериментально в 1953— 1955 гг., а в 1962 г. я писал: «При этом мы допускали, что инфекционные вирусы, длительное время культивируемые в опухоли, могут приобрести некоторые опухолеродные свойства по аналогии с явлением трансдукции микроорганизмов» (Роль вирусов в этиологии лейкозов, 1962 г., стр. 57) [11]. В 1972 г. П. Фогт и А. Д. Альтштейн высказали предположение о клеточном происхождении опухолеродных вирусов, также допуская, что их опухолеродное действие является «результатом трансдукции определенных клеточных генов» (цит. по: А. Д. Альтштейн, Журнал Всесоюзного химического общества им. Д. И. Менделеева, 1973, 18, 6, 634 [2])». (Подчеркнуто в оригинале статьи Н. П. Мазуренко.)
В 1961 г. в Москве на заседании Ученого совета отделения гигиены, микробиологии и эпидемиологии АМН СССР Н. П. Мазуренко блестяще защищает докторскую диссертацию «Вирусный гемоцитобластоз-ретикулез мышей, индуцированный некоторыми инфекционными вирусами». В начале 1962 г. по приглашению академика Н. Н. Блохина Н. П. Мазуренко переехал в Москву в Институт экспериментальной и клинической онкологии, где возглавил лабораторию вирусного канцерогенеза, которой руководил до конца жизни. Создав в институте вирусологическое направление, Н. Н. Блохин в дальнейшем внимательно следил за исследованиями в этой области и оказывал им поддержку.
В Москве Н. П. Мазуренко с сотрудниками лаборатории продолжают сравнительное иммунологическое изучение свойств ряда лейкемических вирусов мышей и лейкозов, ими вызываемых [21; 23; 26; 28]. По данным непрямого метода Кунса и цитотоксической реакции, клетки лейкозов Мазу-ренко, Френд и Раушера содержат общие поверхностные антигены, отсутствующие в клетках лейкоза Граффи и нормальных тканях. При помощи феномена трансплантационной резистентности было показано, что вирус Мазуренко четко отличается от вирусов Френд, Граффи, Молони, Рау-шера и Гросса.
Доказывая справедливость своего открытия на других моделях [24], Мазуренко с сотрудниками показал in vitro возможность существенной активации вируса лейкоза мышей Френд вирусами гриппа (штамм PR-8), Сендай, простого герпеса, а также вируса саркомы мышей Молони вирусом простого герпеса. Кроме того, было обнаружено трехкратное увеличение частоты возникновения лимфомы Марека у цыплят, контактно инфицированных вирусом болезни Марека и одновременно или предварительно инфицированных внутримышечно слабоонкогенным ретровирусом RAV-49.
Позднее, в начале 1980-х гг. в статье «Вклад вирусной теории в изучение проблемы возникновения опухолей» [12] Николай Петрович писал: «Как известно, вирусная теория основывалась на двух основных постулатах: существовании специфических вирусов, вызывающих опухоли, и на предположении, что различные факторы и воздействия индуцируют опухоли не прямым путем, а активируя эти вирусы, находящиеся в организме в латентном состоянии. Основатель виру-со-генетической теории академик Л. А. Зильбер выдвинул третий постулат: для возникновения опухоли нуклеиновая кислота опухолеродного вируса должна интегрироваться в геном клетки, тем самым вызывая ее наследственные изменения, и образовавшаяся опухолевая клетка уже не нуждается в вирусе для своего дальнейшего размножения. Первый постулат был многократно доказан: открыты десятки онковирусов, являющихся этиологической причиной опухолей различных органов и тканей у разных классов и видов животных, а позднее и у человека. В конце 50-х гг. одновременно и независимо были получены доказательства второго постулата вирусной теории о непрямом бластомогенном действии факторов среды для потенциальных индукторов опухолей — неопухолеродных, инфекционных вирусов (Н. П. Мазуренко, 1957, 1960) и радиации (Либерман и Каплан, 1959). В одном случае вирусы осповакцины и гриппа, в другом лучи Рентгена индуцировали лейкозы у мышей, активируя специ-
фические лейкозные вирусы, способные вызывать те же самые формы лейкозов у мышей и крыс, которые были первоначально индуцированы этими агентами. Позже подобный феномен был описан и для химических канцерогенных веществ. Это явление было названо американскими исследователями вирусным канцерогенезом: вирусно-радиационным, вирусно-химическим и вирусно-вирусным, чем подчеркивался непрямой, опосредованный в конкретных системах через специфические вирусы, характер действия перечисленных индукторов опухолей».
Вместе с сотрудниками лаборатории вирусного канцерогенеза Николай Петрович вписал яркие страницы в историю отечественной онковирусологии. Так, в 1967 г. впервые была описана возможность фенотипического смешивания вирусов лейкозо-саркоматозного комплекса, принадлежащих животным разных видов — млекопитающим и птицам [14]. Согласно литературным данным, саркоматозные вирусы наряду с компетентными (полноценными) инфекционными вирусными частицами содержат дефектные неинфекционные частицы. Исследования, проведенные в лаборатории, показали, что три четверти пула вируса саркомы Молони мышей составляют дефектные вирусные частицы. Дефектный саркоматозный вирус начинает вызывать развитие опухолей только после «спасения» его генома лейкозным вирусом, в результате чего образуется вирус-гибрид, ядро которого составляет саркоматозный вирус, а оболочка принадлежит лейкозному вирусу, определяющему видовую специфичность и инфекционность спасенного саркоматозного вируса. В результате применения оригинальной методики была показана способность дефектного вируса саркомы кур (RVA-2) вызывать развитие саркомы у мышей после «спасения» его вирусом лейкоза мышей Мазуренко, в то время как вирус Мазуренко таким свойством не обладал. Таким образом, была показана возможность преодоления онкорнавиру-сами видоспецифического барьера резистентности. Эти исследования оказались пионерскими и только через 10 лет были повторены в США.
Окрыленный успехом, Николай Петрович концентрирует в дальнейшем свои усилия на поиске вируса лейкоза человека [18]. Проведенные ранее другими исследователями многочисленные попытки выделить такой вирус методом культуры ткани не дали положительных результатов, поскольку при культивировании клеток различного происхождения больных лейкозом или при заражении клеток нормальных тканей материалом от этих больных авторы стремились получить цитопа-тическое действие или трансформацию клеток. Позже, однако, стало известно, что вирусы лейкозов мышей культивируются in vitro без проявления цитопатического действия. При этом единственно надежным методом их обнаружения в культуре ткани является заражение гомологичных животных, т. е. мышей, у которых вирусы вызывают лейкоз. Исходя из сказанного, Николай Петрович с соавторами делают предположение о том, что вирус лейкоза человека будет вести себя в культуре ткани подобным образом, и следовательно, для его поиска целесообразно применять косвенные методы исследования. Одним из методов исследования, использованных в этой серии работ, стал метод, основанный на феномене интерференции. В качестве интерферирующих вирусов использовали вирусы
болезни Ньюкасл, Сендай и осповакцины, однако опыты in vitro дали отрицательные результаты.
Тем не менее поиски латентных лейкозных вирусов были продолжены in vivo [17]. Щенкам и новорожденным мышам линии CC57Br вводили материал от собак, погибших от лейкоза. Через 2—3,5 года после начала опыта на вскрытии собак, выросших из этих щенков, признаков лейкоза или других заболеваний обнаружено не было. В то же время у мышей, инокулированных лейкозным материалом собак, возникли лейкозы, которые по своей морфологической картине соответствовали гемоцитобластозу-ретикулезу. Выделенный из лейкозных тканей мышей вирус по многочисленным критериям оказался идентичным вирусу гемоци-тобластоза-ретикулеза Мазуренко. Проведенные исследо вания еще раз подтвердили справедливость вывода о возможности активации онкогенных латентных вирусов различными агентами, включая опухолевую ткань другого вида животного.
Открытие онкогенного вируса человека все же состоялось, но спустя много лет. Это произошло благодаря существенному прогрессу в технике культуры тканей в конце 1970-х гг., обусловленному, прежде всего, открытием интерлейкина-2 (IL-2, или Т-клеточный фактор роста — TCGF). Впервые онкогенный ретровирус человека, названный вирусом Т-клеточного лейкоза/лимфомы первого типа (HTLV-1), был выделен в 1980 г. сотрудниками лаборатории R. Gallo (США) от больного кожной формой Т-клеточного лейкоза [25]. Залогом успеха стало длительное культивирование in vitro в присутствии IL-2 клеток биопсийного материала этого больного, состоящих преимущественно из быстро пролиферирующих Т4-лимфоцитов.
Николай Петрович всегда помнил об обязательствах перед онкологическими больными и постоянно находился в поиске путей применения своих научных достижений в клинической практике. Начиная с 1961 г. Н. П. Мазуренко изучал роль токсических факторов сначала у мышей с лейкозами Мазуренко, Френд, Раушера, а затем у больных с острым лейкозом. В 1968—1974 гг. он показал, что при развитии лейкоза как у мышей, так и у людей происходит резкое падение активности каталазы печени [5]. Активность водорастворимой каталазы у пациентов, умерших от лейкоза, составляла 30% активности этого фермента у погибших от травмы. Решив, что этот эффект обусловлен появлением специфического термостабильного антигена — ингибитора каталазы, он попытался этот антиген выделить и очистить, а затем исследовать его ингибирующее действие на каталазу здоровых мышей. Введение материала быстро приводило к снижению активности каталазы, а в зависимости от дозы вызывало даже смерть животных в короткие сроки. В дальнейшем изучалась возможность снижения токсического действия ингибитора каталазы у больных лейкозом [6]. В настоящее время, через 30 лет после публикации этих работ разработанный метод рассматривается для использования в клинике.
В начале 1970-х гг. в сферу интересов Н. П. Мазуренко попал высокоинфекционный и высокопатогенный вирус герпеса кур, открытый в 1967 г. и названный вирусом болезни Марека (ВБМ), который вызывает у кур развитие опухолей и поражение нервов. В 1960—1970-х гг. в большинстве хо-
зяйств США и Европы возникла эпизоотия болезни Марека, которая занимала первое место среди новообразований у птиц. Она причиняла огромный материальный ущерб, исчисляемый сотнями миллионов долларов США ежегодно, т. к. смертность в отдельных хозяйствах составляла 10—20%, а нередко и 60%. В СССР лимфома Марека также наблюдалась, хотя и в меньших масштабах.
Для онковирусологов ВБМ и индуцируемая им злокачественная опухоль представляют особый интерес. Прежде всего, лимфома кур является удобной и доступной естественной моделью изучения канцерогенеза, ассоциированного с герпесви-русами, поскольку взаимодействие вирусов болезни Марека и Эпштейна—Барр (ВЭБ) с клеткой хозяина характеризуется рядом общих механизмов. К ним относятся активное размножение вируса в некоторых эпителиальных клетках и его «переживание» (нахождение в латентном состоянии) в лимфоидных клетках, размножение вируса в небольшом количестве этих клеток при культивировании in vitro, постоянное присутствие вируса в организме с одновременным наличием антител к вирусным антигенам. Кроме того, представилась возможность приготовить высокоспецифичную и высокоактивную вакцину против лимфомы Марека как возможный прообраз вакцины против опухолей, индуцированных ВЭБ.
Для решения этой проблемы пришлось мобилизовать усилия большинства сотрудников лаборатории, а на базе Онкологического научного центра в начале 1970-х гг. было создано единственное в СССР и существующее до настоящего времени хозяйство безлейкозных кур, эмбрионы которых были необходимым субстратом для приготовления безлейкозной вакцины против лимфомы Марека [15]. Позднее это хозяйство оказалось необходимой базой для выделения и изучения неизвестных эндогенных вирусов кур уже следующим поколением отечественных вирусологов.
В результате исследований были выделены и изучены два штамма ВБМ с различной патогенностью [16; 20]: один из них был изолирован в птицехозяйстве Подмосковья (ВБМ-Кон-кур), другой — в одном из хозяйств Латвии (ВБМ-Кекава). Был также разработан высокоспецифичный и быстрый метод определения инфицирования кур патогенным ВБМ по присутствию вирусного антигена в эпителии перьевых фолликулов, являющихся основным источником распространения вируса.
Были получены два типа отечественной вакцины против лимфомы Марека [29]. Одна из них — на основе штамма F^ 126 вируса герпеса индеек показала высокую (50—90%) эффективность при испытании на сотнях тысяч кур в 7 птице-хозяйствах. Вторая вакцина была получена путем аттенуации in vitro патогенного штамма ВБМ-Кекава, аттенуированный вариант которого непатогенен для цыплят (штамм депонирован во Всес. госуд. научно-контрольном институте ветеринарных препаратов). Эффективность вакцинации аттенуированным вирусом ВБМ-Кекава в сознательно отягощенных лабораторных условиях (при которых вакцинированные цыплята были инфицированы патогенным вирусом внутримышечно, а не контактно, как в полевых условиях) составила 77—80%. Еще одно преимущество аттенуированной вакцины состояло в том, что она, в отличие от вакцины, приготовленной из вируса герпеса индеек, препятствовала репродукции патогенного ВБМ в эпителии перьевых фолликулов.
Высокая эффективность различных вариантов вакцины против болезни Марека, приготовленных в лаборатории и успешно апробированных в полевых и жестких экспериментальных условиях, позволяла приступить к промышленной наработке отечественной вакцины и отказаться от закупок дорогостоящей импортной. Однако бюрократическая волокита Министерства сельского хозяйства СССР, помноженная на нездоровые конкурентные отношения со стороны сотрудников Птицепрома, не сумевших создать ничего подобного, погубила эту инициативу.
Начиная с 1974 г. в лаборатории стали проводиться интенсивные исследования по изучению ассоциации герпесвируса ВЭБ со злокачественными новообразованиями человека [22; 27]. В СССР эти исследования проводились впервые. В короткий срок была подтверждена этиологическая роль ВЭБ в возникновении инфекционного мононуклеоза и недифференцированного гистологического варианта рака носоглотки (нРНГ), выявлена высокая степень ассоциации вируса с неблагоприятно протекающими гистологическими вариантами лимфогранулематоза. На основании полученных данных был разработан и внедрен в клиническую практику метод дифференциальной диагностики нРНГ. Применение этого метода оказалось чрезвычайно полезным для больных с подозрением на опухолевый процесс в носоглотке, распространенным опухолевым процессом в области головы и шеи, метастазами в лимфатические узлы шеи без первично выявленного очага. Обнаружение у таких больных характерных для нРНГ титров и спектров антител к ВЭБ позволяет с 90% степенью достоверности диагностировать указанное новообразование, что взято на вооружение и широко используется многими специалистами соответствующих клинических отделений страны (Методическая рекомендация МЗ СССР, 1987).
Эти исследования, инициированные Николаем Петровичем 30 лет тому назад, активно продолжаются в лаборатории и в настоящее время, но уже на молекулярном уровне [2]. Поскольку трансформирующий потенциал ВЭБ связан, главным образом, с латентным мембранным белком 1 (LMP-1), задача проводимых в настоящее время исследований состоит в изучении структурно-функциональных особенностей вариантов LMP-1, амплифицированных из опухолевой ткани больных нРНГ, лимфогранулематозом, ВЭБ-ассоциирован-ной формой рака желудка и некоторыми другими новообразованиями. Сравнение полученных результатов с соответствующими данными для LMP-1, амплифицированного из лимфоцитов периферической крови здоровых лиц, практически в 100% случаев инфицированных ВЭБ, позволит, вероятно, пролить свет на тонкие механизмы канцерогенеза, связанные с этим вирусом.
Профессор Николай Петрович Мазуренко более 40 лет своей жизни посвятил вирусологии опухолей и являлся одним из крупнейших вирусологов-онкологов своего времени. Им опубликовано свыше 230 научных работ, подготовлено большое число кандидатов и докторов наук. Н. П. Мазуренко был энтузиастом и романтиком науки, отличался широтой и независимостью научного мышления. Необходимо отметить, что он все время стремился к проведению поисковых исследований и старался привлекать к этому молодых и энергичных ученых, владеющих современными молеку-
лярно-биологическими методами анализа. По его инициативе на основе лаборатории вирусного канцерогенеза в 1978 г. была создана лаборатория молекулярной биологии вирусов, от которой в дальнейшем отпочковалась лаборатория регуляции вирусных и клеточных онкогенов РОНЦ РАМН.
Н. П. Мазуренко постоянно вел большую общественную работу — являлся национальным куратором международной программы «Вирусный канцерогенез», был председателем Всесоюзной проблемной комиссии по вирусологии и иммунологии опухолей, членом многих ученых советов. Когда в середине 1970-х гг. в Институте микробиологии и эпидемиологии им. Н. Ф. Гамалеи возникла угроза расформирования отдела Л. А. Зильбера, который после его кончины возглавил профессор Г. И. Абелев, Н. П. Мазуренко занял принципиальную позицию и помог сохранить и перевести отдел во Всесоюзный онкологический научный центр АМН СССР.
Научная деятельность Николая Петровича Мазуренко получила широкое признание как у нас в стране, так и за рубежом. В 1964 г. его монография «Роль вирусов в этиологии лейкозов» была удостоена премии им. Д. И. Ивановского АМН СССР. Н. П. Мазуренко награжден семью медалями СССР, ему присвоено почетное звание «Заслуженный деятель науки РСФСР». Научные заслуги Николая Петровича Мазуренко были отмечены высшей наградой Академии наук Чехословакии — почетной золотой медалью им. Л. Пуркинье «За выдающиеся заслуги перед наукой и человечеством».
Привлекательными чертами Николая Петровича как личности были повышенное чувство справедливости и принципиальность, которые неизменно присутствовали при решении любых вопросов на любом уровне. В жизни Николай Петрович был сердечным и отзывчивым человеком, любил жизнь и природу, увлекался охотой и рыболовством, прекрасно играл в шахматы, хорошо знал и любил литературу, живопись и историю. Николай Петрович был оптимистом и, несмотря на нелегкий жизненный путь, не без основания считал себя счастливым человеком.
Жизнь Николая Петровича Мазуренко может служить примером стойкости, принципиальности и бескомпромиссности большого ученого, его исследования внесли огромный вклад в онковирусологию и значительно обогатили наши знания об опухолях и о вирусах, которые их вызывают.
ЛИТЕРА ТУРА
1. Авторское свидетельство № 367868 Управления по изобретениям и открытиям. — М., 1949 г.
2. Альтштейн А. Д. Онкогены опухолеродных вирусов // Журн. Всесоюз. хим. о-ва им. Д. И. Менделеева. — 1973. — Т. 18, №6. — С. 630—635.
3. Гурцевич В. Э, Щербак Л. Н., Новикова Е. В. Структурные и функциональные особенности гена LMP-1 вируса Эпштейна—Барр у пациентов с недифференцированным раком носоглотки в России // Вестн. РАМН. — 2002. — №1. — С. 53—59.
4. Зильбер Л. А. Вирусная теория происхождения злокачественных опухолей. — М., 1946.
5. Конюхов А. Ф., Мазуренко Н.П.Активность каталазы печени мышей с лейкозами, индуцированными вирусами Мазуренко, Френд и Раушера//Вопр. мед. химии. — 1973. — №2. — С. 198—201.
6. Конюхов А. Ф., Мазуренко Н. П. Ингибитор каталазы печени людей, больных лейкозом, и его токсическое действие // Вестн. АМН СССР. — 1974. — №7. — С. 68—72.
7. Мазуренко Н. П. О действии ультрафиолетовых лучей на вирусы энцефалитов: Автореф. дис... канд. мед. наук. — М., 1947. — 22 с.
8. Мазуренко Н. П. Изучение действия ультрафиолетовых вакцин против дальневосточного клещевого энцефалита // Бюл. экспер. биол. — 1947. — №4. — С. 301—304.
9. Мазуренко Н. П. Вирусный гемоцитобластоз-ретикулез мышей, индуцированный некоторыми инфекционными вирусами: Авто-реф. дис. д-ра мед. наук. — М., 1961. — 18 c.
10. Мазуренко Н.П.Антибиотики и другие вещества микробного происхождения при лечении злокачественных опухолей // Химиотерапия злокачественных опухолей. — Киев, 1961. — C. 138—175.
11. Мазуренко Н. П. Роль вирусов б возникновении лейкозов. — Киев: Госмедиздат УCCР, 1962. — 217 с.
12. Мазуренко Н.П. Вклад вирусной теории б изучение проблемы воз-никнования опухолей // Вопр. онкол. — 1982. — №5. — C. 7—12.
13. Мазуренко Н. П., Надгорная Н. И. Возникновение лейкозов у мышей линии СС57 после введения вируса осповакцины // Вопросы этиологии и патогенеза опухолей. — М., 1957. — С. 197—203.
14. Мазуренко Н. П., Яковлева Л. С. Выявление дефектного вируса саркомы RVA-2 при помощи вируса лейкоза мышей // Вестн. АМН СССР. — 1967. — №7. — С. 79—84.
15. Мазуренко Н. П., Гурцевич В. Э., Денисова Р. А. и др. Опыт организации и эксплуатации хозяйства безлейкозных кур Института экспериментальной и клинической онкологии АМН СССР // Вестн. АМН СССР. — 1972. — №7. — С. 53—62.
16. Мазуренко Н. П., Мерекалова З. И., Яковлева Л. С. и др. Изучение лимфомы Марека. Сообщение I. Выделение вируса, некоторые иммунологические и патоморфологические исследования // Вестн. АМН СССР. — 1974. — №10. — С. 10—20.
17. Мазуренко Н. П., Пономарьков В. И., Жарова Е. И. и др. К вопросу об активации латентных лейкозных вирусов // Вестн. АМН СССР. — 1971. — №3. — С. 18—23.
18. Мерекалова З. И., Мазуренко Н. П., Стрелюхина Н. В. Попытки применения феномена интерференции для выявления предполагаемого вируса лейкоза человека // Пробл. гематол. — 1968. — №8. — С. 13—15.
19. Шубин А. С., Мазуренко Н. П., Никитина А. С. Электронная микроскопия вируса Мазуренко в тканях больных лейкозом крыс // Neoplasma. — 1965. — Vol. 12, №3. — P. 261—264.
20. Яковлева Л. С., Мазуренко Н. П., Виноградов В. Н. и др. Изучение свойств штамма Кекава болезни Марека // Вопр. вирусол. — 1973. — Т. 18, №5. — С. 588—594.
21. Gourtsevitch V. E., Mazurenko N. P., Jarova E. I. et al. Surface leukaemic antigen and malignancy of cells in mice infected with Mazurenko virus // Nature. — 1970. — Vol. 225, N 5237. — P. 1047— 1048.
22. Gourtsevitch V. E., Stepina V. N., Mazurenko N. P. et al. A study on the relation between the Epstein-Barr virus and some forms of malignant tumors in children //Neoplasma. — 1976. — Vol. 23, N 5. — P. 533—539.
23. Mazurenko N. P., Gurtsevich V. E. Group- and type-specific antigens in mouse leukaemia induced by Friend, Mazurenko and Rauscher viruses // Neoplasma. — 1972. — Vol. 19, N 4. — P. 277—282.
24. Mazurenko N. P., MerekalovaZ. I, Jakovleva L. S. et al. Virus-viral co-carcinogenesis and the other viral interations // Arch. Geschwulstforch. — 1980. — Vol. 50, N 5. — P. 399—407.
25. Poiesz B. J., Ruscetti F., Gazdar A. et al. Detection and isolation of type C retrovirus particles from fresh and cultured lymphocytes of a patient withcutaneous T-cell lymphoma // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1980. — Vol. 77. — P. 7415—7419.
26. Stepina V., Mazurenko N. The inhibiting effect of thymectomy on the incidence of leukemia in rats inoculated by Mazurenko virus // Neoplasma. — 1966. — Vol. 13, N 3. — P. 265—268.
27. Stepina V. N., Gourtsevicz V. E., Mazurenko N. P. Humoral antibodies to the capsid antigen of Epstein-Barr virus in Hodgkin’s disease // Neoplasma. — 1976. — Vol. 23, N 5. — P. 524—532.
28. Stepina V. Т., Mazurenko N. P., Zueva Yu. N. Use of transplantation resistance phenomenon for comparative characterization of viruses of murine leucoses-Communication I // Neoplasma. — 1966. — Vol. 13, N4. — P. 353—360.
29. Yakovleva L. S., Mazurenko N. P. Notes on the mechamisms of postvaccination immunity in Marek’s disease // Neoplasma. — 1977. — Vol. 24, N 4. — P. 387—394.
Поступила 05.02.2004
