CC BY
28
Keywords: endoscopic sutureless correction, gastroduodenal perforation, gastroduode-nai obturation, perforative pores.
Саратовский государственный медицинский университет Материал поступил в редакцию 25.09.06
УДК 6 ] 5.2 77.3.03. [616.37+616.361 ]
СЛ. Михайлова
ПАЛЛИАТИВНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ ПРИ ОПУХОЛЯХ БИЛИОПАНКРЕАТОДУОДЕНАЛЬНОЙ ЗОНЫ
Насколько многообразны и разноречивы мнения относительно техники оперативных вмешательств при опухолях билиоиан-креатодуоденальной зоны (БПДЗ), настолько единодушны многие авторы в отношении неэффективности лучевого и лекарственного лечения. Большинство авторов считают, что злокачественные новообразования БПДЗ высокореэистентны к химиолучевому воздействию [1,4]. Из-за низкой чувствительности не существует стандартов для лекарственного и лучевого лечения опухолей этих локализаций [31. Симптоматическая
терапия, даже при использовании всего спектра воздействий, может оказывать лишь незначительный благоприятный эффект [2].
Целью данного исследования являлось улучшение результатов лечения больных с распространенными опухолями БПДЗ с помощью различных вариантов паллиативной химиотерапии (ХТ).
Материалы и методы
Противоопухолевое лекарственное лечение получили 159 больных с различными злокачественными опухолями БПДЗ (табл.1).
Таблица 1
Распределение больных с различными вариантами XT (л=159)
Локализация опухоли Схема химиотерапии
5ФУ+ЛВ МоноХТ гемзар Гвмзар+ цисллатин Кселода +мегейс UFT + мегейс
Рак поджелудочной железы 38 24 16 15 25
Рак БДС 8 2 2 7 5
Рак желчн.путей и желчного пузыря 5 - 3 5 4
Всего 51 26 21 27 34
Показания к проведению паллиативной ХТ:
1. Прогрессирование рака поджелудочной железы и рака БДС после радикальных операций.
2. Меетно-распространенный и метастатический рак поджелудочной железы,
желчных протоков, желчного пузыря и БДС после операций билиодигестивного шунтирования или эксплоративных лапаротомий.
3. Диссеминированный рак поджелудочной железы и периампулярной зоны с морфологической верификацией диагноза с помощью тонкоигольной аспирационной
биопсии под контролем УЗИ или биопсии, взятой во время диагностической лапароскопии,
В качестве группы сравнения были взяты результаты лечения 144 больных с опухолями БПДЗ, сравнимых по возрасту, локализации и распространенности первичной опухоли, не получавших химиотерапию, у которых удалось проследить отдаленные результаты и продолжительность жизни, По программе 5-ФУ+ЛВ был пролечен 51 пациент (5-фторурацил 600 мг/м2 + лейковорин 30 мг/м2 в течение 5 дней, лечение возобновляли с 28-го дня). Монохимиотерапию гемзаром проводили 26 больным: 1000 мг/м2 внутривенно 1 раз в неделю, интервал - 3 недели. По программе «гемзар +цисплатин» лечился 21 пациент: гемцитабин 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни + в 1-й день цисплатин 70 мг/м2. Цикл повторялся с 28-го дня. Комбинацию «кселода + мегестрола ацетат* получали 27 больных: в течение 14 дней капе-цитабин в суточной дозе 2500 мг2, разделенной на 2 приема. Перерыв 2 недели. На фоне приема кселоды с целью борьбы с кахексией и увеличения массы тела постоянно без перерыва назначался мегестрола ацетат в дозе 160-320 мг/день (доза рассчитывалась индивидуально). Сочетание «UFT + мегейс» использовали у 34 больных: UFT 400 мг/м2 в течение 3 недель с перерывом на 1 неделю, одновременно с мегейсом 160-320 мг/сут.
Число циклов химиотерапии колебалось от 1 до 12 и в среднем составило 4,5. При быстром прогрессировании заболевания ХТ прекращали, При отсутствии признаков прогрессирования, несмотря на некоторое ухудшение состояния, ХТ продолжали. Гематологический контроль проводили в течение цикла лечения и еще на протя-
жении 2 недель после его окончания в связи с возможной отсроченной гранулоцитопе-нией.
Оценку объективного противоопухолевого эффекта проводили по критериям ВОЗ (1979). Полное исчезновение всех симптомов заболевания оценивали как полный ответ (ПО); частичный ответ (ЧО) - уменьшение опухоли и метастазов не менее чем на 50% в наибольшем измерении без появления новых очагов; стабилизация (СТ) - уменьшение метастазов на 25-50%; прогрессировать (ПР) - появление новых метастазов или увеличение опухоли более чем на 25%. Контроль за динамикой лечения осуществляли с помощью УЗИ и КГ, а также рентено-графии легких.
Побочные эффекты оценивались также согласно рекомендациям ВОЗ. Кроме того, учитывали динамику веса в процессе наблюдения и лечения, общее состояние по шкале Карновского и субъективные ощущения больных. Критериями клинического улучшения в процессе химиотерапии являлись ослабление болевого синдрома на 50%; снижение потребления анальгетиков - на 50%; повышение статуса Карновского - на 20%; положительная динамика веса.
результаты исследований
На момент начала противоопухолевого лекарственного лечения у большинства больных (у 112 из 159) общее состояние по шкале Карновского оценивалось на уровне 80-100 баллов, у 35 - до 70 баллов, у 12 - в пределах 60 баллов.
Токсичность различных схем химиотерапии была неодинакова. Наибольшее число осложнений наблюдалось при применении схемы «гемзар + цисплатин»: тошнота и рвота в процессе лечения были отмечены у
14 больных (66,7%), алопеция - у 76,2%. Лейкопения наблюдалась в 28,6%, тромбо-цитопения - в 14,3% и анемия - в 19%. Токсичность 111 степени была отмечена у двух пациентов. Второй по токсичности была схема 5-ФУ+ЛВ: тошнота и рвота отмечались более чем у трети больных, диарея - у 19,6%, стоматит - у 23,5%. Гранулоцитопения наблюдалась в 9,8%, анемия - в 5,9%.
Остальные схемы лечения по степени токсичности статистически не отличались друг от друга (р>0,05). Основным побочным явлением при применении гемзара в режиме монотерапии была кратковременная лихорадка до 38-39°С и гриппоподобное состояние в течение 1-2 суток после введения. Эти явления наблюдались у 10 пациентов (38,5%). При приеме кселоды в сочетании с мегейсом наиболее часто отмечались желу-дочно-кишечные расстройства; диарея - в 22,2%, тошнота и рвота - в 14,8%, Аналогичная картина наблюдалась и при использовании препарата UFT: диарея отмечалась у 26,5% больных.
Паллиативная ХТ при раке поджелудочной железы была проведена у 118 пациентов. Для сравнения результатов из материала исследования было взято 120 чел. с опухолями поджелудочной железы (контроль), имевших аналогичные стадии процесса, общее состояние и не получавших противоопухолевого лечения. В ходе статистического сравнения было установлено, что группы с разными схемами ХТ не различались между собой по соотношению пациентов с различными стадиями опухолей: С(8]=7,514; Р=0,527. Также группы не различались и после присоединения 120 человек контрольной группы: G|)0|=8,057; Р=0,677. Это дало возможность при сравнении схем
лечения не учитывать стадию опухолевого процесса. Полных ответов на химиотерапию при раке поджелудочной железы не отмечалось. Частичный ответ в целом был у 9 пациентов (7,63%). Средний период ЧО составил 3,8±0,35 мес. Стабилизация была зарегистрирована в целом у 28 больных (23,73%) и продолжалась в среднем 5,1±0,48 мес. У 81 пациента на фоне ХТ продолжалось про-грессирование заболевания (68,64%). Наименее эффективной оказалась схема 5-ФУ+ЛВ: у подавляющего большинства больных (78,95%) на фоне лечения было зарегистрировано дальнейшее прогрессирование опухолевого процесса.
При сравнении между собой только схем лечения по медианам жизни обнаруживалась четкая тенденция к различиям за счет наиболее «контрастных» групп: 5-ФУ + Л В (минимум) и гемзар + цисплатин (максимум): 5,0 мес. и 9,75 мес. соответственно (р=0,055). Средняя продолжительность жизни во всей группе больных, получавших ХТ, составила 8,0 мес., в группе сравнения без ХТ - 4,41 мес. (табл.2).
Клиническое улучшение на фоне ХТ отмечали 40 больных (33,89%); наблюдалось уменьшение болевого и астеновегетативно-го синдромов, улучшение аппетита, положительная динамика веса. Это происходило во всех случаях ЧО и у 24 больных со стабилизацией процесса (85,7%). Вместе с тем у 7 пациентов (9,1%) при прогрессировании заболевания по данным УЗИ и КТ отмечалось улучшение общего состояния в течение 2-3 мес. Частота клинического улучшения при ХТ была максимальной при применении двух схем: «кселода + мегейс» и «мо-ноХТ гемзар», и составила соответственно 53,3 и 50%. Ниже (31,3%) наблюдались пока-
затели при использовании комбинаций была минимальной при комбинации «5-«ШТ+мегейс» (44%) и «гемзар+цисплатин». ФУ+ЛВ» (10,5%). Доля больных с клиническим улучшением
Таблица 2
Продолжительность жизни и частота клинического эффекта при химиотерапии распространенного рака поджелудочной железы
Показатель Схема химиотерапии
5-ФУ * лв МоноХТ гемзар Гемзар + цисплатин Кселода + мегейс ирт + мегейс Всего Контроль
Коп-во больных, чел. 38 24 16 15 25 118 120
Медиана жизни, мес. 5,00 7,25 9,75 6,50 8,50 8,00 4,41
Схемы химиотерапии: х2[4|=9,259; Р=0,055 Схемы химиотерапии и контроль: =29,495; Р=0,00002
Выживаемость за 1 год
Кол-во больных, чел. 2 4 4 3 7 20 15
Частота, % 5,26 16,67 , 25,00 20,00 28,00 16,95 12,5
Схемы химиотерапии: в^рЗ.ббб; Р=0,485 Схемы химиотерапии и контроль: <3151=5,834; Р=0,439
Частота объективного эффекта
Кол-во больных, чел. 6 8 5 7 9 37 -
Частота, % 21,05 33,33 31,25 46,67 36,00 31,36 -
<3ир1,999; Р=0,879
Клиническое улучшение
Коп-во больных, чел. 4 12 5 8 11 40 -
Частота, % 10,53 50,00 31,25 53,33 44,00 33.89 -
би|=2,254; Р=0,025
Химиотерапия при раке ВДС была проведена 24 больным, при раке внепеченочных желчных протоков и желчного пузыря - 17. Использовались те же комбинации лекарственных препаратов, что и при ХТ рака поджелудочной железы. Учитывая малое количество пациентов, получающих ту или иную схему лечения (от 2 до 8 больных в каждой схеме), при данных локализациях не представлялось возможным определить статистически значимую приоритетную эффективность какой-либо одной схемы лечения. Поэтому была предпринята попытка объединенной оценки результатов ХТ в сравнении с группой контроля, не получавшей ле-
карственного противоопухолевого лечения. Для сравнения были взяты 11 больных раком БДС и 13 с раком внепеченочных желчных протоков и желчного пузыря с аналогичными стадиями заболевания, объемами операций и сходными показателями общего состояния, оцениваемыми по шкале Карнов-ского. Случаев полного ответа на ХТ не наблюдалось. Частичный ответ был зарегистрирован у одного больного раком БДС и у одного с раком желчного пузыря с метастазами в печень. В обоих наблюдениях ХТ проводилась в режиме монотерапии гемза-ром. Стабилизация была отмечена у 11 человек: у б - рак БДС (25%) и у 5 - рак внепече-
ночных желчных протоков и желчного пузыря (29,4%). Частота объективного эффекта при раке БДС составила 29%, при раке вне-печеночных желчных протоков и желчного пузыря - 35%. Более 40% больных в обеих группах имели признаки клинического улучшения (табл.3). Необходимо отметить, что они регистрировались у тех пациентов, которые получали монотерапию гемзаром и
Продолжительность жизни и частота I рака БДС, внепеченочных жел*
сочетание таблетированных цистостатиков с мегейсом. При раке БДС медиана жизни пациентов без ХТ составила 5,3 мес, а с ХТ -10,0 мес., т.е. увеличивалась почти в 2 раза. При раке внепеченочных желчных протоков и желчного пузыря проведение химиотерапии увеличивало медиану жизни в 2,8 раза; показатели медиан жизни сравниваемых групп составили 2,93 и 8,25 мес.
Таблица 3
нического эффекта при химиотерапии IX протоков и желчного пузыря
Показатель Рак БДС Рак внепеченочных желчных протоков и желчного пузыря
Основная грулпа (ХТ) Группа сравнения Основная группа (ХТ) Группа сравнения
Количество больных, чел. 24 11 17 13
Медиана жизни, мес. 10,00 5,30 8,25 2,93
Гехан = -0,760; Р=0,448 Кокс Р[го.«]=1,444; Р=0.049 Гехан = -2,261; Р=0,024 Кокс F)26;mi= 1,665; Р=0,081
Выживаемость за 1 год
Кол-во больных, чел. 9 4 2 1
Частота, % 37,5 36,4 11,76 7,69
Gn i=0,004; Р=1,000 G[ii=0,139; Р=1,(Ю0
Частота объективного эффекта
Кол-во больных, чел. 7 - 6 -
Частота, % 29,17 - 35,29 -
Клиническое улучшение
Кол-во больных, чел. 10 - 7 -
Частота,% 41,67 - 41,18 -
Обсуждение результатов
исследования
Принимая во внимание в целом неутешительные данные, касающиеся частоты противоопухолевого эффекта и продления выживаемости при проведении системной ХТ у больных опухолями БПДЗ, в течение последних десяти лет были созданы новые критерии оценки результатов клинических химиотерапевтических исследований, такие
как «качество жизни» и «клиническая выгода» [6]. Вначале M.L Rothenberg et al. (1996) и К. Ridwelski et al. (2005) постановили считать улучшение качества жизни одним из критериев оценки противоопухолевого лечения [5, 8]. Они предложили термин «эффект клинической выгоды». Критериями для его оценки являются функциональные нарушения, индекс Карновского, интенсивность болевого синдрома, потребление анальгетиков и увеличение массы тела. Согласно М.Мооге [7], по меньшей мере один
симптом должен достоверно улучшаться в течение 4-недельного периода времени. Таким образом, определенное число больных, пролеченных конкретными цитостатиче-скими препаратами, имеют достоверную пользу со стороны их клинического состояния, выражающуюся во временном улучшении характеристик болевого синдрома и качества жизни.
Выводы
1. Паллиативная ХТ при генерализованных опухолях БПДЗ достоверно увеличивает среднюю продолжительность жизни при раке поджелудочной железы и раке БДС в 2 раза, а при раке внепеченочных желчных протоков и желчного пузыря - в 2,8 раза.
2. Клиническое улучшение даже при отсутствии объективного эффекта возможно достичь более чем у 40% больных при использовании монотерапии гемзаром, а также при сочетанном приеме кселоды или UFT с мегейсом.
3. Выбор программы химиотерапии должен определяться с учетом статуса Кар-новского: при общем состоянии ниже 80 баллов предпочтение должно отдаваться амбулаторному лечению с применением пероральных цитостатиков «кселода» или «UFT» в сочетании с гормонотерапией препаратом «мегестрол ацетат».
библиографический список
1. Борисов ВЛ. Гемцитабин в лечении рака поджелудочной железы. Гемцитабин в клинической практике / Под ред. проф. МБ. Бычкова / ВЯ. Борисов. - М: АРТИНФО Паблишинг, 2002. -С125-135.
2. Бородач ВА Диагностика и лечение новообразований желчного пузыря и пан-креатодуоденальной зоны / ВА. Бородач, HR
Шкуратова, НИ. Иванова // Хирургическое лечение при опухолях пищеварительного тракта. - Новосибирск, 1996. - C.7V75.
3. Гарин АА Рак поджелудочной железы / АА Гарин, И. Базин. - М ■ 1999. - 254 с.
А. Комплексное лечение экзокринного рака поджелудочной железы / НИ. Артемьева, НЮ. Коханенко, Т.С. Гладина и др. // Международная конференция хирургов-гепатологов стран СНГ - Киев // Анналы хирургической гепатологии. - 1998. - Т.З. - № 3. -С.212.
5. A phase II trial of gemcitabine in patients with 5-FU-refractory pancreas cancer (comments) / ML Rotbenberg, MJ. Moore, MC Cribbs et a\. // Ann. Onco!. - 1996. - №7. -P. 347-353.
6. Chemotherapy improves survival and quality of life in advanced pancreatic and biliary cancer / B. Glimetius, К Hoffman, P.Q. Sjoden et al. // Ann. Oncol, - 1996. - № 7. - P. 593-600.
7. Moore M. Activity of gemcitabine in patients with advanced pancreatic carcinoma: A review / M. Moore // Cancer. -1996.-Vol. 78. - P. 633-638.
8. Results of surgical treatment in ampul-lary and pancreatic carcinoma and its prognostic parameters after RO-reseciion / K. Rtdwelski, F. Meyer, V. Schmidt et al. // Zentralbl, Chir. -2005.-Vol. 130(4).-P. 353-61.
MikhaUova
PALLIATIVE CHEMOTHERAPY
IN BILIOPANCREATODUODENAL ZONE TUMORS
To improve results of treatment of patients with widespread biliopancreatoduodenal zone (BPDZ) tumors, examination of 159 patients with locally spread and disseminated malignant BPDZ tumors who received various
variants of palliative chemotherapy was performed. Comparison group consisted of 144 patients with BPDZ tumors comparable by their age, localization and prevalence of primary tumor, who obtained no chemotherapy, whose remote results and longevity were followed up. Palliative chemotherapy in generalized BPDZ tumors reliably increased average longevity in pancreatic cancer and BDS cancer by 2 times and in extrahepatic bile duct and gall bladder cancers - by 2,8 times. Clinical improvement even without objective effect was reached in
more than 40% of patients using hemzar monotherapy and combined administration of xelode and UFT with megase.
Keywords: biliopancreatoduodenal zone tumors, palliative chemotherapy, objective effect, clinical improvement.
Городская клиническая больница № 6,
г. Челябинск
Материал поступил в редакцию 10.09.06
УДК 616.266-003.7-084-085:615.3
Н.А. Власова
ВОЗМОЖНОСТЬ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЖЕЛЧНО-КАМЕННОЙ БОЛЕЗНИ С ПРИМЕНЕНИЕМ КЛЕТОЧНЫХ ПРЕПАРАТОВ
Неуклонно увеличивающаяся заболеваемость желчно-каменной болезнью (ЖКБ) свидетельствует о необходимости совершенствования методов ее профилактики и лечения [3,11,12]. Альтернативой холеци-стэктомии и литотрипсии является применение препаратов холевой и урсодезокси-холевой кислот для растворения камней холестериновой природы {2, 5, 6, 9]. Однако этот подход к лечению ЖКБ может быть не всегда рекомендован ввиду наличия побочных эффектов у препаратов, а положительный эффект составляет не более чем 30-50%. Кроме того, лечение препаратами фирмы «Фальк» (Германия) длительное (до 2 лет), дорогостоящее и имеет множественные противопоказания [7,12]. Об эффективности лекарственных биопрепаратов при лечении ЖКБ неоднократно сообщалось [1,4,6,10], но в то же время этот подход к лечению ЖКБ недостаточно изучен [7].
Цель работы ~ изучить воздействие гепатосана и энтеросана в сравнении с ур-софальком на биохимические показатели липидного профиля сыворотки крови и желчи у больных ЖКБ 1 и II стадией (били-арным сладжем и холестериновым холели-тиазом) и обосновать целесообразность их применения для лечения ЖКБ.
материалы и методы
Под нашим наблюдением находились 158 больных с начальной стадией ЖКБ и на стадии сформированных желчных камней в возрасте от 23 до 65 лет (средний возраст 39,9±2,9 г.), из них женщин - 71%, мужчин -29%. Продолжительность заболевания колебалась от 1 года до 14 лет (в среднем составила 6,2 г.). Критериями для исключения из исследования являлись наличие ишемиче-ской болезни, сахарного диабета. Контрольную группу составили 28 практически здо-
