CC BY
182
УДК 618.19-006.6-033.2-085.849.2 (048.8)
В. В. Крылов, Б. Я. Дроздовский, И. А. Смирнова
ПАЛЛИАТИВНАЯ ТЕРАПИЯ САМАРИЕМ-ОКСАБИФОРОМ, 1538М у больных раком молочной железы С МЕТАСТАЗАМИ В КОСТИ
118 больным раком молочной железы, имеющим множественные костные метастазы и болевой синдром, проведена паллиативная терапия радиофармпрепаратом самарий-оксабифор,1538ш. Изучены особенности его распределения и накопления в метастатических очагах. Показана высокая эффективность препарата: у 93 пациенток (78,8%) было отмечено снижение болей в течение трех и более месяцев и улучшение качества жизни (по Карновскому). Оценены побочные эффекты радионуклидной терапии.
Введение
Рак молочной железы занимает лидирующую позицию в структуре онкологической заболеваемости среди женского населения [1, 2]. За период с 1995 по 2004 г. распространенность его в России выросла с 196,5 до 284,7 больных на 100000 населения [3]. Метастазы в кости - самая частая зона отдаленного метастазирования при раке молочной железы. По данным различных авторов их частота колеблется от 47 до 85% [4]. Болевой синдром - наиболее частое проявление при костных метастазах рака молочной железы. Он встречается у 70-80% пациенток [4]. Его особенностью является неуклонное прогрессирование, выраженная интенсивность, устойчивость к обезболивающей терапии, вынуждающая применять сильнодействующие и наркотические препараты. Во многих случаях болевой синдром является доминирующим фактором, ухудшающим качество жизни пациентов [5]. Традиционно для лечения больных раком молочной железы с метастазами в кости применяются следующие методы: дистанционная лучевая терапия, химиотерапия, введение бисфосфонатов, гормонотерапия, симптоматическое лечение (обезболивающие препараты и др.). Среди относительно новых методов следует назвать радионуклидную терапию (РНТ) [3, 4, 6-9]. Так же, как и дистанционное облучение, она является разновидностью лучевой терапии. Однако если традиционное локальное облучение максимально эффективно при единичных костных метастазах, то РНТ применяется главным образом при множественных поражениях. Метод основан на способности некоторых Р-излучающих препаратов накапливаться в костных метастазах. Локальное «внутреннее» облучение Р-частицами, воздействующее непосредственно на метастазы и прилежащую костную ткань, позволяет подавлять опухолевую инфильтрацию и обеспечивать обезболивание [3, 4, 7, 10-12]. Наиболее выражено накопление радиофармпрепаратов в очагах усиленной минерализации при остеобласти-ческих метастазах. Наибольший мировой опыт применения радионуклидов с паллиативной целью накоплен при раке предстательной железы, где костные метастазы имеют наиболее выраженный бластический компонент [5, 13-15]. В России несколько иная ситуация. Здесь РНТ наиболее часто была использована у больных раком молочной железы [2, 3, 7, 10]. В мировой практике для паллиативной терапии костных метастазов сейчас активно используются радиофармпрепараты на основе 1538ш, 89Бг, 32Р, 186Ие, 188Ие, 117ш8и, 177Ьи [4, 5,
7, 10-20]. В России этот список пока ограничен двумя препаратами. Это 89Sr-хлорид и самарий-оксабифор, 153Sm. 89^г-хлорид аналогичен «Метастрону» фирмы «Амершам», а самарий-оксабифор,15^т является отечественной разработкой (рег. № 000008/01-2000, патент РФ № 2162714 от 20.06.00). По механизму действия препарат близок к зарубежному аналогу 153Sm - EDTMP (препарат «Квадрамет™» компании CIS Bio Inemational).
Цели и задачи: изучение возможностей применения самария-оксабифо-ра,15^т в паллиативном лечении больных раком молочной железы с метастазами в кости; оценка клинической эффективности (снижение болей), динамики качества жизни; изучение побочных эффектов радионуклидной терапии.
Материал и методы исследования
Самарий-оксабифор, 153Sm - бесцветный прозрачный раствор для внутривенных введений. Изотоп 153Sm испускает P-излучение энергией 640 кэВ, 710 кэВ, 810 кэВ выходами 30%, 50% и 20% соответственно и гамма-кванты с энергией 103 кэВ. Период полураспада 153Sm - 46,2 ч.
Радионуклидная терапия самарием-оксабифором, 153Sm была проведена 118 больным раком молочной железы, имеющим множественные костные метастазы и болевой синдром. Возраст пациенток составлял от 28 до 80 лет (в среднем 50,7 года). Продолжительность заболевания до начала радионуклидной терапии составляла от 6 до 288 мес. (в среднем 59,1 мес.). Среди 118 больных у 16 (13,6%) костные метастазы имелись на момент выявления заболевания (стадия М1), а у 98 (83,1%) они появились после установления диагноза «рак молочной железы» (стадия М0) в сроки от 5 до 168 мес. (в среднем 19,8 мес.). У 4 (3,3%) пациенток не было достоверных сведений о наличии костных метастазов при первичном выявлении опухоли (Мх). Все больные ранее получали различное лечение: гормонотерапию, лучевую, химиотерапию, хирургическое лечение, терапию бисфосфонатами. Радионуклидная терапия проводилась в тех случаях, когда предшествующее лечение было недостаточно результативным. Самарий-оксабифор, 153Sm вводили внутривенно капельно. Препарат вводили однократно 76 больным, 22 - дважды, 10 - трижды, 8 -четырежды, 2 - пять раз. Интервалы между введениями составляли от 3 до 12 мес. (в большинстве случаев - 6 мес.). Использованы активности в диапазоне от 1,0 до 1,5 мКи на 1 кг массы тела.
Для оценки накопления в костных очагах проводилась сцинтиграфия всего тела на гамма-камерах Apex-SP6 (Elscint, Израиль) и Sophy-camera DSX (Sopha Medical Vision, Франция).
Эффективность лечения оценивали по динамике болевого синдрома в течение 3 мес. после инъекции препарата. Для этого была использована 10-балльная визуально-аналоговая шкала (0 баллов - нет болей, 10 баллов -максимально выраженная боль). Эффект оценивался самим пациентом через один, два и три месяца после инъекции. В случае усиления болей было констатировано прогрессирование, при уменьшении болей до 50% - умеренный эффект, более чем на 50% - выраженный эффект. При отсутствии прогрессирования костных болей пациентам в течение 3 мес. после инъекции самария-оксабифора,153Sm было рекомендовано не использовать бисфосфонаты и дистанционную лучевую терапию, чтобы это не искажало результаты исследования. Если пациент вынужден был прибегнуть к этим видам терапии из-за обострения болей, то эффект радионуклидной терапии с этого момента рас-
сматривался как отсутствующий. Также проводился учет принимаемых аналь-гетических препаратов. Динамика «качества жизни» определялась по индексу Карновского [5].
Наблюдение за гематологическими параметрами проводилось в течение 2 мес. В еженедельных анализах крови контролировался уровень лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов и гемоглобина, он оценивался по критериям гематологической токсичности (СКС-КС1С) [21]. Показания и противопоказания к лечению самарием-оксабифором, 1538ш были взяты из общих рекомендаций по радионуклидной терапии при костных метастазах [11].
Показания:
1. Множественные метастазы в кости.
2. Болевой синдром.
3. Прогрессирование костных метастазов на фоне лечения.
Необходимое условие - позитивный результат остеосцинтиграфии (накопление в метастазах диагностических препаратов 99ш Тс).
Противопоказания:
1. Падение показателей крови:
- уровень тромбоцитов ниже 100 • 109/л*;
- уровень лейкоцитов ниже 2,5 • 109/л*.
2. Тяжелое общее состояние, статус активности по Карновскому - ниже 60, прогноз выживания - менее 2 мес.
3. Тяжелая коагулопатия.
4. Угроза патологического перелома и компрессии спинного мозга.
5. Быстрое развитие внекостных метастазов, например метастазов в печень, легкие, головной мозг и т.п.
6. Одновременно проводимая миелосупрессивная терапия.
Примечание. * - значения допустимых показателей отличаются в разных протоколах, для тромбоцитов от 60(!) до 150 • 109/л, для лейкоцитов от 1,5(!) до 3,5 • 109/л. Нами были выбраны средние величины.
Результаты
После внутривенного введения препарат избирательно накапливался в костной системе, преимущественно в очагах с усиленным минеральным метаболизмом (метастазы). В течение первых 8 ч нефиксированная в костях часть (около 40% от введенной активности) выделяется через почки. Превышение накопления в метастатических очагах по сравнению со здоровой костной тканью (коэффициент дифференциального накопления - КДН) - весьма вариабельная величина не только для разных пациентов, но и для разных очагов одного больного. Она свидетельствует о метаболической активности в метастазах, а также зависит от выраженности остеобластических процессов в костной ткани. Максимальное значение КДН, которое встречалось в исследуемой группе, - 960% (т.е. в патологическом очаге препарат фиксировался в 9,6 раза интенсивнее, чем в симметричном здоровом участке кости). Наиболее часто встречались очаги с КДН в диапазоне от 250 до 300%.
153
Наличие у Бш гамма-излучения (103 кэВ) дало возможность получить сцинтиграфическое изображение. При повторных введениях данные сцинти-графии позволяют не только визуализировать накопление препарата в метаста-
тических очагах, но и следить за общей динамикой метастатического процесса, оценивая интенсивность гиперфиксации, исчезновение очагов при успешном лечении или появление новых при прогрессировании. Сцинтиграммы больной раком молочной железы после двух введений самария-оксабифора, 1538ш с интервалом в 6 мес. представлены на рисунке 1.
Рис. 1 Сцинтиграммы больной раком молочной железы с метастазами в кости после двух введений самария-оксабифора, 1538ш по 70 мКи (1,0 мКи/кг массы) с интервалом в 6 мес: слева - первое введение (визуализируются множественные очаги в позвоночнике, ребрах, костях таза, левой плечевой кости); справа -повторное введение через 6 мес. (отмечается снижение интенсивности накопления препарата, исчезновение некоторых очагов, клинически выраженный обезболивающий эффект)
Снижение интенсивности болей начинало проявляться в большинстве случаев (у 70 из 118 больных - 59,3%) в интервале от одной до двух недель после инъекции. У 23 (19,5%) пациентов боли начали уменьшаться раньше этого срока, а у 25 (21,2%) - позже. Точно установить день наступления обезболивания оказалось затруднительным из-за постепенности проявления клинического эффекта. Динамика болевого синдрома выглядела следующим образом. На момент начала терапии средние цифры интенсивности костных болей составили 6,7 балла, через 1 мес. - 3,1, через 2 мес. -3,3, через 3 мес. - 3,6 балла. Минимальный средний балл интенсивности болей составил 2,52 балла. Данные представлены на рисунке 2.
Обезболивающий эффект в различной степени был отмечен через 1 мес. у 102 пациентов из 118 (86,5%), через 2 мес. - у 101 (85,6%), через 3 мес. - у 98 (83,1%). Более подробные данные по эффективности радионуклидной терапии приведены в таблице 1.
7
6
5
4
3
2
1
0
Рис. 2 Динамика болевого синдрома у больных раком молочной железы с метастазами в кости на фоне терапии самарием-оксабифором, 153Бш. (п - 118, визуально-аналоговая шкала боли - 0-10 баллов)
Таблица 1
Результаты радионуклидной терапии самарием-оксабифором, 153Бш
Эффективность Сроки наблюдения
1 мес. 2 мес. 3 мес.
Нет эффекта 16 (13,5%) 17 (14,4%) 20 (16,9%)
Умеренный эффект (снижение болей менее чем на 50%) 60 (50,1%) 61 (51,7%) 62 (52,5%)
Выраженный эффект (снижение болей более чем на 50%) 42 (35,6%) 40 (33,9%) 36 (30,5%)
У 90 из 118 больных через 4-8 мес. после введения самария-окса-бифора, 1538ш были выполнены повторные остеосцинтиграфические исследования. У 53 (58,9%) пациенток была выявлена стабилизация метастатического процесса в костной системе, у 22 (24,4%) - положительная динамика, выражающаяся в снижении интенсивности накопления изотопа и уменьшении числа очагов гиперфиксации, у 15 (16,7%) - отрицательная динамика (появление новых очагов, усиление интенсивности накопления). На рисунке 1 представлен пример положительной динамики после двух курсов радионуклидной терапии.
Оценка «качества жизни» по шкале Карновского [5] была проведена у всех 118 больных. До начала терапии самарием-оксабифором,153Бш средние значения индекса Карновского составили 64,2%, через 1 мес. - 72,1%, через
2 мес. - 71,8 %, через 3 мес. - 69,7%. График представлен на рисунке 3.
Непосредственная переносимость процедуры у всех больных была хорошая. Среди побочных действий следует отметить умеренную миелоток-сичность, которая обычно начинала проявляться через неделю после инъекции и выражалась в снижении главным образом лейкоцитов и тромбоцитов.
<71
до 1 мес. 2 мес. 3 мес.
лечения
Минимальные значения этих показателей регистрировались у большинства пациентов через 2-3 недели, восстановление до исходного уровня происходило в течение 6-8 недель. При этом степень выраженности угнетения кроветворения ни в одном из случаев не представляла угрозы здоровью пациентов. По критериям гематологической токсичности (СКС-КС1С) [21] минимальный уровень лейкоцитов у 26 (22,0%) больных вообще не выходил за пределы нормы, у 58 (49,2%) он соответствовал 1-й степени, у 24 (20,3%) - 2-й степени и лишь у 10 пациентов (8,5%) - кратковременно (в течение менее двух недель) определялся в пределах 3-й степени. Подобным образом выглядело снижение уровня тромбоцитов. По критериям СКС-КС1С [21] их минимальный уровень у 36 (30,5%) больных не опускался ниже нормы, у 66 (55,9%) он был в пределах 1-й степени, и у 14 (11,9%) - 2-й степени. Кратковременная (менее двух недель) тром-боцитопения 3-й степени была отмечена у двух (1,7%) пациенток.
80
70
60
50
40
30 20
Рис. 3 Динамика «качества жизни» по шкале Карновского у больных раком молочной железы с метастазами в кости на фоне терапии самарием-оксабифором, 153Sm (n - 118, шкала 0-100 %)
Обсуждение
По своей химической природе самарий-оксабифор, 153Sm, как и 153Sm EDTMP или 153Sm ЭДТМФ, является фосфонатным соединением, которое транспортирует радионуклид 153Sm в очаги с потребностью в усиленной минерализации (метастазы).
Продолжительность подавления болей в результате радионуклидной терапии вариабельна. Различные авторы указывают на 3-6 мес., иногда и более [5, 11-13]. Действие самария-оксабифора, 153Sm в большинстве случаев также продолжалось более 3 мес., однако на более поздних сроках наблюдений многие пациенты получали иные виды лечения (химио-, лучевая терапия, в ряде случаев изменение схемы гормонотерапии), что вносило свой вклад в динамику болевого
синдрома. Обычная периодичность для повторных введений - 6 мес. У многих пациентов к этому сроку сохранялся обезболивающий эффект.
По данным различных авторов эффективность препаратов на основе 153Sm в паллиативном лечении больных раком молочной железы колеблется в среднем от 60 до 80% [5, 11-13]. Терапия самарием-оксабифором,
153
153Sm в Медицинском радиологическом научном центре Российской академии медицинских наук дала подобные же результаты. Однако нужно иметь в виду, что способы оценки этого эффекта могут быть различными, что не может не отразиться на результатах. Также следует отметить, что эффективность радионуклидной терапии зависит от того, на каком этапе было начато лечение. На далеко зашедших стадиях генерализации опухолевого процесса несколько видоизменяется структурный механизм формирования болевого синдрома. Имеются работы, указывающие на целесообразность более раннего начала радионуклидной терапии [12]. При массивных поражениях костей после многократных курсов лучевой и химиотерапии бывает серьезно нарушена кроветворная функция костного мозга, что повышает риск осложнений от применения радионуклидов. У сама-рия-оксабифора, 153Sm, как и у других терапевтических радифармпрепара-тов, миелосупрессия является практически единственным, но требующим внимания побочным действием. Поскольку при раке молочной железы очень активно используется химиотерапия, то ресурс кроветворения может быть истощен. Это может стать препятствием не только для РНТ, но и других видов терапии.
Вопрос стоимости лечения тоже заслуживает рассмотрения. Производство препаратов на основе 153Sm обходится дешевле, чем 15^г-хлорида [12, 14]. Регулярное применение бисфосфонатов, особенно таких дорогих, как зомета, по стоимости превосходит введения самария-оксабифора, 153Sm (два-три раза в год). Однако если ориентироваться не на стоимость лечения, а на клиническую результативность, то целесообразно использовать весь арсенал методов: гормонотерапии (при гормоночувствительности), химиотерапии, лечения бисфос-фонатами, локальное облучение отдельных очагов и радионуклидную терапию. При этом следует учитывать, что химиотерапия может быть радиосенсибилизатором и некоторые ее варианты (с невысокой миелотоксичностью, например кселода) могут быть применены перед введением радиофармпрепаратов. Бис-фосфонаты не следует использовать за две и менее недель до введения радионуклидов, т.к. это уменьшит захват и фиксацию последних в костных метастазах [12]. Терапию бисфосфонатами лучше применить после радионуклидной терапии. Это позволяет повысить общую эффективность лечения [11, 17].
Выводы
1. Терапия самарием-оксабифором, 153Sm является эффективным средством паллиативной терапии у больных раком молочной железы с метастазами в кости.
2. Терапия самарием-оксабифором, 153Sm позволяет улучшить качество жизни у больных раком молочной железы.
3. Сцинтиграфия, проводимая после введения самария-оксабифора, 153Sm, позволяет следить за динамикой состояния костной системы у больных раком молочной железы.
4. Препарат обладает умеренной миелотоксичностью, не требующей в
большинстве случаев специального лечения.
Список литературы
1. Летягин, В. П. Опухоли молочных желез / В. П. Летягин // Маммология. -2005. - № 1. - С. 14-22.
2. Не стеренко, В. М. Причины развития, типы и клинические проявления костных метастазов / В. М. Нестеренко, Г. А. Новиков, В. И. Борисов // Паллиативная медицина и реабилитация. - 1998. - № 6. - С. 38-41.
3. Чиссов, В. И. Состояние онкологической помощи населению России в 2004 г. /
B. И. Чиссов, В. В. Старинский, Г. В. Петрова ; ФГУ МНИОИ им. П. А. Герцена Росздрава. - М., 2005. - С. 20.
4. Модников, О. П. Системная лучевая терапия костных метастазов / О. П. Модников, В. В. Родионов, Н. В. Деньгина [и др.] // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2002. - № 3. - Т. 47. - С. 38-44.
5. Nestaval, A. Atlas of Samarium Therapy. First edition / A. Nestaval, A. Chodacki, V. Rosendorf. - Praha, 2002.
6. Исакова, М. Е. Проблема боли в онкологии / М. Е. Исакова // Русский медицинский журнал. - 2000. - № 17. - Т. 8.
7. Корытова, Л. И. Применение «Метастрона» в лечении больных с костными метастазами : пособие для врачей / Л. И. Корытова, В. Ю. Сухов, А. Н. Шутко [и др.]. - СПб., 1997.
8. Моисеенко, В. М. Современная тактика лечения больных злокачественными новообразованиями с метастазами в кости : пособие для врачей / В. М. Моисеен-ко, Н. Н. Блинов. - СПб., 1996.
9. Модников, О. П. Современные подходы к лечению множественного метастатического поражения костей / О. П. Модников, Г. А. Новиков, В. В. Родионов // Курс лекций по паллиативной помощи онкологическим больным / под ред. Г. А. Новикова, В. И. Чиссова, О. П. Модникова. - М., 2004. - Т. 1. - С. 493 - 541.
10. Цыб, А. Ф. Паллиативная терапия самарием-оксабифором, 153Sm при метастатических поражениях костей / А. Ф. Цыб, Б. Я. Дроздовский, В. В. Крылов [и др.] // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2002. - № 5. - Т. 49. -
C. 61-69.
11. Silberstein, E. B. Society of nuclear medicine procedure guideline for palliative treatment of painful bone metastases. Society of nuclear medicine procedure guidelines manual / E. B. Silberstein, J. R. Buscombe, Mc. A. Ewans [et al.], 2003. - Р. 145 - 153.
12. Turner, J. H. Treatment of painful skeletal metastases / J. H. Turner // Alasbimn Journal, Special Issue: 8-th World Congress of Nuclear Medicine. - 2002. - № 17. -Sept.
13. Enrique, O. Efficacy and toxicity of Sm-153- EDTMP in the palliative treatment of painful bone metastases / O. Enrique, P. Zhongyun, E. P. Parma [et al.] // World J Nucl Med. - 2002. - № 1. - V. 1. - Р. 21-27.
14. Fettich, J. Comparative clinical efficacy and safety of 32P and 89Sr in the palliative treatment of metastatic Bone Pain: results of an IAEA coordinated research project / J. Fettich, A. Padhy, N. Nair [et al.] // World J Nucl Med, 2003. - № 3. - V. 2. -Р. 226-231.
15. Liepe, K. Rhenium-188 HEDP in the palliative treatment of bone metastases / K. Liepe, R. Hlisch, J. Kropp [et al.] // Cancer Biotherapy & Radiopharmaceuticals. -2000. - V. 15. - № 3. - Р. 261-265.
16. Романова, Л. Ф. Радиоиммунолoгический анализ при лечении болевого синдрома хлоридом стронция-89 у пациентов с метастазами в кости при раке предстательной и молочных желез / Л. Ф. Романова, Е. Е. Станякина, Р. И. Габуния [и др.] // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2005. - № 1. - Т. 50. -С. 56 - 61.
17. Baczyk, M. Sr-89 and palmidronate in palliative treatment of osteoblastic-osteolytic brest cancer bone metastases / M. Baczyk, E. Baczyk, R. Czepczynski et al. // World J. Nucl. Med. - 2002. - V. 1. - Suppl 2. - Р. 232.
18. Bishayee, A. Marrow-sparing effects of 117m Sn (4+) diethylenetriaminepentaacetic acid for radionuclide therapy of bone cancer / A. Bishayee, D. V. Rao, C. Srivastava [et al.] // J. Nucl. Med. - 2000. - № 41. - Р. 2043-2050.
19. Chakraborty, S. 177Lu labelled polyaminopshonates as potential agents for bone pain palliation / S. Chakraborty, T. Das, P. R. Unni [et al.] // Nuc. Med. Communications. - 2002. - № 23. - Р. 67-74.
20. Palmedo, H. Pain palliation with rhenium-186-HEDP in breast cancer patients with disseminated bone metastases / H. Palmedo, H. Bender, C. Dierke-Dzierzon [et al.] // Clin. Nucl. Med. - 1999. - № 24. - Р. 643-648.
21. Шкала токсичности противоопухолевой терапии. Критерии СТС-NCIC // Видаль. Специалист : справочник серии «Онкология». - М. : АстраФармСервис, 2003. -
С. 455.
