CC BY
229
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Ожирение: спорные вопросы, определяющие метаболическое здоровье
Филатова Г.А.1, Дэпюи Т.И.2, Гришина Т.И.1
1 ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
2 ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва
Сочетание ожирения с различными метаболическими нарушениями находится в центре внимания современной медицинской науки и здравоохранения. Особенно актуален для клиницистов поиск новых показателей для прогнозирования развития осложнений у пациентов с избыточной массой тела и ожирением. В данном обзоре определены основные дефиниции, отражающие метаболическое здоровье у пациентов с ожирением. Особенности распределения и дисфункция жировой ткани являются ключевыми факторами в развитии инсулинорезистентности, связанной с ожирением, и кардиометаболических заболеваний, позволяют оценить риски заболевания на индивидуальном уровне. Несмотря на то что лица с метаболически здоровым ожирением относительно защищены от хронических заболеваний по сравнению с метаболически нездоровыми людьми, у них повышен риск развития связанных с ожирением заболеваний по сравнению с людьми, имеющими нормальную массу тела. Детальное метаболическое фенотипирование лиц, страдающих ожирением, будет определяющим в понимании патофизиологии нарушений обмена веществ и необходимым для выявления лиц или подгрупп высокого риска, оптимизируя стратегии профилактики и лечения для борьбы с кардиометаболическими заболеваниями.
Ключевые слова:
ожирение, индекс массы тела, функция жировой ткани, инсулинорезистентность, метаболически здоровое ожирение
Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 7. № 1. С. 58-67.
Статья поступила в редакцию: 20.01.2018. Принята в печать: 15.02.2018.
Obesity: controversial issues that define metabolic health
Filatova G.A.1, Depuyi T.I.2, 1 A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry
Grishina T.I.1 of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation
2 Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Moscow
Obesity and its relation to various metabolic disorders are the focal point of a modern medical science and healthcare. Especially significant for clinicians is the research of new indicators that are used to foresee the development of complications for overweight and obese patients. This overview defines primary aspects that reflect metabolic health of overweight and obese patients. Distribution peculiarities and dysfunction of adipose tissue play the main role in insulin resistance development, and allow to measure the risks related to obesity and cardio-metabolic diseases on an individual level. Despite the fact that metabolically healthy obese people are relatively protected from chronic disorders if compared to metabolically unhealthy people, they still at a high risk of developing obesity-related diseases compared to people with normal weight. Detailed metabolic phenotype test results of obese individuals, will play a great role in understanding the pathophysiology of metabolism disorders, and will be crucial in identifying individuals or subgroups that are at a high risk, thus optimizing the strategy of prevention and treatment to combat cardiometabolic diseases.
Keywords:
obesity, body mass index, function of adipose tissue, insulin resistance, metabolically healthy obese
Endocrinology: News, Opinions, Training. 2018; 7 (1): 58-67.
Received: 20.01.2018. Accepted: 15.02.2018.
Сочетание ожирения с различными метаболическими нарушениями находится в центре внимания современной медицинской науки и здравоохранения. Ожирение - одно из самых распространенных в мире хронических заболеваний, его распространенность достигла масштабов эпидемии и становится серьезной проблемой современной медицины [1].
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), с 1975 г. число людей, страдающих ожирением, во всем мире выросло более чем втрое. В 2016 г. более 1,9 млрд взрослых старше 18 лет имели избыточную массу тела. Из них свыше 650 млн страдали ожирением. Большая часть населения планеты проживает в странах, где от последствий избыточной массы и ожирения умирает больше людей, чем от последствий аномально низкой массы тела. Поражают данные о распространенности ожирения у детей. Так, в 2016 г. 41 млн детей в возрасте до 5 лет и 340 млн детей и подростков в возрасте от 5 до 19 лет страдали избыточной массой тела или ожирением. По прогнозам экспертов ВОЗ, при сохранении существующих темпов роста заболеваемости в мире к 2025 г. будет более 300 млн человек с диагнозом «ожирение» [2].
В России ожирение представляет беспрецедентную проблему здравоохранения, которая к тому же недооценивается, недостаточно изучена и не полностью осознается как государственная проблема, имеющая значительные экономические последствия. В связи с этим существует важная и острая задача реальной оценки распространенности ожирения с выявлением причинно-следственных связей среди населения России [3].
Распространенность избыточной массы тела и ожирения в Российской Федерации составляет 59,2 и 24,1% соответственно. По данным 7-го доклада ООН, в 2013 г. Российская Федерация занимала 19-е место среди всех стран мира по распространенности ожирения, отставая от возглавлявших список Мексики и США на 8% [4]. По данным многоцентрового (11 регионов РФ) наблюдательного исследования «ЭССЕ-РФ» («Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Российской Федерации») с участием 25 224 человек в возрасте 25-64 лет, распространенность ожирения в популяции составила 29,7% [5]. Данные исследования «Российский индекс целевых групп компании Synovate Сотсоп» показывают, что наличие избыточной массы или ожирения напрямую связано с возрастом - 1/3 населения России старше 25 лет и половина старше 35 лет имеют одну из этих проблем. К 55 годам нормальную массу имеет только каждый 3-й житель страны (рис. 1).
В клинической практике нередко недооценивается отрицательное влияние ожирения на возникновение, течение
и эффективность лечения заболеваний, развившихся на фоне избыточной массы тела. Пациенты с осложненным ожирением, как правило, получают медицинскую помощь только по поводу уже имеющейся сопутствующей патологии, нерегулярно проводится лечение, направленное на снижение массы тела и тем самым на предупреждение осложнений [6]. Однако ряд эпидемиологических исследований показывает, что ожирение способствует росту заболеваемости сахарным диабетом типа 2 (СД2), болезнями сердца, артериальной гипертензией, дислипидемией, бронхиальной астмой, венозными тромбоэмболиями, некоторыми видами злокачественных болезней, которые приводят к снижению качества жизни, ранней потере трудоспособности и смертности [7].
Данные обстоятельства определяют высокую социальную значимость ожирения и ставят вопросы его профилактики и лечения в современном здравоохранении в разряд приоритетных. Особенно актуален для клиницистов поиск новых показателей для прогнозирования развития осложнений у пациентов с избыточной массой тела и ожирением. При ожирении происходит избыточное накопление жировой ткани в организме, как в местах его физиологической локализации, так и в других системах органов и тканей, сопровождающееся увеличением общей массы жировой ткани [8].
ВОЗ определяет ожирение как мультифакторное полисистемное заболевание со сложным причинно-следственным механизмом развития. Сложность проблемы заключается и в том, что нет однозначного мнения о диагностике и классификации ожирения. Механизмы, лежащие в основе межиндивидуальных различий в распределении жировых отложений, сложны и до конца не изучены.
Хорошо известный показатель «индекс массы тела» (ИМТ) служит антропометрическим показателем, который
16-19 леЛ1 8 73 18
20-24 ле€3 14 1 73 11
25-34 лет р| 25 61 6
35-44 леЛ 14 I 35 49 2
45-54 лет
55 лет и старше
0% 100%
Источник: Synovate Сотсоп. Российский индекс целевых групп, 2011. Выборка: Россияне 16+, города 100 тыс.+
■ Ожирение ■ Избыточная масса тела
■ Норма ■ Недостаточная масса тела
Рис. 1. Изменение массы тела по возрастам
наиболее часто используется в качестве маркера жировой массы и для классификации ожирения. При уровне ИМТ >18,5 кг/м2 значительно чаще встречаются факторы риска сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний. Результаты 239 проспективных исследований, участниками которых были 10 625 411 человек из Азии, Австралии, Новой Зеландии, Европы и Северной Америки, свидетельствуют о том, что у людей, имеющих значения ИМТ в пределах 19-24 кг/м2 для женщин и 20-25 кг/м2 для мужчин, т.е. нормальные показатели массы тела, наибольшая продолжительность жизни [9].
Однако многие авторы считают, что корреляция между ИМТ и жировой массой тела недостаточно сильна, чтобы точно оценить выраженность ожирения у конкретного человека. Использование ИМТ при оценке ожирения не позволяет учитывать состав тела (в том числе скелетную мышечную массу). Таким образом, если количество жировой массы является истинным фактором риска кардиометаболического здоровья и продолжительности жизни человека, то применение ИМТ носит приблизительный характер и является недостаточным [10].
Использование ИМТ в качестве показателя метаболического здоровья еще более проблематично у пожилых людей с пониженной мышечной массой, т.е. у пациентов с сарко-пеническим ожирением, подвергающихся особому риску неблагоприятных исходов [11].
Важно отметить, что ИМТ не всегда отражает степень ожирения в различных этнических популяциях. Так, азиаты при более низком ИМТ имеют более высокий риск сердечнососудистых заболеваний по сравнению с европейцами [12]. Поэтому, помимо ИМТ, активно обсуждаются другие, возможно, более чувствительные, методы для оценки метаболического здоровья.
В последние годы в исследованиях в качестве индикаторов риска патологии, связанной с ожирением, кроме ИМТ, используют показатели, характеризующие распределение жира, - индекс «талия/бедро», окружность талии, кожно-жировых складок лопатки и живота [17]. Ряд данных свидетельствует о том, что распределение жира - это более достоверный показатель риска развития большинства патологических изменений, связанных с ожирением, в том числе включая риск повышенной смертности [18].
Общая жировая масса - более точный показатель метаболического фенотипа, чем ИМТ. Однако абсолютное количество жира в организме неоднозначно отражает метаболическое здоровье на индивидуальном уровне [13]. Это подтверждается выводом о том, что липосакция брюшной полости, являющаяся хирургическим удалением подкожной жировой ткани в брюшной области, не приводит к существенному улучшению метаболических нарушений, связанных с ожирением, таких как инсулинорезистент-ность [14], в то время как фармакологическое лечение тиазолидиндионами [агонисты ядерных PPAR-y рецепторов (peroxisomepr oLiferator-activated receptor)] улучшает чувствительность к инсулину людей, несмотря на прирост жировой массы [15].
Другим состоянием, при котором связь между жировой тканью и метаболическим здоровьем может пока-
заться парадоксальной, является липодистрофия. Впервые сообщение об этом синдроме было сделано L.H. Ziegler в 1923 г., а в 1946 г. R.D. Lawrence дал его подробное клиническое описание. В мировой литературе данное заболевание обозначается как липоатрофический диабет, тотальная липодистрофия, синдром Лоренса. В нашей стране этот синдром был впервые описан Н.Т. Старковой в 1972 г. под названием «гипермускулярная дистрофия». Основными проявлениями заболевания являются исчезновение подкожной жировой клетчатки на большой поверхности тела или на определенных участках, а также наличие метаболических нарушений, таких как инсулино-резистентность и/или гиперинсулинемия, гиперлипидемия, гипергликемия [16].
Таким образом, как избыточная масса жировой ткани, так и ее недостаток могут быть связаны с инсулинорезистентно-стью и предрасположенностью к хроническим кардиомета-болическим заболеваниям. Это подразумевает, что общая масса жировой ткани не является преобладающим фактором, который объясняет повышенный метаболический риск у пациентов с ожирением.
По данным ряда исследований, другими причинами, определяющими распределение жира в организме, являются различия в половых гормонах [19], действие глюкокортико-идов [20], наследственный фактор [21] и эпигенетические механизмы [13, 22-24].
Так, половое различие в составе тела в первую очередь объясняется действием стероидных гормонов (эстрогенов), которые управляют диморфизмами во время полового созревания. Эстрадиол важен не только в распределении жировых отложений, но и в женской структуре костного развития, что определяет больший риск остеопороза у женщин в старости [23]. Преимущественное отложение жира в области бедер и ягодиц, характерное для женщин, получило название «гиноидное», или ожирение нижнего типа. Избыточное накопление жира в области туловища и, особенно, живота (центральное, или «верхнее», или абдоминальное ожирение) с его преимущественным отложением в брюшной полости более типично для мужчин, вследствие чего его часто называют «андроидным» [25]. A.H. Kissebah и P. Bjorntorp показали, что при одинаковом показателе ИМТ абдоминальное ожирение сопровождается более высоким риском развития сопутствующих заболеваний, чем периферическое ожирение [26, 27]. Именно поэтому осложнения ожирения более выражены у мужчин, чем у женщин. Во многом эти различия определяются функцией жировой ткани.
Жировая ткань как самостоятельный эндокринный орган
Жировая ткань в настоящее время расценивается как высокоактивный метаболический и эндокринный орган. В ежедневном притоке пищевых жиров адипоциты выполняют роль буфера и оказывают эндокринные эффекты путем секреции различных адипокинов. Дисфункция жировой ткани при ожирении играет важную роль в процессе развития и/или прогрессирования инсулинорезистентности.
У людей с избыточной массой тела часто увеличено количество адипоцитов со сниженной способностью к хранению липидов, тем самым подвергая другие ткани (скелетные мышцы, печень и т.д.) чрезмерному притоку липидов, что приводит к эктопии жира и инсулинорезистентности в ситуациях, когда потребление энергии превышает расход энергии [28]. Кроме того, в результате ремоделирования жировой ткани развиваются гипоксия адипоцитов, фиброз внеклеточного матрикса, нарушается ангиогенез, развивается инфильтрация жировой ткани нейтрофилами и ^-макрофагами. Являясь основными источниками фактора некроза опухоли а (ФНОа) и интерлейкина-6, макрофаги образуют короноподобные структуры вокруг погибших адипоцитов. Каждый килограмм лишнего жира приводит к накоплению до 30 млн макрофагов. Резко возрастает продукция про-воспалительных цитокинов как макрофагами, так и ади-поцитами. Присущее ожирению состояние хронического медленно прогрессирующего воспаления является основой инсулинорезистентности и предопределяет развитие множества ассоциированных заболеваний [29, 30] (рис. 2).
Кстати, в отличие от убеждений, что воспалительные сигналы оказывают принципиально негативное влияние на обмен веществ, есть доказательства, полученные на грызунах, свидетельствующие о том, что провоспалительные сигналы в жировой ткани необходимы для ее правильной реконструкции. Было показано, что тканеспецифическое снижение про-воспалительного потенциала жировой ткани у мышей в есте-
ственных условиях уменьшает адипогенные возможности, что приводит к накоплению эктопированных липидов, нарушению толерантности к глюкозе и системным воспалениям [31]. Эти данные предполагают, что воспаление жировой ткани может быть приспособительной реакцией, которая обеспечивает безопасное хранение избыточных питательных веществ в жировой ткани, тем самым защищая организм от метаболических и воспалительных возмущений [13].
Увеличение массы жировой ткани не обязательно приводит к метаболическим нарушениям. Лица, страдающие метаболически здоровым ожирением (МЗО), выглядят относительно защищенными от развития кардиометаболических заболеваний по сравнению с людьми с метаболически нездоровым ожирением. Новые данные свидетельствуют о том, что изменения в функции и распределении жировой ткани в организме - это ключевые факторы, лежащие в основе фенотипа метаболически нездорового ожирения. Метаболически нездоровое ожирение характеризуется снижением подкожной жировой клетчатки, гипертрофией висцеральных адипоцитов, провоспалительным фенотипом жировой ткани, что может привести к увеличению висцерального ожирения и аккумуляции жира в мышцах и скелетной мускулатуре, способствуя развитию инсулинорезистентности и хронических кардиометаболических заболеваний.
Возвращаясь к особенностям распределения жировой ткани, важно отметить, что одной из причин различий в развитии кардиометаболических заболеваний между
Метаболически здоровое ожирение
Метаболически нездоровое ожирение
Висцеральная жировая ткань
Подкожная абдоминальная жировая ткань
о Размер адипоцитов о Воспалительные маркеры о Объем хранения липидов о Чувствительность инсулина
Бедренная подкожная жировая ткань
чсуТЬШ)
Размер адипоцитов Воспалительные маркеры Объем хранения липидов Чувствительность инсулина
о Масса подкожной жировой ткани о Функция жировой ткани о Масса висцерального жира о Воспаление жировой ткани о Содержание жира в печени о Содержание липидов в скелетной мышце о Чувствительность к инсулину
Рис 2. Дифференциальные различия в функции и распределении жировой ткани между лицами с метаболически здоровым
и метаболически нездоровым ожирением
_
- Масса подкожной жировой ткани I Функция жировой ткани
Т Масса висцерального жира Т Воспаление жировой ткани Т Содержание жира в печени т Содержание липидов в скелетной мышце
- Чувствительность к инсулину
верхним и нижним типами ожирения является тот факт, что для абдоминального ожирения характерно быстрое поглощение, аккумулирование энергии из рациона и интенсивный обмен липидов (т.е. липолиз), в то время как жировые запасы нижней части тела, напротив, имеют более низкий уровень метаболизма липидов и способны к их удержанию, которые в противном случае были бы направлены не к жировой ткани [32, 33]. Иными словами, нижний жир тела обладает более высокой буферной способностью по отношению к липидам и хорошо сохраняет жирные кислоты, тем самым действуя в качестве защитной «метаболической раковины». Различия в накоплении энергии между подкожной и висцеральной жировой тканями после приема пищи не изучались напрямую, так как оценка потоков метаболита (градиентов артериовенозных концентраций) в висцеральной жировой ткани человека, к сожалению, невозможна.
Лишь в немногих исследованиях были изучены потенциальные различия в воспалительном фенотипе жировой ткани верхней и нижней части тела. В данных работах было показано отсутствие существенных различий между подкожной брюшной и ягодичной жировой тканями в экспрессии генов - маркеров воспаления [34, 35]. Однако недавно было показано, что в естественных условиях высвобождение ИЛ-6 из ягодично-бедренной жировой ткани было заметно ниже, чем в соответствующем абдоминальном подкожном жировом депо как у мужчин, так и женщин [34], и можно предположить, что жир нижней части тела, вероятно, имеет более благоприятный воспалительный фенотип. Примечательно, что у человека подкожная жировая клетчатка живота разделяется соединительнотканной фасцией Скарпа на глубокие и поверхностные слои подкожной абдоминальной жировой ткани, которые имеют различные структурные и функциональные свойства.
Было продемонстрировано, что глубокая брюшная подкожная жировая ткань имеет более высокую экспрессию провоспалительных, липогенных и липолитических генов, содержит более высокие пропорции насыщенных жирных кислот и более высокую долю малых адипоцитов [36, 37]. Последний вывод подтверждается большим адипогенным потенциалом, низким уровнем метилирования ДНК-ядерного рецептора РРАК-у в адипоцитах поверхностной жировой клетчатки по сравнению с глубоким слоем [38]. Кроме того, с увеличением выраженности ожирения глубокий слой подкожной абдоминальной жировой ткани расширяется непропорционально больше, чем поверхностное жировые депо, что способствует инсулинорезистентности и увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний, независимо от других факторов ожирения [39]. Несомненно, необходимы дальнейшие исследования для изучения основных механизмов, лежащих в основе потенциальных различий в фенотипе жировой ткани в верхней и нижней части тела. И еще раз хотелось бы подчеркнуть центральную роль функции жировой ткани в риске кардиометаболических заболеваний.
Последние исследования показывают, что оксигенация жировой ткани, которая определяется местным балансом между поступлением и потреблением кислорода, может
стать ключевым фактором, определяющим фенотип жировой ткани [40-43]. Несмотря на то что количество исследований, в которых было измерено парциальное давление кислорода жировой ткани (oxygen partial pressure) - AT PO2, весьма ограничено, есть свидетельства о снижении AT PO2 в моделях ожирения на грызунах [44-46]. Важно учитывать, что модели, используемые в этих исследованиях, не отражают человеческую физиологию [40, 41].
Первое исследование, посвященное изучению оксигена-ции абдоминальной подкожной жировой клетчатки у тучных и нежирных людей, подтвердило имеющиеся данные у грызунов, показав более низкий уровень при ожирении [47]. Тем не менее G.H. Goossens и соавт. поставили под сомнение концепцию гипоксии жировой ткани, продемонстрировав, что у людей с ожирением по сравнению с худыми AT PO2 был скорее выше, а не ниже, несмотря на снижение притока крови (кислорода), что связано с воспалением жировой ткани и периферической инсулинорезистентностью [48]. Исследование данной группы исследователей потери массы тела на фоне диетотерапии подтвердило эти данные. Так, было показано, что средовое воздействие гипоксии снижает парциальное давление артериального кислорода и как таковое уменьшает подачу кислорода в периферические ткани, включая жировую ткань [49]. Интересно, что воздействие умеренной гипоксии в течение 10 последующих суток увеличило чувствительность к инсулину в небольшой группе людей, страдающих ожирением [50], что по крайней мере частично объясняется снижением AT PO2 [48]. Необходимы новые исследования, чтобы установить важность оксигенации жировой ткани в состоянии метаболического здоровья.
Важно отметить, что лица, страдающие ожирением (-10-30%) [51], которое часто называют «метаболически здоровым ожирением» (МЗО), выглядят относительно защищенными от ухудшения метаболического здоровья (см. рис. 2). Поскольку критерии классификации МЗО, а также пороговые значения для этих параметров установлены лишь недавно [51], большинство проведенных к настоящему времени исследований определило МЗО как отсутствие метаболических нарушений, в том числе дис-липидемии, инсулинорезистентности, нарушений углеводного обмена и явного СД2 [51-54]. Тем не менее можно спорить о том, действительно ли люди с МЗО здоровы, так как несколько недавно проведенных метаанализов проспективных когортных исследований показали, что большинство субъектов с МЗО имеют заметно повышенный риск развития СД2 [55] и сердечно-сосудистых заболеваний [56, 57] по сравнению со здоровыми лицами с нормальной массой тела. Поразительно, что, когда все исследования были включены, один из этих метаанализов показал: МЗО не связано со смертностью и увеличением сердечно-сосудистых событий по сравнению с метаболически здоровыми людьми без ожирения. Примечательно, что увеличение риска на 24% было обнаружено, только когда в анализ были включены лица с длительностью наблюдения более 10 лет [57]. В соответствии с этим Appleton и соавт. [58] продемонстрировали, что МЗО является переходным фенотипом примерно у 1/3 лиц с МЗО.
Интересно, что одно из последних исследований (проводившееся в течение 5,5-10,3 года) показало, что персистен-ция фенотипа МЗО у пациентов в более молодом возрасте и с менее выраженным центральным ожирением была связана с сопоставимыми рисками в развитии диабета и сердечно-сосудистых заболеваний, которые наблюдались у метаболически здоровых лиц с нормальной массой тела [58]. Однако нельзя исключить, что многие пациенты, включенные в исследования, не вполне идеально соответствовали концепции МЗО. Как отмечают R. Brown и J.L. Kuk (2014), истинное МЗО без клинических и субклинических факторов риска представляет собой достаточно редкое явление, его реальная распространенность не может превышать 3-6% среди пациентов с ИМТ >30 кг/м. [59]. Поэтому нельзя исключать, что большинство людей с МЗО явно находятся на пути к «нездоровому» ожирению. Примечательно, что у лиц с МЗО также может быть снижено качество жизни в связи с увеличением распространенности других связанных с ожирением сопутствующих заболеваний, таких как психологические нарушения, артроз, заболевания дыхательной системы, гинекологические нарушения и проблемы с кожей. Объединенный анализ данных 8 кросс-секционных исследований показал, что лица с МЗО имеют повышенный риск развития депрессивных симптомов [60]. Кроме того, МЗО не является стабильным состоянием, у многих больных с течением времени наблюдается ухудшение метаболических показателей. Возвращаясь к работе S.L. Appleton и соавт. (2013), спустя 8 лет после первичного обследования метаболическое здоровье удалось сохранить пациентам, у которых благодаря поддержанию здорового образа жизни не менялись показатели окружности талии [58]. Недооценка сопряженного с МЗО риска развития сердечнососудистой патологии может привести к тому, что не будут предприняты необходимые в этой ситуации превентивные и терапевтические меры [61]. Эти данные свидетельствуют о том, что необходимо приложить серьезные усилия для предотвращения ожирения и поддержания метаболически здорового фенотипа людей, у которых уже развилось ожирение.
Ключевая роль функции жировой ткани в метаболическом здоровье становится еще более очевидной при оценке инсулинорезистентности между лицами с МЗО и метаболически нездоровым ожирением. МЗО испытуемых характеризуется более выраженной абдоминальной подкожной жировой клетчаткой, снижением висцеральной жировой массы, меньшей аккумуляцией жира в печени и скелетных мышцах, меньшими размерами (но большей чувствительностью к инсулину) адипоцитов, меньшей макрофагальной инфильтрацией и воспалением в (висцеральной) жировой ткани, а также более благоприятным воспалительным профилем по сравнению с лицами с метаболически нездоровым ожи-
рением, сопоставимыми по возрасту, полу, ИМТ и жировой массе [52, 53, 62, 63] (см. рис. 1). Кроме того, похоже, что уровень физической подготовки является важным фактором метаболического фенотипа у лиц с ожирением [64]. Вместе эти результаты могут означать, что стратификация лиц с ожирением на основе метаболического здоровья может быть необходима для оптимизации стратегий профилактики и лечения, а также предоставлять инструмент для лучшего понимания роли, функции жировой ткани и других возможных биологических механизмов осложнений, связанных с ожирением.
Действительно, есть некоторые доказательства, что стратификация риска на базовом уровне способствует повышению эффективности определенного вмешательства в определенной подгруппе населения [65]. Примером этого может служить недавно проведенный анализ данных из исследования TULIP: стратификация субъектов с предиабетом по фенотипу (включая нарушение секреции инсулина, резистентность к инсулину и неалкогольную жировую болезнь печени) при исходных условиях прогнозирует эффективность изменения образа жизни для достижения нормального гомеостаза глюкозы. Если говорить более конкретно, то последнее исследование показало, что фенотип высокого риска в исходных условиях, несмотря на модификацию образа жизни, ассоциировался с гипергликемией [66].
Заключение
Таким образом, ИМТ и жировая масса тела являются важными факторами метаболического здоровья на уровне популяции. Особенности распределения и дисфункция жировой ткани служат ключевыми факторами в развитии инсулинорезистентности, связанной с ожирением, и кардиометаболиче-ских заболеваний, что позволяет оценить риски заболевания на индивидуальном уровне. Несмотря на то что лица с метаболически здоровым ожирением относительно защищены от хронических заболеваний по сравнению с метаболически нездоровыми людьми, они имеют заметно повышенный риск развития связанных с ожирением заболеваний относительно людей с нормальной массой тела.
МЗО не следует рассматривать как безобидное состояние. Исследования, направленные на дальнейшее раскрытие механизмов, лежащих в основе защитных свойств жировой ткани при МЗО, будут неоценимы для лучшего понимания патофизиологии инсулинорезистентности и кардиометабо-лических заболеваний. Детальное метаболическое фено-типирование необходимо для выявления отдельных лиц или подгрупп, подверженных повышенному риску развития метаболических заболеваний, а также для оптимизации стратегий профилактики и лечения.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Филатова Гульнара Ахмятовна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры клинической аллергологии и иммунологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России E-mail: [email protected]
Дэпюи Татьяна Игоревна - доктор медицинских наук, профессор кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва E-mail: [email protected]
Гришина Татьяна Ивановна - доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической аллергологии и иммунологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
ЛИТЕРАТУРА
1. Разина А.О., Ачкасов Е.Е., Руненко С.Д. Ожирение: современный взгляд на проблему // Ожирение и метаболизм. 2016. Т. 13, № 1. С. 3-4.
2. Ожирение и избыточный вес. Информационный бюллетень ВОЗ. 2014 Май. № 311. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/ fs311/ru/. (дата посещения: 25.12.2017). [Obesity and overweight. Fact sheet. Updated June 2016. WHO Media centre. URL: http://www.who.int/ mediacentre/factsheets/fs311/en/]
3. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Ожирение : руководство для врачей. М. : МИА, 2004. 456 с.
4. Ng M., Fleming T., Robinson M. et al. Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 19802013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013 // Lancet. 2014. Vol. 384, N 9945. P. 766-781.
5. Муромцева Г.А. и др. Распространенность факторов риска неинфекционных заболеваний в российской популяции в 2012-2013 гг. Результаты исследования ЭССЕ-РФ // Кардиоваскулярная тер. и профилактика. 2014. Т. 13, № 6. С. 4-11.
6. Попова И.Р. Клиническая характеристика и распространенность ожирения по данным поликлинического отделения многопрофильной клиники : дис. ... д-ра мед. наук. М., 2013. 10 с.
7. Kopelman P.G. Obesity as a medical problem // Nature. 2000. Vol. 404. P. 635-643.
8. World Health Organization: Obesity: Preventing and Managing the Global Epidemic. Report of a WHO Consultation (WHO Technical Report Series 894). 2000. URL: www.who.int/nutrition/publications/obesity/ WHO_TRS_894/en/ (date of access July 12, 2017)
9. The Global BMI Mortality Collaboration: Body-mass index and all-cause mortality: individual-participant-data meta-analysis of 239 prospective studies in four continents // Lancet 2016. Vol. 388. P. 776-786.
10. Blundell J.E., Dulloo A.G., Salvador J., Fruhbeck G. Beyond BMI — phenotyping the obesities // Obes. Facts. 2014. Vol. 7. P. 322-328.
11. Stenholm S., Harris T.B., Rantanen T., Visser M. et al. Sarcopenic obesity: definition, cause and consequences // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2008. Vol. 11. P. 693-700.
12. Unnikrishnan R., Anjana R.M., Mohan V. Diabetes in South Asians: is the phenotype different? // Diabetes. 2014. Vol. 63. P. 53-55.
13. Goossens G.H. The metabolic phenotype in obesity: fat mass, body fat distribution, and adipose tissue function // Obes. Facts. 2017. Vol. 10, N 3. P. 207-215.
14. Klein S., Fontana L., Young V.L., Coggan A.R. et al. Absence of an effect of liposuction on insulin action and risk factors for coronary heart disease // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 350. P. 2549-2557.
15. Fonseca V. Effect of thiazolidinediones on body weight in patients with diabetes mellitus // Am. J. Med. 2003. Vol. 115, suppl. 8A. P. 42S-48S.
16. Клиническая эндокринология / под ред. Н.Т. Старковой. СПб. : Питер, 2002. 525 с.
17. Кондрашкина О.В., Ермачек Е.А., Кривцова Е.В., Полупанова Ю.С. и др. Особенности гормонального метаболизма у мужчин, больных ожирением // РМЖ. 2007. № 2. С. 85.
18. Bjorntorp P. Visceral fat accumulation: the missing link between psychosocial factors and cardiovascular disease? // J. Intern. Med. 1991. Vol. 230. P. 195-201.
19. Wells J.C. Sexual dimorphism of body composition // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 21. P. 415-430.
20. Horber F.F.,Zurcher R.M., Herren H., Crivelli M.A. et al. Altered body fat distribution in patients with glucocorticoid treatment and in patients on long-term dialysis // Am. J. Clin. Nutr. 1986. Vol. 43. P. 758-769.
21. Malis C., Rasmussen E.L., Poulsen P., Petersen I. et al. Total and regional fat distribution is strongly influenced by genetic factors in young and elderly twins // Obes. Res. 2005. Vol. 13. P. 2139-2145.
22. Hilton C., Karpe F., Pinnick K.E. Role of developmental transcription factors in white, brown and beige adipose tissues // Biochim. Biophys. Acta. 2015. Vol. 1851. P. 686-696.
23. White U.A., Tchoukalova Y.D. Sex dimorphism and depot differences in adipose tissue function // Biochim. Biophys. Acta. 2014. Vol. 1842. P. 377-392.
24. Pinnick K.E., Nicholson G., Manolopoulos K.N., McQuaid S.E. et al. Distinct developmental profile of lower-body adipose tissue defines resistance against obesity-associated metabolic complications // Diabetes. 2014. Vol. 63. P. 3785-3797.
25. Ивлева А.Я., Старостина Е.Г. Ожирение - проблема медицинская, а не косметическая. М., 2002. С. 22.
26. Bjorntorp P. Visceral fat accumulation: the missing link between psychosocial factors and cardiovascular disease? // J. Intern. Med. 1991. Vol. 230. P. 195-201.
27. Kissebah A.H., Evans D.J., Peiris A., Wilson C.R. Endocrine Characteristics in Regional Obesities Role of Sex Steroids. Amsterdam : Excerpta Medica, 1985. P. 115-130.
28. Goossens G.H. The role of adipose tissue dysfunction in the pathogenesis of obesity-related insulin resistance // Physiol. Behav. 2008. Vol. 94. P. 206-218.
29. Романцова Т.И., Островская Е.В. Метаболически здоровое ожирение: дефиниции, протективные факторы, клиническая значимость // Альманах клин. мед. 2015 Февраль. Спецвыпуск 1. С. 75-86.
30. Sun K., Kusminski C.M., Scherer P.E. Adipose tissue remodeling and obesity // J. Clin. Invest. 2011. Vol. 121, N 6. P. 2094-2101.
31. Wernstedt-Asterholm I., Tao C., Morley T.S., Wang Q.A. et al. Adipocyte inflammation is essential for healthy adipose tissue expansion and remodeling // Cell Metab. 2014. Vol. 20. P. 103-118.
32. Karpe F., Pinnick K.E. Biology of upper-body and lower-body adipose tissue-link to whole-body phenotypes // Nat. Rev. Endocrinol. 2015. Vol. 11. P. 90-100.
33. Tchkonia T., Thomou T., Zhu Y., Karagiannides I. et al. Mechanisms and metabolic implications of regional differences among fat depots // Cell Metab. 2013. Vol. 17. P. 644-656.
34. Pinnick K.E., Nicholson G., Manolopoulos K.N., McQuaid S.E. et al. Distinct developmental profile of lower-body adipose tissue defines resistance against obesity-associated metabolic complications // Diabetes. 2014. Vol. 63. P. 3785-3797.
35. Malisova L., Rossmeislova L., Kovacova Z., Kracmerova J. et al. Expression of inflammation-related genes in gluteal and abdominal subcutaneous adipose tissue during weight-reducing dietary intervention in obese women // Physiol. Res. 2014. Vol. 63. P. 73-82.
36. Cancello R., Zulian A., Gentilini D., Maestrini S. et al. Molecular and morphologic characterization of superficial- and deep-subcutaneous adipose tissue subdivisions in human obesity // Obesity (Silver Spring). 2013. Vol. 21. P. 2562-2570.
37. Marinou K., Hodson L., Vasan S.K., Fielding B.A. et al. Structural and functional properties of deep abdominal subcutaneous adipose tissue explain its association with insulin resistance and cardiovascular risk in men // Diabetes Care. 2014. Vol. 37. P. 821-829.
38. Kosaka K., Kubota Y., Adachi N., Akita S. et al. Human adipocytes from the subcutaneous superficial layer have greater adipogenic potential and lower PPAR-gamma DNA methylation levels than deep layer adipocytes // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2016. Vol. 311. P. C322-C329.
39. Marinou K., Hodson L., Vasan S.K., Fielding B.A. et al. Structural and functional properties of deep abdominal subcutaneous adipose tissue explain its association with insulin resistance and cardiovascular risk in men // Diabetes Care. 2014. Vol. 37. P. 821-829.
40. Goossens G.H., Blaak E.E. Adipose tissue oxygen tension: implications for chronic metabolic and inflammatory diseases // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2012. Vol. 15. P. 539-546.
41. Goossens G.H., Blaak E.E. Adipose tissue dysfunction and impaired metabolic health in human obesity: a matter of oxygen? // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2015. Vol. 6. P. 55.
42. Trayhurn P. Hypoxia and adipose tissue function and dysfunction in obesity // Physiol. Rev. 2013. Vol. 93. P. 1-21.
43. Trayhurn P. Hypoxia and adipocyte physiology: implications for adipose tissue dysfunction in obesity // Annu. Rev. Nutr. 2014. Vol. 34. P. 207-236.
44. Rausch M.E., Weisberg S., Vardhana P., Tortoriello D.V. Obesity in C57BL/6J mice is characterized by adipose tissue hypoxia and cytotoxic T-cell infiltration // Int. J. Obes. 2008. Vol. 32. P. 451-463.
45. Ye J., Gao Z., Yin J., He Q. Hypoxia is a potential risk factor for chronic inflammation and adiponectin reduction in adipose tissue of ob/ ob and dietary obese mice // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 293. P. E1118-E1128.
46. Yin J., Gao Z., He Q., Zhou D. et al. Role of hypoxia in obesity-induced disorders of glucose and lipid metabolism in adipose tissue // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 296. P. E333-E342.
47. Pasarica M., Sereda O.R., Redman L.M., Albarado D.C. et al. Reduced adipose tissue oxygenation in human obesity: evidence for rarefaction, macrophage chemotaxis, and inflammation without an angiogenic response // Diabetes. 2009. Vol. 58. P. 718-725.
48. Goossens G.H., Bizzarri A., Venteclef N., Essers Y. et al. Increased adipose tissue oxygen tension in obese compared with lean men is accompanied by insulin resistance, impaired adipose tissue capillarization, and inflammation // Circulation. 2011. Vol. 124. P. 67-76.
49. Reinke C., Bevans-Fonti S., Drager L.F., Shin M.K. et al. Effects of different acute hypoxic regimens on tissue oxygen profiles and metabolic outcomes // J. Appl. Physiol. 2011. Vol. 111. P. 881-890.
REFERENCES
1. Razin A.O., Achkasov E.E., Runenko S.D. Obesity: a modern look at the problem. Ozhirenie i metabolism [Obesity and Metabolism]. 2016; 13 (1): 3-4. (in Russian)
50. Lecoultre V., Peterson C.M., Covington J.D., Ebenezer P.J. et al. Ten nights of moderate hypoxia improves insulin sensitivity in obese humans // Diabetes Care. 2013. Vol. 36. P. e197-e198.
51. Van Vliet-Ostaptchouk J.V., Nuotio M.L., Slagter S.N., Doiron D. et al. The prevalence of metabolic syndrome and metabolically healthy obesity in Europe: a collaborative analysis of ten large cohort studies // BMC Endocr. Disord. 2014. Vol. 14. P. 9.
52. Bluher M. Are metabolically healthy obese individuals really healthy? // Eur. J. Endocrinol. 2014. Vol. 171. P. R209-R219.
53. Stefan N., Haring H.U., Hu F.B., Schulze M.B. Metabolically healthy obesity: epidemiology, mechanisms, and clinical implications // Lancet Diabetes Endocrinol. 2013. Vol. 1. P. 152-162.
54. Bluher M. Adipose tissue dysfunction contributes to obesity related metabolic diseases // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2013. Vol. 27. P. 163-177.
55. Bell J.A., Kivimaki M., Hamer M. Metabolically healthy obesity and risk of incident type 2 diabetes: a meta-analysis of prospective cohort studies // Obes. Rev. 2014. Vol. 15. P. 504-515.
56. Eckel N., Meidtner K., Kalle-Uhlmann T., Stefan N. et al. Metabolically healthy obesity and cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis // Eur. J. Prev. Cardiol. 2016. Vol. 23. P. 956-966.
57. Kramer C.K., Zinman B., Retnakaran R. Are metabolically healthy overweight and obesity benign conditions? A systematic review and metaanalysis // Ann. Intern. Med. 2013. Vol. 159. P. 758-769.
58. Appleton S.L., Seaborn C.J., Visvanathan R., Hill C.L. et al. Diabetes and cardiovascular disease outcomes in the metabolically healthy obese phenotype: a cohort study // Diabetes Care. 2013. Vol. 36. P. 2388-2394.
59. Brown R.E., Kuk J.L. Consequences of obesity and weight loss: a devil's advocate position // Obes. Rev. 2015. Vol. 16 (1). P. 77-87.
60. Jokela M., Hamer M., Singh-Manoux A., Batty G.D. et al. Association of metabolically healthy obesity with depressive symptoms: pooled analysis of eight studies // Mol. Psychiatry. 2014. Vol. 19. P. 910-914.
61. Берштейн Л.М., Коваленко И.Г. «Метаболически здоровые» лица с ожирением и метаболические признаки ожирения у лиц с нормальной массой тела: что за этим стоит? // Пробл. эндокринол. 2010. № 3. С. 47-51.
62. Kloting N., Fasshauer M., Dietrich A., Kovacs P. et al Insulinsensitive obesity // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 299. P. E506-E515.
63. Primeau V., Coderre L., Karelis A.D., Brochu M. et al. Characterizing the profile of obese patients who are metabolically healthy // Int. J. Obes. (Lond.). 2011. Vol. 35. P. 971-981.
64. Lavie C.J., De Schutter A., Milani R.V. Healthy obese versus unhealthy lean: the obesity paradox // Nat. Rev. Endocrinol. 2015. Vol. 11. P. 55-62.
65. Stefan N., Fritsche A., Schick F., Haring H.U. Phenotypes of prediabetes and stratification of cardiometabolic risk // Lancet Diabetes Endocrinol. 2016. Vol. 4. P. 789-798.
66. Stefan N., Staiger H., Wagner R., Machann J. et al. A high-risk phenotype associates with reduced improvement in glycaemia during a lifestyle intervention in prediabetes // Diabetologia. 2015. Vol. 58. P. 2877-2884.
2. Obesity and overweight. WHO Newsletter. 2014 May; 311. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/. (date of access 25 December, 2017). [Obesity and overweight. Fact sheet. Updated June
2016.WHO Media Center. URL: http://www.who.int/mediacentre/fact-sheets/fs311/en/]
3. Dedov I.I., Melnichenko G.A. Obesity. A guide for doctors. Moscow: MIA, 2004: 456 p. (in Russian)
4. Ng M., Fleming T, Robinson M., et al. Global, regional, and national prevalence of over-weight and obesity in children and adults during 19802013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet. 2014; 384 (9945): 766-81.
5. Muromtseva G.A., et al. The prevalence of non-infectious disease risk factors in the Russian population in 2012-2013. Results of the ESSE-RF study. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika [Cardiovascular Therapy and Prevention]. 2014; 13 (6): 4-11. (in Russian)
6. Popova I.R. Clinical characteristics and prevalence of obesity from the data of the polyclinic department of the multidisciplinary clinic: Diss. Moscow, 2013: 10 p. (in Russian)
7. Kopelman P.G. Obesity as a medical problem. Nature. 2000; 404: 635-43.
8. World Health Organization: Obesity: Preventing and Managing the Global Epidemic. Report of a WHO Consultation (WHO Technical Report Series 894). 2000. URL: www.who.int/nutrition/publications/obesity/ WHO_TRS_894/en/ (date of access July 12, 2017)
9. The Global BMI Mortality Collaboration: Body-mass index and all-cause mortality: individual-data-meta-analysis of 239 prospective studies in four continents. Lancet. 2016; 388: 776-86.
10. Blundell J.E., Dulloo A.G., Salvador J., Fruhbeck G. Beyond BMI -phenotyping the obesities. Obes Facts 2014; 7: 322-8.
11. Stenholm S., Harris T.B., Rantanen T., Visser M., et al. Sarcopenic obesity: definition, cause and consequences. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2008; 11: 693-700.
12. Unnikrishnan R., Anjana R.M., Mohan V. Diabetes in South Asians: is the phenotype different? Diabetes. 2014; 63: 53-5.
13. Goossens G.H. The metabolic phenotype in obesity: fat mass, body fat distribution, and adipose tissue function. Obes Facts. 2017; 10 (3): 207-15.
14. Klein S., Fontana L., Young V.L., Coggan A.R., et al. Absence of an effect of liposuction on insulin action and risk factors for coronary heart disease. N Engl J Med. 2004; 350: 2549-57.
15. Fonseca V. Effect of thiazolidinediones on body weight in patients with diabetes mellitus. Am J Med. 2003; 115 (8A): 42S-8S.
16. Clinical endocrinology. In: N.T. Starkova (ed.). Saint Petersburg: Piter, 2002: 525 p. (in Russian)
17. Kondrashkina O.V., Ermachek E.A., Krivtsova E.V., Polupanova Yu.S., et al. Features of hormonal metabolism in men who are obese. Russkiy meditsinskiy zhurnal [Russian Medical Journal]. 2007; (2): 85. (in Russian)
18. Bjorntorp P. Visceral fat accumulation: the missing link between psychosocial factors and cardiovascular disease? J Intern Med. 1991; 230: 195-201.
19. Wells J.C. Sexual dimorphism of body composition. Best Pract Clin Endocrinol Metab. 2007; 21: 415-30.
20. Horber F.F., Zurcher R.M., Herren H., Crivelli M.A., et al. Altered body fat distribution in patients with glucocorticoid treatment and in patients on long-term dialysis. Am J Clin Nutr. 1986; 43: 758-69.
21. Malis C., Rasmussen E.L., Poulsen P., Petersen I., et al. Total and regional fat distribution is influenced by genetic factors in young and elderly twins. Obes Res. 2005; 13: 2139-45.
22. Hilton C., Karpe F., Pinnick K.E. Role of developmental transcription factors in white, brown and beige adipose tissues. Biochim Biophys Acta. 2015; 1851: 686-96.
23. White U.A., Tchoukalova Y.D. Sex dimorphism and depot differences in adipose tissue function. Biochim Biophys Acta. 2014; 1842: 377-92.
24. Pinnick K.E., Nicholson G., Manolopoulos K.N., McQuaid S.E., et al. Distinct developmental profile of lower-body adipose tissue defines resistance against obesity-associated metabolic complications. Diabetes. 2014; 63: 3785-97.
25. Ivlev A.Ya., Starostina E.G. Obesity is a medical problem, not a cosmetic one. Moscow, 2002: 22. (in Russian)
26. Bjorntorp P. Visceral fat accumulation: the missing link between psychosocial factors and cardiovascular disease? J Intern Med. 1991; 230: 195-201.
27. Kissebah A.H., Evans D.J., Peiris A., Wilson C.R. Endocrine characteristics in the regional obesity role of sex steroids. Amsterdam: Excerpta Medica, 1985: 115-30.
28. Goossens G.H. The role of adipose tissue in the pathogenesis of obesity-related insulin resistance. Physiol Behav. 2008; 94: 206-18.
29. Romantseva T.I., Ostrovskaya E.V. Metabolic healthy obesity: definitions, protective factors, clinical significance. Almanakh klinicheskoy meditsini [Almanac of Clinical Medicine]. 2015 February; (Special Issue 1): 75-86. (in Russian)
30. Sun K., Kusminski C.M., Scherer P.E. Adipose tissue remodeling and obesity. J Clin Invest. 2011, 121 (6): 2094-101.
31. Wernstedt-Asterholm I., Tao C., Morley T.S., Wang Q.A., et al. Adipocyte inflammation is essential for healthy adipose tissue expansion and remodeling. Cell Metab. 2014; 20: 103-18.
32. Karpe F., Pinnick K.E. Biology of upper-body and lower-body adipose tissue-link to whole-body phenotypes. Nat Rev Endocrinol. 2015; 11: 90-100.
33. Tchkonia T., Thomou T., Zhu Y., Karagiannides I., et al. Mechanisms and metabolic implications of regional differences among fat depots. Cell Metab. 2013; 17: 644-56.
34. Pinnick K.E., Nicholson G., Manolopoulos K.N., McQuaid S.E., et al. Distinct developmental profile of lower-body adipose tissue defines resistance against obesity-associated metabolic complications. Diabetes. 2014; 63: 3785-97.
35. Malisova L., Rossmeislova L., Kovacova Z., Kracmerova J., et al. Expression of inflammation-related genes in gluteal and abdominal subcutaneous adipose tissue during weight-reducing dietary intervention obese women. Physiol Res. 2014; 63: 73-82.
36. Cancello R., Zulian A., Gentilini D., Maestrini S., et al. Molecular and morphologic characterization of superficial and deep-subcutaneous adipose tissue subdivisions in human obesity. Obesity (Silver Spring). 2013; 21: 2562-70.
37. Marinou K., Hodson L., Vasan S.K., Fielding B.A., et al. Structural and functional properties of deep abdominal subcutaneous adipose tissue risk in men. Diabetes Care. 2014; 37: 821-9.
38. Kosaka K., Kubota Y., Adachi N., Akita S., et al. Human adipocytes from the subcutaneous superficial layer have greater adipogenic potential and lower PPAR-gamma DNA methylation levels. Am J Physiol Cell Physiol. 2016; 311: C322-9.
39. Marinou K., Hodson L., Vasan S.K., Fielding B.A., et al. Structural and functional properties of deep abdominal subcutaneous adipose tissue risk in men. Diabetes Care. 2014; 37: 821-9.
40. Goossens G.H., Blaak E.E. Adipose tissue oxygen tension: implications for chronic metabolic and inflammatory diseases. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2012; 15: 539-46.
41. Goossens G.H., Blaak E.E. Adipose tissue dysfunction and impaired metabolic health in human obesity: a matter of oxygen? Front Endocrinol (Lausanne). 2015; 6: 55.
42. Trayhurn P. Hypoxia and adipose tissue function and dysfunction in obesity. Physiol Rev. 2013; 93: 1-21.
43. Trayhurn P. Hypoxia and adipocyte physiology: implications for adipose tissue dysfunction in obesity. Annu Rev Nutr. 2014; 34: 207-36.
44. Rausch M.E., Weisberg S., Vardhana P., Tortoriello D.V. Obesity in C57BL/6J mice is characterized by adipose tissue. Hypoxia and cytotoxic T-cell infiltration. Int J Obes. 2008; 32: 451-63.
45. Ye J., Gao Z., Yin J., He Q. Hypoxia is a potential risk factor for chronic inflammation and adiponectin reduction in adipose tissue of ob/ob and dietary obese mice. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007; 293: E1118-28.
46. Yin J., Gao Z., He Q., Zhou D., et al. Role of hypoxia in obesity-induced disorders of glucose and lipid metabolism in adipose tissue. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009; 296: E333-42.
47. Pasarica M., Sereda O.R., Redman L.M., Albarado D.C., et al. Reduced adipose tissue oxygenation in human obesity: evidence for rarefaction, macrophage chemotaxis, and inflammation without an angiogenic response. Diabetes. 2009; 58: 718-25.
48. Goossens G.H., Bizzarri A., Venteclef N., Essers Y., et al. Increased adipose tissue oxygen tension in obese compared with lean men by insulin resistance, impaired adipose tissue capillarization, and inflammation. Circulation. 2011; 124: 67-76.
49. Reinke C., Bevans-Fonti S., Drager L.F., Shin M.K., et al. Effects of different acute hypoxic regimens on tissue oxygen profiles and metabolic outcomes. J Appl Physiol. 2011; 111: 881-90.
50. Lecoultre V., Peterson C.M., Covington J.D., Ebenezer P.J., et al. Ten nights of moderate hypoxia improves insulin sensitivity in obese humans. Diabetes Care. 2013; 36: e197-8.
51. van Vliet-Ostaptchouk J.V., Nuotio M.L., Slagter S.N., Doiron D., et al. The prevalence of metabolic syndrome and metabolically healthy obesity in Europe: a collaborative analysis of ten large cohort studies. BMC Endocr Disord. 2014; 14: 9.
52. Bluher M. Are metabolically healthy obese individuals really healthy? Eur J Endocrinol. 2014; 171: R209-19.
53. Stefan N., Haring H.U., Hu F.B., Schulze M.B. Metabolically healthy obesity: epidemiology, mechanisms, and clinical implications. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013; 1: 152-62.
54. Bluher M. Adipose tissue dysfunction contributes to obesity related metabolic diseases. Best Pract Clin Endocrinol Metab. 2013; 27: 163-77.
55. Bell J.A., Kivimaki M., Hamer M. Metabolically healthy obesity and risk of incident type 2 diabetes: a meta-analysis of prospective cohort studies. Obes Rev. 2014; 15: 504-15.
56. Eckel N., Meidtner K., Kalle-Uhlmann T., Stefan N., et al. Metabolically healthy obesity and cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis. Eur J Prev Cardiol. 2016; 23: 956-66.
57. Kramer C.K., Zinman B., Retnakaran R. Are metabolically healthy overweight and obesity benign conditions? A systematic review and metaanalysis. Ann Intern Med. 2013; 159: 758-69.
58. Appleton S.L., Seaborn C.J., Visvanathan R., Hill C.L., et al. Diabetes and cardiovascular disease in the metabolically healthy obese phenotype: a cohort study. Diabetes Care. 2013; 36: 2388-94.
59. Brown RE, Kuk JL. Consequences of obesity and weight loss: a devil's advocate position. Obes Rev. 2015; 16 (1): 77-87.
60. Jokela M., Hamer M., Singh-Manoux A., Batty G.D., et al. Association of metabolically healthy obesity with depressive symptoms: pooled analysis of eight studies. Mol Psychiatry. 2014; 19: 910-4.
61. Bershtein L.M., Kovalenko I.G. «Metabolically healthy» individuals with obesity and metabolic signs of obesity in individuals with normal body weight: what is behind this? Problemy endokrinologii [Problems of Endocrinology]. 2010; (3): 47-51. (in Russian)
62. Kloting N., Fasshauer M., Dietrich A., Kovacs P., et al. Insulin-sensitive obesity. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2010; 299: E506-15.
63. Primeau V., Coderre L., Karelis A.D., Brochu M., et al. Characterizing the profile of obese patients who are metabolically healthy. Int J Obes (Lond). 2011; 35: 971-81.
64. Lavie C.J., De Schutter A., Milani R.V. Healthy obese versus unhealthy lean: the obesity paradox. Nat Rev Endocrinol. 2015; 11: 55-62.
65. Stefan N., Fritsche A., Schick F., Haring H.U. Phenotypes of prediabetes and stratification of cardiometabolic risk. Lancet Diabetes Endo-crinol. 2016; 4: 789-98.
66. Stefan N., Staiger H., Wagner R., Machann J., et al. A high-risk phenotype associates with reduced improvement in glycaemia during a lifestyle intervention in prediabetes. Diabetologia. 2015; 58: 2877-84.
