CC BY
587
ОБЗОРЫ
ПАЛЕОКОРТИКАЛЬНАЯ ВИСОЧНАЯ ЭПИЛЕПСИЯ, ОБУСЛОВЛЕННАЯ МЕЗИАЛЬНЫМ ВИСОЧНЫМ СКЛЕРОЗОМ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
К.Ю. Мухин, СХ. Гатауллина, А.С. Петрухин
PALEOCORTICAL TEMPORAL LOBE EPILEPSY WITH HIPPOCAMPAL SCLEROSIS: CLINICAL FEATURES, DIAGNOSIS AND TREATMENT (A REVIEW)
K.Yu. Mukhin, S.H. Gataullina, A.S. Petrukhin
Кафедра неврологии и нейрохирургии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва
Симптоматическая височная эпилепсия — локализационно-обусловленная форма, при которой структурный дефект верифицируется в пределах височной доли и доказана его роль в этиологии эпилепсии. Одним из основных этиологических факторов заболевания является мезиальный височный склероз. Распространенность височной эпилепсии достаточно высока у взрослых и детей и достигает 1/4 всех случаев эпилепсии, а среди симптоматических фокальных форм — до 60%. Представлен обзор литературы, посвященный палеокортикальной височной эпилепсии, обусловленной мезиальным височным склерозом. В статье рассматриваются особенности клинической картины, семиология приступов, этиологическая роль атипичных фебрильных приступов в детском возрасте, вопросы диагностики (в том числе, электроэнцефалографическая картина и данные нейровизуализации) и терапии заболевания.
Ключевые слова: эпилепсия, палеокортикальная височная эпилепсия, мезиальный височный склероз, этиология, диагностика, лечение.
Symptomatic temporal lobe epilepsy is a focal (location-associated) form, in which the structural defect is verified within a temporal lobe and its role in the etiology of epilepsy is confirmed. One of the basic etiological factors of the disease is hippocampal sclerosis. Temporal lobe epilepsy is quite frequent in adults and children, up to % of all cases of epilepsy, and up to 60% of symptomatic focal forms. A review of works on paleocortical temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis is given. The article reveals specific features of the clinical presentation, semiology of seizures, and the etiological role of atypical febrile seizures in infancy, and addresses issues of diagnosis (including EEG, CT or MRI data) and therapy.
Key words: epilepsy,paleocortical temporal lobe epilepsy, mesial temporal sclerosis, etiology, diagnosis, treatment.
Симптоматическая височная эпилепсия (ВЭ) — локализационно-обу-словленная форма, при которой верифицируется структурный дефект в пределах височной доли и доказана его роль в этиологии эпилепсии. Одной из наиболее частых причин развития ВЭ является склероз аммонова рога или мези-альный височный склероз (МВС). Распространенность фокальных форм эпилепсии составляет в популяции 4 случая на 1000 населения [19]. Височная эпилепсия относится к распространенным формам, как у детей, так и взрослых, составляя до
1 /4 всех случаев эпилепсии, а среди симптоматических фокальных форм — до 60% [10, 44, 56].
Клиническая картина
агбют палеокортикальной ВЭ, обусловленной МВС, обычно наблюдается в конце первой — начале второй ы жизни (8—15 лет, в среднем — 9 лет), в препубертатном и начале пубертатного периода. В 88% случаев ВЭ дебютирует до 16 лет. Дебют ВЭ при МВС имеет 3 пика: в 6, 15 и реже — 27 лет [6, 35, 56]. При
© Коллектив авторов, 2008.
К.Ю. Мухин, С.Х. Гатауллина, А.С. Петрухин
Палеокортикальная височная эпилепсия, обусловленная мезиальным височным склерозом: клиника, диагностика и лечение (обзор литературы) Рус. жур. дет. невр.: т. III, вып. 3, 2008.
ТОМ III ВЫПУСК 3 2008
«двойной патологии» (сочетание МВС с кортикальными дисплазиями) начало эпилепсии может быть очень ранним, даже — на первом году жизни [20]. В среднем, у 15— 30% больных ВЭ в анамнезе констатируются атипичные фебрильные судороги (ФС), а в группе с наличием МВС — 78% [56]. Эти данные убедительно свидетельствуют о взаимосвязи склероза аммонова рога с длительными атипичными фебрильными судорогами и последующим развитием симптоматической височной эпилепсии [22].
Атипичные фебрильные судороги наблюдаются обычно у детей до 6-летнего возраста и характеризуются следующими особенностями [12, 22].
«Возраст дебюта до 1 года или после 5 лет.
Отсутствуют семейные случаи фебриль-ных судорог у родственников пробанда (что характерно для типичных ФС).
Приступы генерализованные тонико-клонические (нередко с преобладанием фокального клонического компонента) или фокальные (обычно — моторные, в том числе, гемиклонические; реже — аутомоторные и по типу «височных синкоп»).
Продолжительность приступов более 30 мин; возможно развитие эпилептического статуса.
Нередко возникновение постприступ-ных симптомов выпадения (тоддовский парез, речевые нарушения).
Высокая повторяемость ФС, особенно за период одного заболевания».
Наличие в неврологическом статусе больных ФС очаговых неврологических симптомов или задержки психического, моторного, речевого развития. С клинической точки зрения, все приступы, возникающие у детей с детским церебральным параличом или умственной отсталостью, по определению, следует считать атипичными.
Наличие при ЭЭГ исследовании продолженного регионального замедления, чаще по одному из височных отведений; или реже — региональной эпилепти-формной активности (исключая доброкачественные эпилептиформные паттерны детства).
Возникновение эпилепсии после длительных ФС считается типичным для случаев палеокортикальной ВЭ, обусловленной МВС. У данных пациентов наблюдается характерная динамика развития заболевания и определенная клиническая картина. Началу заболевания предшествуют атипичные ФС с дебютом в раннем детском возрасте. Атипизм пароксизмов включает, прежде всего, высокую продолжительность (более 30 мин) и фокальный компонент в структуре приступа. ФС обычно регрессируют после 5-6-летнего возраста, и затем наступает спонтанная ремиссия в течение 2-5 и более лет («светлый промежуток») [24]. При обследовании детей в данный период могут наблюдаться легкие когнитивные нарушения, минимальная неврологическая симптоматика (например, пирамидная недостаточность, моторная неловкость, легкая задержка речевого развития и др.). На ЭЭГ может выявляться региональная эпилептиформная активность в виде единичных острых волн или комплексов острая-медленная волна; периодическое, реже — продолженное замедление. Однако, по мнению многих авторов, в этот период (обычно в возрасте от 5 до 9 лет) клиническая и электрическая симптоматика может полностью отсутствовать [22, 56]. В наблюдении French и соавт. (1993) средняя продолжительность «светлого промежутка» составляла 7 лет [37].
«Светлый промежуток» заканчивается появлением регулярных афебрильных эпилептических приступов, знаменующих собой дебют височной эпилепсии. Сначала обычно появляются приступы в виде изолированной ауры, чаще — эпигастральной, а затем уже типичные для палеокортикальной ВЭ — аутомоторные пароксизмы. В первые годы характерна невысокая частота приступов и относительно хорошая их реакция на основные антиэпилептические препараты (АЭП). В последующем частота катастрофически нарастает, и приступы, в большинстве случаев, становятся резистентными ко всем АЭП [59].
Для палеокортикальной ВЭ характерны сложные парциальные приступы по классификации 1981 года. Терминологическая проблема заключается в том, что понятие «сложные парциальные приступы» не конкретно и обозначает любые фокальные пароксизмы с выключением сознания, в том числе, моторные клонические и тони-
ческие, обычно не имеющие отношения к ВЭ. В проекте классификации 2001 года данный тип приступов конкретизирован и называется «фокальные моторные с типичными автоматизмами». Однако и данная классификация далека от совершенства в обозначении фокальных приступов с изолированным выключением сознания без судорог и автоматизмов. Для данного типа пароксизмов названия в классификации 2001 года не предусмотрено. Эти приступы были описаны в старой литературе как «псевдоабсансы». Для фокальных диалептических и аутомоторных приступов характерны следующие кардинальные признаки: отсутствие реакции на внешние раздражители, отсутствие речевого контакта, наличие автоматизмов (ауто-моторные пароксизмы) и амнезия событий во время приступа [33, 44].
С нашей точки зрения, наиболее удобным и терминологически правильным является подразделение сложных парциальных приступов при палеокортикальной ВЭ, данное Х.О. Людерсом: фокальные диа-лептические и аутомоторные приступы [23]. Диалептические приступы заключаются в изолированном выключении сознания без судорог и автоматизмов (старый термин «псевдоабсансы»), а аутомоторные — выключение сознания без судорог, но с наличием автоматизмов (старый термин — «психомоторные приступы»). Данные пароксизмы проявляются внезапной остановкой двигательной активности, «замиранием», «застыванием» пациентов; глаза широко раскрыты, взгляд выражает изумление или испуг («staring gaze»). При этом могут отмечаться различные вегетативные феномены: побледнение или покраснение лица, расширение зрачков, потливость, тахикардия.
Автоматизмы — важнейший клинический симптом сложных парциальных или аутомоторных приступов. Выделяют ороа-лиментарные, мимические, жестовые, речевые, амбулаторные, сексуальные автоматизмы и стереотипные гипермоторные (типа педалирования). Для палеокортикальной ВЭ наиболее типичны ороалин-ментарные, жестовые и амбулаторные автоматизмы. Возможны автоматизмы с продолжением действия (начатого до приступа) и возникающие «de novo», а также автоматизмы со взаимодействием (с предметами, человеком и пр.) и без такового
ОБЗОРЫ
[44]. Следует также различать автоматизмы, возникающие в структуре приступа, и автоматизированное поведение в постикталь-ном периоде (чаще при очагах, исходящих из доминантной височной доли).
Farlet в 1860 году первым описал автоматизмы при эпилепсии. Джексон в 1889 году предположил, что автоматизмы появляются в результате высвобождающего влияния подкорковых структур из-за разлитого торможения в коре больших полушарий головного мозга. Ороалиментарные автоматизмы обычно связывают с возбуждением амигдалы, переднего гиппокампа и островка. Характерны автоматизмы жевания, глотания, причмокивания, облизывания, сосания, смакующие движения языком и губами; реже — сплевывание. Отмечено, что у детей до 3-х лет наблюдаются только ороалиментарные автоматизмы; другие виды автоматизмов начинают формироваться лишь с 5-летнего возраста [24].
Автоматизмы жестов (ручные), как и ороалиментарные, наиболее типичны для палеокортикальной ВЭ. Проявляются они быстрыми стереотипными, как правило, односторонними движениями, такими как «катание пилюль», похлопывание в ладоши, трение руки о руку, поглаживание, похлопывание или почесывание своего тела, перебирание одежды или постельного белья, встряхивание, перекладывание или ощупывание предметов, моющие движения руками и т.д. Кроме ручных автоматизмов могут возникать движения головой и туловищем. Характерно оглядывание по сторонам, топтание на месте, вращение вокруг своей оси (ротаторные пароксизмы), приседание или привставание (из положения лежа). Односторонние жестовые автоматизмы имеют большое значение для определения локализации эпилепто-генного очага. При ВЭ автоматизмы всегда возникают на стороне очага, а дистониче-ская установка кисти — на противоположной стороне. Сочетание двух данных симптомов позволяет локализовать сторон-ность поражения с точностью, приближающейся к 100% [49]. Изолированные дистонические постуральные феномены во время приступа наблюдаются в 30% случаев. В табл. 1 представлены симптомы, имеющие значение для выявления латера-лизации эпилептогенного очага. Однако, по мнению Marks W.J., Laxer K.D. (1998), статистически достоверными признаками
ТОМ III ВЫПУСК 3 2008
латерализации при фокальных формах эпилепсии, являются лишь нижеперечисленные:
адверсия головы (с ротацией более чем на 50%) — контралатерально (100%);
унилатеральные клонические судороги — контралатерально (100%);
постприступный гемипарез — контралатерально (100%);
сведение лицевой мускулатуры — контралатерально (100%);
унилатеральные автоматизмы — ипси-латерально (80%);
унилатеральная дистоническая установка кисти — контралатерально (90%).
Таблица 1. Признай! латерализации при палеокортикаль-ной височной эпилепсии
Амбулаторные автоматизмы проявляются длительными, внешне как-будто целенаправленными и координированными движениями, обычно со взаимодействием. Классическое описание подобных автоматизмов было дано Penfield W., Jasper Н. (1954): «Больной внезапно перестает говорить, перелистывает несколько страниц журнала, скатывает его в трубочку, кладет; появляются жевательные движения; ощу пывает себя, что-то бормочет, напевает мелодию... После этого приходит в возбуждение; заявляет, что он умер и просит известить об этом отца» [54]. Более продолжительные амбулаторные автоматизмы переходят в эпилептические трансы (фуги), которые, на самом деле, встречаются значительно реже, чем указывалось в старой литературе. Трансы могут проявляться в виде дромомании; приступы амнезируются, после их окончания возникает дезориентация в месте, пациенты не понимают, куда они попали и как туда попали. Продолжительность тран-
сов — от десятков минут до нескольких часов, редко — суток. Попытка окружающих людей насильственно приостановить действия пациента обычно вызывает возбуждение и агрессию с его стороны.
Остальные типы автоматизмов более характерны для других форм эпилепсии, в частности, лобной. Локализационное значение при ВЭ может иметь появление при-ступной речи: ясно различимые фразы или обрывки фраз, обычно с неестественным растягиванием или «застреванием» на одном из слогов, либо с продолжением фразы, начатой до приступа. Показано, что приступная речь чаще возникает в рамках палеокортикальной ВЭ и связана с очагом в субдоминантной гемисфере. Приступная афазия и дизартрия наблюдаются при локализации очага в доминантной гемисфере, как следствие инактивации зон Вер-нике и Брока [47]. Автоматизмы со стереотипными гипермоторными движениями в проксимальных отделах нижних (педалирование) или верхних (боксирование) конечностей чаще возникают во время сна. Появлениие этих автоматизмов констатируется при очаге возбуждения в орбитоф-ронтальной коре лобной доли. Однако нередко у пациентов с поражением полюса височной доли также наблюдаются приступы с гипермоторными автоматизмами [62].
Kotagal (1993) выделяет следующий сценарий сложных парциальных приступов, наиболее типичный для палеокортикальной ВЭ: прекращение действия — ороали-ментарные автоматизмы — повторяющиеся жестовые автоматизмы в кисти (ипсила-терально очагу) и дистоническая установка кисти контралатерально — оглядывание вокруг — повороты туловища в стороны — постприступная спутанность сознания [44].
При палеокортикальной ВЭ возможны простые парциальные приступы с моторными, сенсорными, вегетативно-висце-ральными компонентами и нарушением психических функций. Простые парциальные моторные приступы возникают при ВЭ нечасто и характеризуются тоническими или клонико-тоническими судорогами контралатерально очагу, постуральными дистоническими установками конечностей, версивными и фонаторными приступами. Из моторных приступов наиболее характерна для ВЭ постуральная дистони-
Латерализации Клинические признаки
Ипсилатерально очагу Кистевые автоматизмы, постиктальное вытирание носа рукой ипсилатеральной очагу (симптом Лютмейзера), начальная адверсия головы
Контралатерально очагу Дистоническая установка кисти, симптом ИШСН, адверсия головы по мере развития приступа
Доминантная гемнсфера Пароксизм ал ьная сенсорная афазия, постприступная афазия, потсприступная спутанность сознания
Суб доминантная гемнсфера Неполное выключение сознания во время приступа, сохранность речи во время приступа; при раздражении субдоминантной гемисферы — симптом «НиэЬ»
ОБЗОРЫ
ческая установка днстальных отделов конечностей с легкой их ротацией («лате-рализованная постуральная дистония»). Она может сочетаться с поворотом головы контралатерально очагу и ручными автоматизмами ипслатерально. Появление дистонии конечностей связывают с распространением разряда на подкорковые структуры мозга. Согласно наблюдению Marks W.J., Laxer K.D. (1998), адверсия головы во время приступа ВЭ сначала возникает ипсилатерально, а затем через несколько секунд — контралатерально [49].
В литературе описан латерализацион-ный симптом при ВЭ — «ритмические иктальные неклонические движения рукой» (RINCH), который появляется, в среднем, через 17,5 секунд после электрографического начала приступа и примерно через 13 секунд после его клинического начала [21]. Этот симптом проявляется односторонними ритмичными движениями руки различной амплитуды по типу «открывания — закрывания». Движения наблюдаются на стороне постуральной установки руки, контралатерально эпилеп-тогенному очагу. Другой латерализацио-ный признак при височных приступах, исходящих из субдоминантной гемисфе-ры — «Hush» симптом: во время сложного парциального приступа пациенты ритмично подносят указательный палец правой руки к губам (как-бы призывая замолчать — «пиши...!»). Симптом Лютмейзера заключается в постиктальном вытирании носа рукой, ипсилатеральной эпилептогенному очагу [21]. В наблюдении Malonado и соавт. (1987) 72 случаев палеокортикальной ВЭ наиболее часто в иктальном периоде отмечаются: приступы с прерыванием двигательной активности — 39%, ручные автоматизмы жестов — 25%, ороалиментарные автоматизмы — 21% [48].
Простые парциальные сенсорные приступы, в том числе, изолированные ауры, возникают при палеокортикальной ВЭ с разной частотой. Типичными считаются обонятельные и вкусовые пароксизмы. Обонятельные приступы («ункусные атаки Джексона») возникают при раздражении крючка гиппокампа и проявляются обонятельными галлюцинациями. Характерны приступообразные ощущения не существующих в данный момент запахов. Обычно больные чувствуют один, строго определенный, чаще неприятный запах (бензина,
краски, горелой резины или органических веществ — гниения, фекалий и пр.). Запах может быть недифференцированный, с трудом поддающийся описанию. Обонятельные галлюцинации нередко сочетаются с вкусовыми, которые исходят, по мнению Penfield W., Jasper Н. (1954), из глубинных отделов сильвиевой щели и островка Рейля. Они проявляются ощущением неприятного привкуса во рту, например, металла, горечи [2]. Обонятельные и вкусовые приступы редко бывают единственным проявлением ВЭ и обычно сочетаются с другими типами приступов.
Вегетативно-висцеральные приступы являются типичным проявлением палеокортикальной ВЭ. Выделяют эпигастраль-ные, кардиальные, респираторные и сексуальные пароксизмы. Наиболее часто — 61% случаев [56] — встречаются эпигастраль-ные приступы, исходящие из области островка. Проявляются ощущением абдоминального дискомфорта, болями в области пупка или эпигастриума, урчанием в животе, отхождением газов. Возможно появление специфического «восходящего эпилептического ощущения » (термин введен Gastaut Н., Broughton R., 1972) [38], описываемого пациентами как боль, изжога, тошнота, поднимающиеся к горлу с чувством сжатия шеи или комка в горле, нередко с последующим выключением сознания с переходом в аутомоторный приступ [30]. Типичный вариант развития приступа при амигдало-гиппокампальной ВЭ: эпига-стральная аура — чувство страха — вегетативные феномены (мидриаз, гипергидроз, бледность кожи лица, тахикардия, тахип-ноэ) — прерывание двигательной активности с выключением сознания — присоединение автоматизмов. Данная иктальная симптоматика исходит из гиппокампа и амигдалы в 65% случаев, только из гиппокампа — в 26%, только из амигдалы — 6% и из других отделов — 4% (Wieser и соавт., 1993).
Кардиальные приступы проявляются внезапными специфическими ощущениями в области сердца по типу сжатия, сдав-ления или распирания. Возможно возникновение нарушений сердечного ритма, колебаний артериального давления, вегетативных расстройств (гипергидроз, бледность кожи, ознобоподобный гиперкинез); выраженное чувство страха. При битемпо-ральных приступах, а также при локализа-
РУССКИЙ ЖУРНАЛ ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ
ТОМ III ВЫПУСК 3 2008
ции очага в левой гемисфере характерна нктальная браднаритмня [26]. По данным электрофизиологических исследований, за возникновение аритмогенеза ответственны левые амигдала и гиппокамп. Экспериментальная стимуляция левой височной области вызывает атриовентрикулярную блокаду. Но некоторые данные указывают на необходимость билатерального распространения иктального разряда для возникновения атриовентрикулярной блокады [61]. Сердечные аритмии, вызываемые эпилептическими разрядами, исходящими из височной коры, могут являться причиной внезапной смерти больных эпилепсией (SUDEP).
Для респираторных приступов характерно внезапное удушье, нарушение ритма дыхания с периодами апноэ, ощущение сжатия в области шеи с тоническим напряжением мышц шеи. У женщин с теменно-височной локализацией очага в субдоминантной гемисфере могут встречаться сексуальные пароксизмы: приятные ощущения тепла в нижних отделах живота, нарастающее половое возбуждение, нередко переходящее в оргазм (оргастические приступы). Возможно локальное восприятие оргазма, а также оргазм с болезненными ощущениями [3].
Приступы с нарушением психических функций также нередко констатируются при палеокортикальной ВЭ. Характерны сноподобные приступы, описанные Джексоном в 1888 году («dreamy state»), проявляющиеся дереализацией и деперсонализацией [24]. Во время приступов сновидных состояний возникают своеобразные ощущения «снов наяву», грез, фантазий, нереальности и призрачности окружающего. Предметы кажутся больному наделенными каким-то особым смыслом, «душой»; они вспыхивают лучом света и яркими красками. Иногда же, наоборот, окружающий мир становится тусклым, блеклым, бессмысленным, безрадостным и застывшим [10]. Эти состояния могут сочетаться с явлениями дереализации в виде «deja vu» и «jamais vu»: «ранее виденного (слышанного, пережитого) » и «никогда не виденного (слышанного, пережитого) ». При синдроме «ранее виденного» место, где больной находится впервые, кажется хорошо знакомым. При синдроме «никогда не виденного» знакомая обстановка становится вдруг чужой, незнакомой, пугающей, воспринимаемой как
впервые [10]. При сновидных состояниях могут отмечаться метаморфопсии — иллюзии искажения величины или формы предметов и пространства, а также ощущение изменения течения времени (замедление — «время застыло» или убыстрение). Наряду с явлениями дереализации, сновидные состояния сочетаются с проявлениями деперсонализации [54]. При этом возникает нарушение восприятия и отчуждение собственной личности (аутопсихическая деперсонализация). Больному кажется, что его мысли, чувства, представления принадлежат не ему, а другому человеку. Иногда во время приступа он ощущает себя сказочным героем, великим полководцем, богом и т.д. Может наблюдаться явление аутоско-пии: пациент видит самого себя, улыбающимся и разговаривающим с сидящим рядом двойником [10]. При приступах психического отсутствия больной отвечает на вопросы врача, выполняет инструкции, но утверждает, «что он не реален, не существует, давноумер и похоронен» [54]. Приступы соматопсихической деперсонализации характеризуются ощущением отчуждения собственного тела или его частей. Пациенты отмечают, что их тело, конечности стали чужими, принадлежат не им, а кому-то другому. Могут изменяться размеры конечностей или смещаться части тела (рис. 1). Например, начинают расти голова или руки, увеличиваясь до невероятных размеров.
По мнению Shadier R.M., Rahey S. (2004) достоверным признаком височной эпилепсии является аура в виде ощущения предвидения событий (входит в структуру приступов дереализации) [55]. Встречается
Рис. 1. Картина немецкого художника Rolf Neuhaus (1988), изобразившего свои ощущения во время психосенсорной ауры. Художник проходил лечение в эпилептическом центре Bethel (Билифельд, Германия) с диагнозом «Височная эпилепсия».
ОБЗОРЫ
данный тип ауры очень редко: 3 случая из 927 больных ВЭ. По-видимому, в данном случае речь идет не о мистических проявлениях, а о специфическом изменении сознания в момент сновидных состояний, когда пациенты путают последовательность происходящих событий.
При вовлечении в процесс миндалевидного комплекса, возникают приступы с нарушением психических функций по типу аффективных. Аффективные приступы проявляются немотивированным («животным») страхом, паникой или припадками ярости (дисфорические пароксизмы). Могут возникать приступы с аффектом радости, ощущением приподнятости настроения, легкости, экстаза (в зарубежной литературе — «эпилепсия Достоевского»). Федор Михайлович, устами князя Мышкина, описал свои ощущения во время «экстатической ауры», предшествующей генерализованному судорожному приступу: «Вы все, здоровые люди, и не подозреваете, что такое счастье, то счастье, которое испытываем мы, эпилептики, за секунду перед припадком... Не знаю, длится ли это блаженство секунды, или часы, или месяцы, но верьте слову, все радости, которые может дать жизнь, не взял бы я за него!». В «Бесах» мы встречаем описание Кирилова: «Есть секунды, их всего зараз приходит пять или шесть, и вы вдруг чувствуете присутствие вечной гармонии, совершенно достигнутой... Всего страшнее, что такужасноясно и такая радость. Если более пяти секунд — то душа не выдержит и должна исчезнуть. В эти пять секунд я проживаю жизнь и за них отдам всю мою жизнь, потому что стоит ».
Наиболее подробное описание своих ощущений во время изолированных аур или простых парциальных сенсорных приступов, больные дают в том случае, когда разряд циркулирует только в медио-база-льных отделах височной доли. Распространение разряда на конвекситальную кору сопровождается изменением сознания, утратой ориентации, растерянностью, двигательным беспокойством и амнезией [44].
Выделяют вариант битемпоральной ВЭ при двустороннем поражении гиппокам-пов [35]. В основе ее может лежать изначальное одномоментное поражение обоих гиппокампов, например, как следствие нарушения клеточной миграции, перинатальной патологии, фебрильного эпилеп-
тического статуса, нейроинфекций. Однако существует и иной механизм. По мере развития ВЭ при поражении амигдало-гип-покампального комплекса с одной стороны, происходит формирование «зеркального очага» контралатерально вследствие его постоянной «бомбардировки» через комиссуральные волокна. Появление второго эпилептического фокуса связано с повреждением ГАМКергических синапсов, которые становятся возбуждающими за счет нарушений работы хлоридных каналов. В эксперименте in vitro формирование зеркального очага может быть предотвращено длительной перфузией контралате-рального гипппокампа антагонистами NMDA или ГАМК рецепторов [43].
Важным клиническим симптомом перехода палеокортикальной ВЭ в битемпо-ральное поражение служит исчезновение ауры у больных, которые ранее ее ощущали [42]. При двустороннем поражении гиппокампов наблюдаются нарушения кратковременной памяти. С вовлечением обеих височных долей резко снижается память, больные начинают «вязнуть», «тормозить»; отмечается снижение настроения, медлительность и тугоподвижность психических процессов. Расстройства вербальной памяти наиболее часто отмечаются при локализации очага в доминантной височной доле, а нарушения пространственно-зрительной памяти — в субдоминантной. При поражении правой височной доли нарушается способность воспринимать негативные эмоции, такие как страх, злоба, печаль [46].
С возрастом, при персистировании приступов, у большинства пациентов выявляются стойкие нарушения психики, обусловленные вовлечением обеих височных долей и, прежде всего, лимбической системы. Отмечаются интеллектуально-мнести-ческие, эмоционально-личностные расстройства, постоянная забывчивость, трудности запоминания нового материала. Мышление замедлено и отличается чрезмерной вязкостью, фиксацией на одной и той же мысли, обстоятельностью. Снижается уровень обобщения, абстрактного мышления; при этом интеллект может оставаться сохранным [27]. Преобладает тугоподвижность, медлительность, ригидность психических процессов; застойность эмоциональных переживаний, особенно отрицательного аффекта со злобной раздражи-
ТОМ III ВЫПУСК 3 2008
тельностью или депрессивной слезливостью и истощаемостью.
При локализации эпилептогенного очага в доминантной височной доле и битем-порально, наблюдаются более выраженные эмоционально-аффективные нарушения. Для больных с левосторонней локализацией эпилептогенного очага характерны постоянные изменения настроения со снижением эмоционального тонуса и часто возникающими вспышками дисфории. При левосторонней и битемпоральнной локализации эпилептогенного очага в структуре аффективных пароксизмальных нарушений преобладают экстравертиро-ванные дисфорические состояния, а при правосторонней локализации — интравер-тированные [27].
Для многих больных ВЭ с частыми приступами характерны нарушения сна: уменьшение общей длительности фазы быстрого сна и количества его эпизодов на протяжении ночи [9]. Кроме того, отмечаются выраженные качественные нарушения REM сна. Может наблюдаться расщепление классической триады признаков, характерной для фазы быстрого сна (десинхронизация ЭЭГ, падение мышечного тонуса и появление быстрых движений глазных яблок); неустойчивость и фраг-ментированность быстрого сна. Представленность фазы медленного сна у этой группы больных увеличивается, нарастает амплитуда медленных волн и появляется гиперсинхронизированный дельта ритм [9].
Существует зависимость характера и кинематики эпилептических приступов, исходящих из височной доли, от возраста пациентов и локализации фокуса. Так, моторный компонент приступов редко возникает при палеокортикальной ВЭ, обычно лишь у детей раннего возраста. Автоматизмы у детей до 3 лет бывают простыми, главным образом, ороалиментар-ными, и лишь после 5 лет усложняются (присоединение жестовых, мимических, вокальных), а амбулаторные автоматизмы возникают лишь в старшем возрасте [34]. Для детей характерны ауры в виде страха, неприятных ощущений в области эпига-стриума; обилие вегетативных симптомов (цианоз, бледность, тошнота, возможна иктальная рвота). Латерализационные признаки у детей редки и не так четко выражены, как у взрослых. Эти данные поддер-
живают гипотезу о влиянии процессов созревания височной доли на возрастную клиническую семиологию эпилептических приступов [19].
Склероз аммонова рога не всегда манифестирует палеокортикальной височной эпилепсией. Но даже при отсутствии приступов у больных с гиппокампальном склерозом могут наблюдаться нейропсихоло-гические проблемы, прежде всего, в виде нарушения визуально-пространственной, кратковременной и долговременной памяти [41]. При правостороннем гиппокампальном склерозе селективно страдает пространственная кратковременная память. Пациенты с правосторонним гип-покампальным склерозом испытывают трудности в запоминании и воспроизведении вербального материала, решении визуально-пространственных задач; тогда как больные с левосторонним гиппокам-пальным склерозом выполняют нейропси-хологические тесты по исследованию памяти без затруднений [41]. При этом нарушение функции памяти может быть обусловлено, как самим поражением гип-покампа, возникающим в детском возрасте, так и эпилепсией с частыми приступами [ 19]. Для более точного описания клинической картины мезиального височного склероза при отсутствии приступов, необходимы дальнейшие исследования.
Для больных палеокортикальной ВЭ характерно появление разнообразных нейроэндокринных расстройств, прежде всего, в сексуальной сфере. Результаты исследования, проведенные в нашей клинике, показали, что частота сексуальных нарушений у мужчин при ВЭ составляет 71% [11]. Сексуальные нарушения проявлялись в виде глобальной гипосексуальности, гиперсексуальности и нарушений эякуляции. Как у мужчин, так и у женщин, доминирующим нарушением была гипосексу-альность. Задержка пубертатного развития у подростков с ВЭ констатируется в 48% случаев. Отмечена высокая частота нарушений менструального цикла (до 1 /3 больных ВЭ) и развитие поликистоза яичников при височной эпилепсии у женщин. Фертиль-ность снижается у 31 % пациентов. В отдельных публикациях сообщается о возможности развития гипотиреоза, остеопороза, и гиперпролактинемического синдрома при ВЭ [8]. В основе нейроэндокринных расстройств у больных ВЭ лежит, по-видимо-
РУССКИЙ ЖУРНАЛ ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ
ОБЗОРЫ
му, нарушение регуляции гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы со стороны лимбического комплекса, включая медиобазальные отделы височной доли.
Электроэнцефалографическое исследование
"ля больных палеокортикальной ВЭ характерна высокая частота (до 50%) формальных результатов ЭЭГ в меж-шом периоде. При записи ЭЭГ во частота выявляемости эпилепти-формных изменений достоверно повышается —до 65%; у 10% больных пик-волновая активность констатируется исключительно во сне [12].
Унилатеральные или билатеральные региональные спайки, острые волны, комплексы острая-медленная волна, а также продолженное региональное замедление —
основные интериктальные эпилепти-формные паттерны при ВЭ [5]. Интериктальные эпилептиформные разряды при амигдало-гиппокампальной ВЭ в большинстве случаев ограничены передними височными или лобно-височными отведениями [30]. У некоторых пациентов могут наблюдаться независимые билатеральные разряды, свидетельствующие о возможном битемпоральном поражении [30].
Иктальная ЭЭГ характеризуется латера-лизованной ритмичной синусоидальной тета-активностью частоты 4—7 Гц у большинства пациентов («prototypic pattern»по описанию Gastaut Н., Tassinar С.А, 1975). До 70% больных ВЭ имеют постприступное латерализованное замедление. Глубинные инвазивные электроды регистрируют инициальные региональные иктальные паттерны в виде низкоамплитудной быстрой активности — lafa (low amplitude fast activi-
Fp1—F7 200 uv
> i > > i i i Dip.o: n£g spj, po$ li £t7t7
pTHERI |cage
^phasi-sch jl:
OTHEJR ; str^ckt Z^inge fiicht;
Рис. 2. Больная К.И., 19 лет. Симптоматическая височная эпилепсия. ЭЭГ запись со сфеноидальными электродами. ЭЭГ паттерн аутомоторного приступа в виде продолженной ритмичной быстрой активности с правых сфеноидальных отведений.
ТОМ III ВЫПУСК 3 2008
ty) (рис. 2). Нередко данную активность можно зарегистрировать и со скальповой ЭЭГ, однако, иктальные паттерны обычно возникают билатерально (битемпорально, битемпоро-фронтально или диффузно). Лишь применение глубинных электродов помогает латерализовать преимущественную сторону спайков при их билатеральном распространении на скальповой ЭЭГ. По мнению Holthausen (1994), появление во время приступа активности типа lafa в одном из височных отведений убедительно свидетельствует о наличии ВЭ, даже если результаты рутинного МРТ исследования в норме [42].
При локализации эпилептогенного очага в медио-базальных отделах височной доли патологические паттерны в момент эпилептического приступа могут вообще не регистрироваться на скальповой ЭЭГ, или они проецируются бифронтально. В некоторых случаях при динамическом ЭЭГ исследовании, отмечается переход интенсивности генерирования разрядов из одной височной доли в другую [7]. Показано, что смена доминирования фокусов при битемпоральной височной эпилепсии может происходить при изменении функционального состояния головного мозга: при разных формах деятельности, в разных фазах ночного сна [35]. Стереотакси-ческое глубинное ЭЭГ исследование у больных палеокортикальной ВЭ позволяет выделить несколько вариантов взаимоотношений битемпоральных эпилептических фокусов (Engle, 1994).
1.Битемпоральные автономные очаги с асинхронной межприступной активностью. При этом интенсивность генерирования разрядов с обеих сторон может быть переменной и неодинаковой.
2.Битемпоральные фокусы, «работающие» синхронно, активация которых вызывает вторично-генерализованные приступы с быстрой утратой сознания и амнезией начала приступа. В этих случаях следует исключать вневисочный генез разрядов, в частности, из очага в орбитофрональной коре.
3.Битемпоральные фокусы, из которых один постоянно доминирует в межпри-ступном периоде, а его электрическая стимуляция вызывает типичные электроклинические приступы. Противоположный фокус при электрической сти-
муляции не дает специфических эпи-лептиформных феноменов, а вовлекается в разряд вторично при развитии приступа. Распространение иктальной активности на контралатеральную гемисферу наступает обычно не ранее, чем через 5 сек после начала разряда.
Локализация эпилептиформных паттернов при амигдало-гиппокампальной ВЭ наблюдается чаще в передне-височных и средне-височных отведениях [12]. Необходимый стандарт в диагностике ВЭ — применение инвазивных электродов (сфенои-дальные, назофарингеальные, назоэтмои-дальные, супраорбитальные и другие дополнительные) (рис. 2). Разряды, исходящие из задних отделов цингулярной извилины, не проявляются клинически до тех пор, пока не произойдет распространение возбуждения на гомолатеральные медио-базальные отделы височной доли. В данном случае иктальный паттерн, регистрируемый инвазивными электродами в мези-альных отделах височной доли, является вторичным и следует только после начала разряда в поясной извилине. В некоторых случаях у больных ВЭ с односторонним гиппокампальным склерозом иктальный фокус на скальповой ЭЭГ может определяться контралатерально структурному дефекту. Этот феномен («сгоревший гиппо-камп») наблюдается при тяжелых атрофи-ческих поражениях гиппокампа, имеет существенное значение при прехирурги-ческой оценке и требует обязательного применения сфеноидальных электродов при проведении видео-ЭЭГ мониторинга [29].
Нормальный физиологический паттерн сна — «14- и 6 Гц-позитивные спайки» — отмечается на ЭЭГ с преобладанием в височных отведениях. При одностороннем склерозе гиппокампа данный паттерн регистрируется контралатерально структурному дефекту, а на ипсилатеральной стороне может исчезать. Поэтому 14- и 6 Гц- позитивные спайки считаются латера-лизационным ЭЭГ-симптомом при палеокортикальной ВЭ [60].
Нейровизуализация
Основным методом верификации мезиального височного склероза является магнитно-резонансная томография (МРТ). Известно, что МРТ-
признаки гиппокампального склероза не всегда коррелируют с тяжестью эпилепсии и могут обнаруживаться как случайная находка даже у тех людей, кто никогда не имел приступов [57]. Структурные изменения гиппокампа лучше выявляются на коронарных срезах — ориентация перпендикулярно длинной оси гиппокампа. Характерен гипоинтенсивный сигнал в Т1 взвешенном режиме и гиперинтенсивный — в Т2 режиме и FLAIR. Характеристиками склероза аммонова рога при МРТ исследовании являются (Алиханов A.A. и соавт., 2006):
объемное уменьшение гиппокампа;
гомолатеральное викарное расширение нижнего рога бокового желудочка;
недостаточная складчатость интравен-трикулярной части гиппокампа.
МРТ с высоким разрешением по эпилептологической программе включает минимальную толщину сканирования 1,7 мм и минимальный шаг сканирования — 0,1 мм. Этот метод обладает существенно большей информативностью, чем обычное исследование, в идентификации «стертых» форм гиппокампальной атрофии (рис. 3). При МРТ с высоким разрешением могут выявляться дополнительные признаки гиппокампального склероза (Алиханов A.A. и соавт., 2006):
атрофия ипсилатеральной части свода гиппокампа и мамиллярных телец;
расширение хориоидальной борозды ипсилатерально пораженному гиппо-кампу;
асимметрия гиппокампов;
«размытость» серо-белой демаркации в основании височной доли;
атипичная позиция парагиппокампаль-ной борозды;
вертикальная ориентация коллатеральной борозды;
очаги изменения сигнала в гиппокампе.
Другие методы нейровизуализации играют меньшую роль в верификации структурных дефектов височной доли. Позитронно-эмиссионная томография в интериктальном периоде выявляет гипо-метаболизм в пораженном гиппокампе; SPECT обнаруживает гипоперфузию в
РУССКИЙ ЖУРНАЛ ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ
ОБЗОРЫ
Рис. 3. Больной М., 11 лет. Симптоматическая височная эпилепсия. При высокоразрешающем МРТ исследовании выявляется атрофия головки правого гиппокампа (проф. A.A. Алиханов).
интериктальном и гиперперфузию — в иктальном периоде [31].
Заключая клиническую часть (семиологию приступов, данные ЭЭГ и нейровизуализации), мы приводим обобщающие сведения Engel (1994) по критериям диагноза палеокортикальной височной эпилепсии (табл. 2).
Лечение
В большинстве случаев ВЭ с МВС резистентна к консервативному лечению. Вместе с тем, вопрос об оперативном вмешательстве может решаться только при установлении факта резистентности: отсутствие 50% контроля приступов при применении 2 базовых и 1 вспомогательного антиэпилептического препарата (АЭП) в различных комбинациях в максимально переносимых дозах [53]. Призрачная надежда мелькает в начале заболевания, когда приступы, как правило, хорошо поддаются лечению базовыми АЭП и возможно достижение кратковременной ремиссии [21]. Однако через несколько месяцев или лет (обычно после окончания пубертатного периода) эпилептические приступы возобновляются, становятся полиморфными, «ускальзают»
ТОМ III ВЫПУСК 3 2008 Таблица 2. Критерии диагноза мезиальной височной эпилепсии (Engel, 1994)
История Клинические приступы Неврологическое обследование ээг Фокальный функциональный дефицит Структурная визуализация Патофизиология Признаки, которые заставляют усомниться в диагнозе.
Повышенная частота встречаемости сложных (атипичных) феб-рильных судорог Характерна аура, обычно эпигастральная с восходящим ощущением. Нередко возникает вегетативная или психическая аура, сопровождающаяся различными эмоциями (например, страх). Также может возникать короткая обонятельная или вкусовая аура Неврологический статус обычно без отклонений от нормы Унилатера льные или билатеральные независимые спайки в передне-височ-ных отведениях с максимальной амплитудой от база-льных электродов Обычно ги по метаболизм в височной доле при исследовании ПЭТ в межприступном периоде, нередко захватывая ипсилатераль-ный тала мус и б а зальные ядра Унилатеральное уменьшение размеров г и пп о ка м па (МРТ) Гиппокампальный склероз (потеря более 30% клеток со специфичным паттерном) В анамнезе тяжелая черепно-мозговая травма, перенесенный энцефалит или другие специфические события
Повышенная частота семейных случаев эпилепсии Типичны сложные парциальные приступы: начало с прекраще-ния движения, взгляд застывший («stating gaze»), присоединение op о алиментарных и сложных автоматизмов. Дистоническая постуральная установка кисти возникает на контралатеральной очагу стороне Может верифицироваться нарушение краткосрочной памяти Возможно периодическое ритмическое или продолженное замедление в мези-ально-темпораль-ной области унила-терально Обычно гипоперфузия в височной доле при исследовании БРЕСТ в межприступном периоде. Во время приступа — гипер- или гипоперфузия Унилатеральное уменьшение размеров височной доли Разрастание зубчатых гранулярных клеток мшистых волокон Фокальные моторные или специфические сенсорные симптомы, возникающие в начале приступа или постикгально
Дебют в конце первого десятилетия жизни В постикгальном периоде обычно наблюдается дезориентация, нарушение памяти с амнезией на события, дисфазия, возникающая, если приступы исходят из доминантной по речи гемисферы Иктальная активность во время слож-ных парциальных приступов заключается в появлении паттерна ритмичной тета-акгивно-сти частоты 5—7 Гц, возникающего регионально с началом в базально-тем-поральной области Обычно специфические нарушения памяти у больных, выявляемые при нейропсихо-логическом исследовании. Появление амнезии при инъекции амобарбитала интракаро-тидно контралатераль-но очагу (тест Ч^аёа) Возможно расширение височного рога бокового желудочка с одной стороны Селективная потеря воротных нейронов (соматостатин и Г^РУ-со держащие клетки) Очаговый неврологический дефицит в интерикгальном периоде
Часто наблюдаются изолированные ауры Глубинные электроды демонстрируют иктальный паттерн в виде высокоамплитудных ритмичных спайков или острых волн; реже возникает паттерн низкоамплитудной быстрой активности или эпизода супрессии ритма Замедление в мезиаль-но-темпоральных отведениях с «истощением» нормальных ритмов обычно обнаруживается при снятии скальпо-вой ЭЭГ или при использовании сфеноид ал ьных электродов, но более часто при применении глубинных электродов. Замедление нарастает во время проведения теста Wяdя При «двойной патологии» могут встречаться гамартомы и гетеротопии Выраженные нарушения когнитивных функций при нейропсихологи-ческом тестировании
Часто присоединяются вторично-генерализованные приступы Распространение икгального разряда на контралатераль-ное полушарие происходит медленно (втечение более 5 с, а иногда и нескольких мин) и не так часто Нередки микродизгенезии Бил атераль но -син-хронные, генерализованные или экстратемпоральные региональные спайки на ЭЭГ
Приступы нередко исчезают (спонтанная ремиссия) до периода полового созревания Приступы исходят из склерозирован-ного гиппокампа, но обычно более обширные области вовлечены в эпилеп-тогенез Диффузное или экстратемпоральное региональное замедление на ЭЭГ
Приступы обычно резистентны к медикаментозной терапии Другие церебральные нарушения (не характерные для гиппокампального склероза), при МРТ исследовании
Могут встречаться различные нарушения поведения в межприступном периоде (особенно — депрессия)
ОБЗОРЫ
от АЭП и становятся резистентными. Уменьшение частоты приступов и достижение ремиссии — важная, но не единственная задача лечения ВЭ. Необходимо также обеспечить больным социальную, трудовую и семейную адаптацию, то есть повысить их качество жизни.
В лечении ВЭ применяются практически все известные АЭП, как в монотерапии, так и в комбинации. Традиционно в лечении ВЭ базовыми АЭП являлись препараты карбамазепина, гидантоины и вальпроаты. В XXI веке лидирующую позицию постепенно занимает окскарбазепин; показана высокая эффективность топирамата и леветирацетама, в том числе, и в монотерапии. Препаратами 2-го ряда, главным образом, в комбинированной терапии остаются барбитураты, ламотриджин, габапентин, прегабалин, фелбамат, тиагабин. В некоторых случаях, исключительно как добавочные АЭП, применяются бензодиазепины и сукцинимиды. По мнению Т. Броун и Г. Холмс (2006), препаратами первого выбора при ВЭ являются карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин, второго выбора — габапентин, ламотриджин, леветирацетам, топирамат, вальпроаты и альтернативными АЭП — фенобарбитал, примидон, тиагабин и зонизамид [4].
Одна из немногих ключевых обобщающих публикаций (Лашег (2006) рассматривает эффективность различных АЭП с позиций доказательной медицины. Исходя из полученных результатов, высший уровень (класс А) доказательности при фокальных формах эпилепсии получен у взрослых в отношении карбамазепина и фенитоина, а у детей — исключительно в отношении окскарбазепина [40]. Согласно наблюдениям М1ка1т М.А, Нокпеэ О.Ь. (1993), карбамазепин и фенитоин имеют примерно одинаковую эффективность при ВЭу взрослых [52]. Однако, если учитывать значительно большую токсичность фенитоина, то препараты карбамазепина и окскарбазепин, несомненно, являются базовыми в стартовой терапии ВЭ.
Карбамазепин (тегретол, финлепсин) — препарат первого выбора в монотерпии ВЭ [30]. Преимущество отдается пролонгированным формам. Тегретол С11 назначается в стартовой дозе около 10 мг/кг/сут с постепенным увеличением до 20—30 мг/кг/сут. При удовлетворительной переносимости возможно дальнейшее повышение дозы до
появления положительного эффекта или первых признаков интоксикации; при этом, концентрация карбамазепина в крови (норма 4—12 мкг/мл) является важным, но не определяющим дозу препарата фактором. На данный момент препараты карбамазепина являются наиболее эффективными в отношении сложных парциальных приступов (диалептических и аутомотор-ных). Тегретол также эффективен при изолированных аурах, фокальных моторных (простых парциальных) и вторично-гене-рализованных судорожных приступах. Mikati М.А, Holmes G.L. (1993) провели исследование по сравнительной эффективности карбамазепина, фенитоина и фенобарбитала отдельно при фокальных и вто-рично-генерализованных приступах в рамках ВЭ у взрослых. Полная ремиссия была достигнута (%, вторично-генерализованные / фокальные приступы): при применении карбамазепина — 55/65, фенитоина — 48/34, фенобарбитала — 58/33. Разница между препаратами оказалась достоверной только в отношении купирования фокальных приступов при приеме карбамазепина: наивысший результат — 65%. Процент удержания на терапии был максимален для карбамазепина — около 70% к концу первого года приема препарата. У детей в данном исследовании полная клиническая ремиссия при приеме карбамазепина была достигнута в 40% случаев [52]. Точная частота аггравации приступов от применения карбамазепина при ВЭ неизвестна. Аггравация может происходить у детей дошкольного возраста при наличии диффузных ЭЭГ-паттернов. Однако ВЭ с МВС редко дебютирует в дошкольном возрасте, кроме того, развитие вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ редко наблюдается при ВЭ.
Карбамазепин, в целом, хорошо переносится, и в большинстве случаев побочные эффекты (ПЭ) обычно транзиторные и не требуют отмены терапии. К наиболее частым ПЭ следует отнести диплопию, преходящую сонливость, опсоменорею, незначительную нейтропению и увеличение ферментов печени. У1—5% больных может развиться реакция идиосинкразии (кожная сыпь), требующая немедленной отмены терапии.
Окскарбазепин (трилептал) — антиэпилептический препарат схожий по своему химическому строению с карбамазепином,
ТОМ III ВЫПУСК 3 2008
но отличающийся от него лучшей переносимостью. Механизм действия окскарбазе-пина связан с блокадой потенциал-зависимых натриевых и кальциевых каналов, что приводит к стабилизации мембран нейронов, ингибированию нейрональных разрядов и оказывает мощное противосудорож-ное действие [45]. Пик концентрации препарата достигается в среднем через 4,5 часа после однократного перорального приема. Связывание с белками плазмы крови составляет около 40%. Средний терапевтический уровень препарата в плазме крови —10—35 мкг/мл. Препарат выводится преимущественно через почки. Рекомендуемые дозы у детей: 20—40 мг/кг/сутв 2 приема, у взрослых средние дозировки — 1200—1400 мг/сут. При резистентных приступах в рамках ВЭ доза трилептала может быть постепенно повышена у детей до 60 мг/кг/сут, а у взрослых — до 2400 мг/сут. Трилептал безопасен и эффективен в лечении фокальных эпилептических приступов, может применяться в любом возрасте (от детского до пожилого), как в виде стартовой терапии, так и в резистентных случаях; назначается в монотерапии и в политерапии в качестве добавочного препарата. В настоящее время, большинство авторов рекомендуют трилептал в качестве базового препарата в стартовой монотерапии ВЭ. Окскар-базепин — единственный препарат с наивысшим уровнем доказательности (класс А) в лечении фокальных эпилептических приступов у детей [40]. Трилептал эффективен при изолированных аурах, простых и сложных парциальных приступах, вторично-генерализованных пароксизмах.
В нашем исследовании (К.Ю. Мухин и соавт., 2007) была показана высокая эффективность применения трилептала у больных симптоматическими фокальными формами эпилепсии, как в моно-, так и при политерапии (табл. 3). В целом, положительный эффект от лечения (медикаментозная ремиссия или снижение частоты приступов на 50% и более) был достигнут в группе больных на монотерапии в 67% случаев, а при политерапии — в 83%. У больных симптоматической височной эпилепсией самая высокая эффективность монотерапии трилепталом была продемонстрирована нами в отношении фокальных диалептических приступов — более чем в половине случаев удалось полностью купировать данный вид приступов, а у оставшейся части пациентов добиться зна-
чительного урежения частоты и ослабления тяжести приступов. Также во всех случаях удалось добиться положительного эффекта в отношении вторично-генерализованных приступов. Что касается фокальных моторных приступов, то эффективность трилептала при них была ниже. В целом, при ВЭ полная ремиссия на монотерапии трилепталом была констатирована в 37,5% случаев. Удержание на монотерапии к концу первого года лечения составило 77,8% [14].
Таблица 3. Терапевтическая эффективность трилептала в моно- и политерапии при симптоматической фокальной эпилепсии у детей и молодых взрослых (катамнез от 1 до 3 лет) (К.Ю. Мухин и соавт., 2007)
Терапия трилепталом Количество пациентов Ремиссия Урежение на 50% и более Без эффекта Аггравация
Монотерапия 18 6 (33,3%) 6 (33,3%) 5 (27,8%) 1 (5,6%)
Политерапия 29 3 (10,4%) 21 (72,4%) 3 (10,4%) 2 (6,8%)
Kothare S.V. и соавт. (2006) наблюдали 60 детей в возрасте от 6 мес до 17,8 лет с фокальными формами эпилепсии, получавшими окскарбазепин в монотерапии в дозе 6—71 мг/кг/сут (в среднем 26,3±11,4 мг/кг/сут). Продолжительность терапии составила от 3 мес до 8 лет (в среднем 16,7+14,3 мес). В 85% случаев отмечался положительный эффект, заключавшийся в достоверном урежении частоты приступов (включая 42% больных, у которых была достигнута полная ремиссия). Важно отметить, что 24 пациента из 60 были переведены на монотерапию окскарбазепином с монотерапии карбамазепином ввиду низкой эффективности или стойких ПЭ последнего. Из них у 79% больных констатировалось сокращение частоты приступов более чем на 50%, включая 37,5 % полного контроля над приступами [45]. Albani F. и соавт. (2006) убедительно продемонстрировали эффективность и безопасность одномоментного «переключения» больных с карбамазепина на окскарбазе-
пин. При этом, «эквивалентная» доза три-лептала должна в 1,2—1,5 раз превышать дозу тегретола [18].
Окскарбазепин имеет благоприятный профиль переносимости; ПЭ возникают нечасто и носят преходящий характер. В целом, спектр ПЭ такой же, как при применении карбамазепина, но они возникают реже и менее выражены. Единственный специфический ПЭ окскарбазепина — гипонатриемия (снижение уровня натрия в крови ниже 125 ммоль/л) — у детей встречается редко и в основном протекает бессимптомно.
Немаловажным является вопрос о безопасности применения окскарбазепина у женщин детородного возраста при ВЭ. Окскарбазепин в слабой степени индуцирует ферменты печени; клинически это может быть значимо только при применении его в высоких дозах. Тем не менее, в литературе имеется ряд публикаций, свидетельствующих о необходимости применения дополнительных мер контрацепции при приеме оральных контрацептивов одновременно с окскарбазепином, так как он может понижать концентрацию в крови этинилэстрадиола и левоноргестрела [36]. Особую актуальность вопрос о назначении окскарбазепина принимает в период беременности и кормления грудью. Применение традиционных АЭП при беременности связано, по крайней мере, с удвоенным риском возникновения эмбриональных аномалий по сравнению с общей популяцией, особенно при политерапии. В настоящее время в литературе имеются единичные публикации, свидетельствующие о достоверно более низком тератогенном эффекте окскарбазепина по сравнению с препаратами вальпроевой кислоты и фенитоином. Ме1зс11е1^1шег и соавт. (2004) наблюдали 55 беременных женщин, больных эпилепсией, получавших окскарбазепин в течение всей беременности (35 случаев — монотерапия и 20 — в комбинации с другими АЭП). Авторы сообщают об единственном случае аномалии плода (порок сердца) у пациентки, получавшей окскарбазепин в комбинации с фенобарбиталом [50]. Литературные данные по применению окскарбазепина в период лактации очень скудные; рекомендуется продолжать кормление грудью.
Таким образом, высокая эффективность препарата в сочетании с хорошей перено-
ОБЗОРЫ
симостью показывает возможность применения трилептала в качестве стартовой монотерапии при ВЭ с МВС.
Топирамат (топамакс) является следующим (после тегретола и трилептала) препаратом, назначаемым при ВЭ, как в монотерапии, так и в комбинации. Стартовая доза топамакса для детей дошкольного возраста — 12,5 мг/сут, школьников — 25 мг/сут, взрослых — 50 мг/сут. Препарат назначается, постепенно увеличивая дозу, до 75—400 мг/сут (4—10 мг/кг/сут), 2 раза в день. Особая эффективность топамакса отмечена при фокальных моторных и вто-рично-генерализованных судорожных приступах и наименьшая — при диалепти-ческих. Gilliam и соавт. (1999) констатировали терапевтическую ремиссию приступов в течение не менее 6 мес у 39% пациентов, получавших монотерапию топамак-сом при впервые диагностированной симптоматической фокальной эпилепсии [39]. При применении топамакса возможны ПЭ в виде трудностей в подборе слов, замедленности мышления (необходима медленная титрация препарата), а также снижения аппетита и похудания. В очень редких случаях у взрослых описано образование конкрементов в почках при длительном приеме препарата.
Препарат третьего выбора — леветира-цетам. Кеппра назначается с постепенным титрованием дозы: стартовая доза — 250 — 500 мг/сут, с увеличением по 250—500 мг/сут еженедельно. Дозировки кеппры составляют 750—4000 мг/сут (30—60 мг/кг/сут). Наши исследования показали эффективность кеппры в монотерапии при симптоматических фокальных формах эпилепсии, особенно в отношении фокальных моторных и вторично-генера-лизованных приступов [15]. Glauser Т. и соавт. (2006) применяли кеппру в лечении фокальных форм эпилепсии у 24 детей в возрасте 6—12 лет (средняя доза 40 мг/кг/сут). Титрование дозы осуществлялось в течение 6 нед. Полная ремиссия отмечалась в 8% случаев, а достоверное уре-жение частоты приступов — 52%. В остальных случаях препарат был мало эффективен. Наибольшая эффективность наблюдалась при вторично-генерализованных судорожных приступах, а наименьшая — при сложных парциальных. Авторы установили, что ни в одном из случаев добавление кеппры не привело к учащению
ТОМ III ВЫПУСК 3 2008
фокальных приступов и не изменило концентрацию других АЭП в крови. Важное достоинство кеппры — хорошая переносимость препарата и редкость появления аггравации приступов. Кеппра не является индуктором микросомальных ферментов печени и идеально сочетается с другими антиэпилептическими препаратами, особенно с вальпроатами. При применении кеппры возможно появление бессонницы, повышенной возбудимости.
Препараты четвертого выбора в монотерапии — вальпроаты (конвулекс, конвуль-софин, депакин). В многочисленных публикациях конца прошлого века была показана эффективность вальпроатов в лечении всех форм эпилепсии, включая и симптоматические фокальные. При этом, валь-проаты позиционировались как препараты второго (после карбамазепина) выбора в лечении ВЭ. Однако, обладая относительно высокой эффективностью при вторично-генерализованных судорожных приступах, препараты вальпроевой кислоты в минимальной степени воздействуют на диалептические / аутомоторные приступы и изолированные ауры при ВЭ [52] и уступают в эффективности, по нашим данным, новым АЭП — топамаксу и кеппре. Кроме того, в последние годы накопилось большое количество исследований, констатировавших высокую частоту побочных эффектов вальпроатов, особенно, в отношении нейроэндокринной функции у женщин детородного возраста [4]. В связи с этим, во многих современных публикациях вальпроаты отодвинуты на «задний план» в лечении симптоматических фокальных форм эпилепсии [4, 53].
Применяется конвулекс (пролонгированные таблетки) в дозе 750—3000 мг/сут (30—60 мг/кг/сут). Препарат назначается 2 раза в сутки, в отдельных случаях — трижды в день с равными временными интервалами, но с меньшей промежуточной (дневной) дозой. Вальпроаты особенно эффективны при вторично-генерализованных приступах. При диалептических и аутомо-торных приступах их эффективность ниже, чем у карбамазепина и окскарбазе-пина [28]. При назначении вальпроатов девушкам— подросткам и женщинам детородного возраста, страдающим ВЭ, необходимо тщательно сопоставить ожидаемую эффективность с потенциальным риском вальпроатов в отношении функции репро-
дуктивной системы. Вальпроаты, наряду с фенитоином, являются наиболее тератогенными АЭП [51].
В большинстве случаев ВЭ с МВС добиться существенного урежения частоты приступов возможно лишь при назначении политерапии. При этом не рекомендуется сочетанного применения двух АЭП, индуцирующих ферменты печени. Наиболее эффективными комбинациями могут быть сочетание карбамазепина (окскарбазепи-на) с вальпроатами, кеппрой или топамак-сом, а также сочетание кеппры или топа-макса с вальпроатами. В отдельных публикациях отмечена эффективность ламо-триджина (ламиктал, ламолеп) в комбинации с карбамазепином (5—10 мг/кг/сут) или вальпроатами (3—5 мг/кг/сут) при резистентных формах симптоматической фокальной эпилепсии [53]. При частых резистентных диалептических приступах, склонных к серийному и статусному течению, к базовым АЭП добавляются бензо-диазепины (клобазам, клоназепам, нитра-зепам, диазепам, лоразепам). Бензодиазе-пины высоко эффективны, однако, имеют тяжелые ПЭ и быстро теряют свою эффективность (феномен «ускользания приступов»), При наличии «псевдогенерализо-ванных» приступов и вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ (возникает нечасто при ВЭ), может быть рекомендована комбинации топамакса, кеппры или вальпроатов с суксилепом (до 30 мг/кг/сут). В этих редких случаях стартовая монотерапия препаратами карбамазепина или окскарбазепином может привести к аггравации приступов и нарастанию индекса эпилептиформной активности на ЭЭГ [13]. В резистентных случаях применяется комбинация базовых АЭП с габапентином, тиагабином, прегабалином [4].
Обобщая данные литературы и результаты собственных исследований, следует отметить, что при аутомоторных, диалептических приступах и изолированных аурах в рамках ВЭ с МВС эффективность препаратов карбамазепина и окскарбазе-пина максимальна, и они являются препаратами стартовой терапии. Что же касается фокальных приступов со вторичной генерализацией, то большинство авторов отмечают примерно одинаковую эффективность всех основных АЭП; в этом случае необходимо учитывать критерий перено-
ОБЗОРЫ
симости. Важно подчеркнуть, что при ВЭ терапевтическая эффективность, как правило, достигается лишь назначением АЭП в высоких, нередко субтоксических, дозах и обычно в политерапии [30].
При катамениальной ВЭ (до 1 /4 всех случаев) дополнительно к АЭП могут применяться прогестиновые гормоны. В ранних публикациях мы показали эффективность оксипрогестерона капроната (12,5% раствор) в дозе 1—2 мл внутримышечно однократно на 20—22 день менструального цикла, всего 5—8 инъекций на курс [16]. Также коротким курсом в перименструаль-ном периоде может быть применен диа-карб.
Эффективность медикаментозной терапии при симптоматической ВЭ, в целом, не так велика. Доля больных с достижением полной ремиссии, по данным различных авторов, составляет от 11 до 25% (из них 48% — монотерапия и 52% — политерапия); урежение (на 50% и более) частоты приступов — 60% и абсолютная резистентность — 6—40% [25, 30]. По мнению РапауюШроик« (2005), приступы удается контролировать лишь у 25—42% больных ВЭ [53]. Более, чем в 25% случаев не удается добиться существенного урежения частоты приступов, и данные больные являются абсолютно резистентными к АЭП. В этих случаях находят свое применение альтернативные методы лечения (стимуляция блуждающего нерва, кетогенная диета) и, прежде всего, — хирургическое вмешательство, позволяющее у многих пациентов устранить причину заболевания и привести к полному излечению.
При резистентности приступов к АЭП применяется нейрохирургическое вмешательство. Выполняются две основные хирургические методики: передняя височная лобэктомия с резекцией мезиальных структур височной доли и селективная амигдалогиппокампэктомия [63]. Нейрохирургическому вмешательству предше-
ствует тщательная прехирургичекая диагностика, включающая длительный видео-ЭЭГ мониторинг, использование имплантированных сфеноидальных электродов, магнитно-резонансное исследование с высоким разрешением по программе эпилептологического сканирования с позиционированием срезов гиппокампов, применение интракаротидного амобарбита-лового теста (Л^ас!а-тест); консультации нейропсихолога и нейроофтальмолога [1, 17, 59].
Группа из эпилептологического центра Бетеля (Билифельд, Германия) представила сведения о 79 больных височной эпилепсией с верифицированным морфологическим поражением мезиальных височных структур, которым было выполнено оперативное вмешательство в период с 1991 по 1997 годы [58]. Полная ремиссия приступов при долгосрочном катамнезе (3 года и более после операции) была констатирована в 73% случаев. ТихГюгп и соавт. (1997) сообщают о результатах височной лобэктомии у детей, больных ВЭ: полная ремиссия приступов — 75% случаев, урежение частоты приступов на 90% и более — 14%, отсутствие эффекта или незначительное улучшение — всего 11% [59].
В качестве нового метода лечения ВЭ, сопровождающейся МВС, предлагается введение ботулотоксина интрагиппокам-пально [32]. Однако существуют лишь единичные публикации, посвященные этому вопросу, и данный метод широко не применялся.
Безусловно, на сегодняшний день успехи и перспективы оказания помощи больным симптоматической височной эпилепсией, обусловленной мезиальным височным склерозом, связаны, прежде всего, с развитием хирургического лечения. Необходимо дальнейшее расширение всего комплекса прехирургического обследования больных и совершенствование нейрохирургических методик.
ТОМ III ВЫПУСК 3 2008
Библиография
1. Алиханов А.А., Петрухин А.С., Мухин К.Ю., Гатауллина С.Х., Рыжков Б.Н., Перепелова Е.М., Костылев Ф.А., Чадаев В.А., Миронов М.Б. Магнитно-резонансная томография с высоким разрешением в оценке эпилеп-тогенных поражений мозга // РГМУ, 2006. — 24 с.
2. Бадалян Л.О., Темин П.А., Мухин К.Ю., Успенская Т.Ю., Шнайдман Р.В, Коршунов С.В. Височная эпилепсия с психосенсорными и вкусовыми приступами //Журн невропатол психиатр. — 1993- — №1.— С. 17— 19-
3- Бадалян Л.О., Темин П.А., Мухин К.Ю. Эпилептические приступы оргазма // Журн неврол и психиатр. — 1996. — Т. 96. — №2. — С. 96—100.
4- Броун Т., Холмс Г. Эпилепсия. Клиническое руководство. — М.: Бином., 2006 — 288 с.
5. Зенков Л.Р. Клиническая электроэнцефалография с элементами эпилептологии. — Таганрог:ТРТУ, 1996 - 330 с.
6. Карлов В.А. Височная эпилепсия с дебютом в возрасте от 6 до 12 и от 12 до 16 лет // Журн невропатол и психиатр. — 1988. —Т. 88. —№6. — С. 37—41.
7. Карлов В.А., Овнатанов Б.С. Медиобазальные эпилептические очаги и абсансная активность на ЭЭГ // Журн невропатол и психиатр. — 1987. — Т. 87. — N6. — С. 805—812.
8. Котов С.В., Мухин К.Ю. Заболевания половых желез // В кн.: Неврологические расстройства при эндокринных заболеваниях. Ред.: А.П. Калинин, С.В. Котов / М.¡Медицина, 2001. — С. 220—256.
9- Морозова Е.Ю., Иваненко Л.И., Каминский Ю.Л., Камбарова Д.К. Физиологическая характеристика сна и динамика патологической активности у больных височной эпилепсией с различными нейро- и психопатологическим состояниями // Физиология человека. — 1987. — Т.13- — №4- — С. 549—560.
10. Мухин К.Ю. Височная эпилепсия // Журн неврол и психиатр. — 2000. — Т. 100. — №9- — С. 48—57.
П.Мухин К.Ю. Задержка полового развития у подростков мужского пола, больных эпилепсией // Актуальные вопр. неврол. — 1987. — С.157—160.
12. Мухин К.Ю., Глухова Л.Ю. Симптоматическая височная эпилепсия // В кн.: Эпилепсия: атлас электроклинической диагностики / К.Ю. Мухин, А.С. Петрухин, Л.Ю. Глухова — М.: Альварес Паблишинг, 2004 — С. 389-406.
13- Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Тысячина М.Д., Алиханов А.А., Петрухин А.С. Электро-клиническая характеристика больных симптоматической фокальной эпилепсией с феноменом вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ // Русский журнал детской неврологии. — 2006. — Т.1. — №1. — С. 6—17.
14- Мухин К.Ю., Тысячина М.Д., Миронов М.Б., Петрухин А.С. Применение трилептала в монотерапии эпилепсии у детей и молодых взрослых // Русский журнал детской неврологии. — 2007. — Т.2. — N6- — С. 29— 38.
15- Мухин К.Ю., Тысячина М.Д., Миронов М.Б., Пилия С.В., Петрухин А.С. Кеппра в монотерапии эпилепсии: электро-клиническая эффективность и переносимость // Русский журнал детской неврологии. — 2007. — T.2. — №3- — С.14—23-
16. Темин П.А., Мухин К.Ю., Семенов П.А. Изучение особенностей менструальной функции и сексуальных нарушений у больных катамениальной эпилепсией //Журн неврол и психиатр. — 1994- — Т. 94- — N.6. — С. 33-36
17. Чадаев В.А., Мухин К.Ю., Меликян А.Г., Петрухин А.С., Алиханов А.А., Архипова Н.А., Пилия С.В., Миронов М.Б., Гатауллина С.Х., Волкова Э.Ю., Бачманова М.С. Хирургическое лечение мезиальной височной эпилепсии у детей // Русский журнал детской неврологии. — 2007. — Т. 2. — №3- — С. 39—46.
18. Albani F., Baruzzi A; <PRIMO> Study Group. Oxcarbazepine long-term treatment retention in patients switched over from carbamazepine. // Neurol Sci. — 2006. — V. 27 — P. 173—175-
19- Arzimanoglou A. Temporal lobe epilepsy in children and cognitive dysfunction: comprehensive methodologies for comprehensive research and care // In: Cognitive dysfunction in children with temporal lobe epilepsy. Eds.: A. Arzimanoglou, A. Aldenkamp, H. Cross et al. / JL., UK., 2005. — P.275—289-
20. Arzimanoglou A., Guerrini R., Aicardi J. Aicardi's epilepsy in children // 3-rd edition. — Lippincott, Philadelphia, 2004 — P.304—307.
21. Arzimanoglou A. Early brain pathology and development of temporal lobe epilepsy // Epilepsia. — 2004- — V.45. - Suppl. 3- - P.43-45.
22. Baram T.Z., Shinnar Sh. Febrile seizures //Academic Press, Orlando, 2002. — 337 p.
23- Bautista J.F., Luders H.O. Semiological seizure classification: relevance to pediatric epilepsy. // Epileptic Disorders. — 2000. — V. 2 (1). — P. 65—72.
24- Beaumanoir A., Roger J. Historical notes: from psychomotor to limbic seizures. // In: Avanzini G., Beaumanor A.,
РУССКИЙ ЖУРНАЛ ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ
ОБЗОРЫ
Mira L. Limbic Seizures in Children. — Milan, John Libbey, 2001. — P. 1—6.
25- Briellmann R.S., Newton M.R., Wellard R.M., Jakson G.D. Hippocampal sclerosis following brief generalized seizures in adulthood // Neurology. — 2001 — V.57. — P. 315—317.
26. Britton J.W., Ghearing G.R., Benarroch E.E., Cascino GD. Ictal bradycardia syndrome: localization and lateralization // Epilepsia. — 2006. — V.47. — Suppl. 4. — P. 737—744.
27. Brizzolara D., Brovedani P., Casalini C., Guerrini R Neuropsychological outcome following prolonged febrile seizures associated with hippocampal sclerosis and temporal lobe epilepsy in children // In: I. Jambaquií, M. Lassonde and O. Dulac. Neuropsychology of Childhood Epilepsy / Kluwer Academic Plenium Publishers, New York, 2001. — P. 121 — 127.
28. Brodie M.J. Manajement strategies for refractory localisation-related seizures // Epilepsia. — 2001. — V.42. — Suppl. 3- — P.27—28.
29- Caboclo L.O.S., Carrete H., Centeno R.S., Yacibian E.M.T., Sakamoto A.C. Temporal lobe epilepsy with unilateral hippocampal sclerosis and contralateral temporal scalp seizure onset: report of four patients with "burned-out hippocampus" // Epilepsia. — 2005. — V.46. — Suppl.8. — P. 24—25.
30. Cendes F., Kanane P., Brodie M., Andermann F. Le syndrome d'üpilepsie míísio-temporale // In: Roger J., Bureau M., Dravet Ch., Genton P., Tassinari C.A., Wolf P. Les syndromes epileptiques de Г enfant et de Г adolescent — Montrouge, John Libbey 2005, — P. 555—567.
31. Chiron C., Vera P., Hollo A., Kaminska A., Cieuta C., Ville D., Stievanart J.L., Gardin I., Plouin P., Fohlen M., Delalande O., Jalin C. and Dulac O. Ictal SPECT in temporal seizures in children // In: Avanzini G., Beaumanor A., Mira L. Limbic Seizures in Children / Milan, John Libbey, 2001. — P. 217—223-
32. Constantin L., Bozzi Y., Richichi C., Viegi A., Antonucci F., Funicello M., Gobbi M., Mennini Т., Rossetto O., Montecucco C., Maffei L., Vezzani A., Caleo M. Antiepileptic effects of botulinum neurotoxin E //J Neurosci. — 2005.— V. 23(8).— P. 1943—1951.
33- Delgado-Escueta A.V., Bascal F.E., Treiman D.M. Complex partial seizures on closed circuit television and EEG: a study of 691 attacks in 79 patients //Ann. Neurol. — 1982. — V.l 1. — P. 292—300.
34. Duchowny M.S. Complex partial seizures of infancy // Arch. Neurol. — 1987. — V.44. — P. 911—914.
35- Engle J. Bilateral temporal lobe epilepsy // In: Epileptic seizures and syndromes / eds. P. Wolf. — London, 1994- — P. 359-368.
36. Fattore C., Capolla G, Gatti G et al. Induction of ethinylestradiol and levonorgestrel metabolism by oxear -bazepine in healthy women // Epilepsia. — 1999- — V.40. — P. 783—787.
37. French J .A., Williamson P.D., Tchadani V.M. et al. Characteristics of medial temporal lobe epilepsy: I. results of history and physical examination //Ann. Neurol. — 1993- — V. 34- — P. 781—787.
38. Gastaut H., Broughton R Epileptic Seizures: clinical and electrographic features, diagnosis and treatment // Springfield. — 1972.
39- Gilliam F., Reife R, Wu S. Topiramate monotherapy: randomized controlled trial in patients with newly diagnosed epilepsy // Neurology — 1999- — V. 52 (Suppl.2). — P. 248.
40. Glauser Т., Ben-Menachem E., Bourgeois B. et al. ILAE treatment guidelines: evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes // Epilepsia. — 2006. — V.47. — P. 1094—1120.
41. Hendriks M.P.H., Kessels R.P.C., Aldenkamp АР., Van Asselen M., Postma A J. Scout en. Spatial-memory impairments in patients with mesial temporal sclerosis // Epilepsia — 2004- — V.45- — Suppl. 3- — P. 60—62.
42. Holthausen H. Febrile convulsions, mesial temporal sclerosis and temporal lobe epilepsy // In: Epileptic seizures and syndromes / eds. P. Wolf. — London, 1994. — P. 449—467.
43- Khalilov I., Le Van Qyen M., Holmes G, Y. Ben-Ari. Excitatori Actions of GABA in Experimental Mirror Foci // Epilepsia — 2005. — V.46. — Suppl. 6. — P. 56—59-
44- Kotagal P. Psychomotor seizures: clinical and EEG findings // In: The treatment of epilepsy: principles and practices / Eds.: E. Wyllie — Philadelphia, Lea & Febiger., 1993 — P. 378—392.
45- Kothare S.V., Khurana D.S., Mostofi N., Melvin J.J., Marks H.G., Valencia I., Legido A. Oxcarbazepine monotherapy in children and adolescents: a single-center clinical experience // Pediatr Neurol. — 2006. — V.35 — P. 235— 239-
46. Lehner-Baumgartner E.M., Kryspin-Exner I., Baumgartner C. Recognition and memory from emotional facial expressions in patients with TLE // Epilepsia. — 2004. — V. 45, Suppl. 3- — P. 61—62.
47. Luders H.O. Language and speech disturbances in patients with limbic epilepsy. // In: Avanzini A., Beaumanoir A. and Mira L. Limbic seizures in children / Milan, John Libbey, 2001. — P. 79—87.
48. Malonado H.M., Delgado-Escueta A.V., Walsh G.O. et al. Complex partial seizures of hippocampal and amygdalar origin // Epilepsia. — 1987. — V.29- — P. 420—433-
49- Marks W.J., Laxer K.D. Semiology of temporal lobe seizures: value in lateralizing the seizure focus // Epilepsia —
РУССКИЙ ЖУРНАЛ ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ
ТОМ III ВЫПУСК 3 2008
1998. — V. 39/7. — P. 721—726.
50. Meischenguiser R., D'Giano C.H., Ferrano S.M. Oxcarbazepine in pregnancy: clinical experience in Argentina // Epilepsy Behav. — 2004. — V.5. — P. 163—167.
51. Meador K.J., Baker G.A., Finnell R.H. et al. In utero antiepileptic drugs exposure. Fetal death and malformations // Neurology. — 2006. — V.67. — P. 407—412.
52. Mikati MA., Holmes G.L. Temporal lobe epilepsy // In: The treatment of epilepsy / eds. E. Wyllie. — Philadelphia, Lea & Febiger, 1993. — P. 513— 524.
53. Panayotopoulos C.P. The epilepsies: seizures, syndromes and management // Bladon Medical Publishing, 2005. — 540 p.
54. Penfield W., Jasper H. Epilepsy and the functional anatomy of human brain // Boston, Little Brown, 1954. — 896 p.
55. Shadler R.M., Rahey S. Prescience as an aura of temporal lobe epilepsy // Epilepsia. — 2004. — V.45/8. — P. 982— 984.
56. Sadler R.M. The syndrome of mesial temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis: clinical features and differential diagnosis // In: Advances in neurology. — V.97. — Intractable epilepsies. Eds.: W.T. Blume / Lippincott, Philadelphia, 2006. — P. 27—37.
57. Scott R.C., Gadian D.G., Cross J.H., Wood S.J., Nevill B.G., Connelly A. Quantative Magnetic Resonance characterization of Mesial Temporal Sclerosis in Childhood // Neurology. — 2001. — V.56. — P. 1659—1665.
58. Schulz R., Luders H.O., Hoppe M., Tuxhorn I., May T., Ebner A. Interictal EEG and ictal scalp EEG propagation are highly predictive of surgical outcome in mesial temporal lobe epilepsy // Epilepsia. — 2000. — V.41(5). — P. 564— 570.
59. Tuxhorn I., Pieper T., Holthausen H., Pannek H. Seizure outcome after temporal lobectomy in children // In: I. Tuxhorn, H. Holthausen, H.E. Boenigk Paediatric Epilepsy syndromes and their surgical treatment / London, John Libbey, 1997. — P.334—344.
60. Velasco T.R., Alexandre V., Bianchin M.M., Walz R., Damagro C.L., Fernandes R.M.F., Lage J.S., Sacamoto A.C. 14 and 6 Hz positive spikes in patients with mesial temporal lobe epilepsy: a are but lateralizing feature // Epilepsia. — 2005. — V. 46. — Suppl. 8. — P.23—24.
61. Zifkin B.G., Remillard G.M.. Recurrent Ictal Sinus Arrest and Syncope with Right Temporal Seizure Onset // Epilepsia. — 2005. — V. 46. — Suppl. 6. — P. 377—378.
62. Wang L., Mathews G., Abou-Khalil B. Hypermotor seizures in patients with temporal tip lesions // Epilepsia. — 2005. — V. 46. — Suppl. 8. — P. 359—360.
63. Wieser H.G., Engel J., Williamson P., Babb T., Gloor P. Surgically remediable temporal lobe syndromes // In: Surgical treatement of the epilepsies, 2-nd edn., ed. Engel J. / New York: Raven Press, 1993. — P. 49—63.
