Ожирение, симпатическая гиперактивность и артериальная гипертензия -есть ли связь? Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

симпатическая гиперактивность и артериальная гипертензия -есть ли связь?

А.О. Конради. ФГУ НИИ кардиологии им. В.А. Алмазова Росздрава, Санкт-Петербург.

Резюме

Все известные компоненты метаболического синдрома так или иначе ассоциированы с гиперактивностью симпатической нервной системы. Симпатическая гиперактивность принимает участие в патогенезе артериальной ги-пертензии, ассоциированной с ожирением. Эта связь осуществляется при участии лептина, инсулина, свободных жирных кислот, а также синдрома обструктивного апноэ сна. Применение препаратов, уменьшающих активность симпатической нервной системы, у данной категории пациентов следует считать патогенетически обоснованным.

Ключевые слова: ожирение, симпатическая нервная система, артериальная гипертензия.

Obesity, sympathetic nervous system, and hypertension -are they connected?

A.O. Conrady, MD, PhD.

Almazov research institute of cardiology, St.Petersburg.

Resume

All known components of metabolic syndrome are related to sympathetic hyperactivity. Sympathetic overactivity participates in genesis oa obesity-related hypertension. The mechanisms include leptin, insulin, free fatty acids as well as obstructive sleep apnea syndrome. Drugs inhibiting sympathetic drive are indicated to such patients.

Key words: obesity, hypertension, sympathetic nervous system.

Ш

fir

Ожирение,

Введение

Известно, что от 30 до 70% больных с артериальной гипертензией (АГ) имеют другие компоненты метаболического синдрома, в первую очередь ожирение, нарушения толерантности к углеводам, патологию липидно-го обмена, гиперкоагуляцию, признаки хронического воспаления, что так или иначе ассоциировано с синдромом инсулинорезистентности. Состояние симпатической нервной системы (СНС) при метаболическом синдроме изучено недостаточно, но в целом показано, что для данного синдрома в большей степени, чем для изолированной АГ, характерно наличие гиперактивности СНС [1]. Настоящий обзор рассматривает взаимоотношения симпатической активности с ведущим компонентом метаболического синдрома - ожирением, и ее роль в патогенезе АГ, ассоциированной с ожирением.

Ожирение и состояние вегетативной нервной системы

За 20 лет активного применения методов оценки уровня катехоламинов в различных средах не менее 40 исследований было посвящено изучению активности СНС при ожирении, в которых суммарно было показано, что концентрация норадреналина плазмы у больных с ожирением выше, чем в контрольной группе [2]. В крупном популяционном исследовании (Normative Aging Study) было отмечено, что суточная экскреция норадреналина у больных с ожирением существенно выше, чем у лиц с нормальной массой тела [3]. Снижение массы тела сопровождается уменьшением экскреции норад-

реналина [4]. При ожирении имеется избыточный ответ СНС при проведении таких функциональных проб как ортостаз и изометрическая нагрузка [5].

Позднее в некоторых работах [6] было показано, что у лиц с ожирением и нормальным АД, как правило, суммарная общая активность СНС, оцениваемая по выведению норадреналина, а также секреция адреналина надпочечниками находится в пределах нормы [7-8]. Однако симпатическая импульсация к почке при ожирении

повышена, по крайней мере, в два раза в сравнении с <

лицами с нормальной массой тела [7-8], кроме этого м

имеются признаки гиперфункции симпатических не- ^

рвов, иннервирующих кожу и скелетные мышцы [9-10]. ^

Однако симпатическая импульсация к сердцу у лиц с ^

ожирением без АГ не только не увеличена, но составля- £

ет около 50% от таковой у здоровых лиц [7-8]. При этом я

следует иметь в виду, что практически во всех исследо- §

ваниях, несмотря на различия в средних значениях, все- о

гда имелась группа больных с ожирением с нормальной ^

симпатической активностью (около 15%) [И], что дает ^

возможность высказывать сомнение, что повышение ^

активности СНС связано именно с ожирением, а не с §

сопутствующей патологией, в частности синдромом об- ^

структивного апноэ сна [12]. §

Вопреки ожиданиям, в некоторых работах показано, ^

что у лиц с сочетанием АГ и ожирения профиль актив- §

ности симпатической нервной системы в целом напоми- £3

нает таковой при изолированном ожирении, что не дает и видимого объяснения имеющихся различий в уровне

АД. В данном случае также наблюдается двукратное повышение симпатической импульсации к почкам [8] и повышение активности кожно-мышечных нервов [10]. Но у лиц с сочетанной патологией имеется повышение симпатической импульсации к сердцу более чем в два раза в сравнении с тучными пациентами без АГ и на 25% от нормы [8]. В более поздних работах этих же авторов было выявлено, что ассоциация ожирения и артериальной гипертензии не только усиливает симпатическую активацию, но и сопровождается нарушением бароререп-тороного рефлекса [13].

Поскольку только центральное (андроидное) ожирение является фактором риска сердечно-сосудис-той патологии и компонентом метаболического синдрома, то логично предположить, что характер распределения жировой ткани может иметь значение для имеющихся изменений вегетативной регуляции. Группой вгазз! в 2004 [14] году было предпринято исследование по оценке статуса СНС и барорефлекторной функции у лиц с ожирением и нормальным уровнем АД. В результате были получены данные о том, что центральное ожирение характеризуется более выраженным повышением тонуса СНС в сравнении с периферическим, что не было связано с полом и с изменением барорефлектор-ных механизмов регуляции, но зато было четко ассоциировано с более выраженной инсулинорезистентно-стью. Существенно, что эти данные были получены с применением методики прямой регистрации активности мышечных симпатических нервов. Ранее уже была продемонстрирована корреляция между нейрональной симпатической активностью и количеством висцерального жира [15].

Механизмы повышения активности симпатической нервной системы и артериального давления при ожирении

Патогенетические взаимоотношения между ожирением и активностью симпатической нервной системы чрезвычайно сложны. Само наличие такой взаимосвязи бесспорно, однако механизмы повышения активности СНС при ожирении остаются неизвестными. Существует две принципиально противоположных гипотезы (или * модели) причинно-следственных взаимоотношений § между ожирением и активностью СНС. Первая гипоте-о за предполагает, что метаболическую основу ожирения о составляет исходно сниженная активность СНС, что § наблюдается у экспериментальных животных. Соглас-и но этой гипотезе, недостаточная активность СНС в стад вет на избыточное поступление калорий с пищей при-водит к развитию ожирения. Другая гипотеза была выс-й казана ЬапсЬЬе^ в 1986 году [16], согласно которой при ^ переедании происходит активация СНС с целью удер-¡5 жать энергетический баланс, что происходит ценой всех е негативных последствий гиперсимпатикотонии, вклю-^ чая артериальную гипертензию. Эти две гипотезы не ^ столько исключают, сколько взаимно дополняют друг о друга, так как ожирение является весьма гетерогенным ю заболеванием, к

Гипотеза Ландсберга предполагает то обстоятель-и ство, что ожирение сопровождается инсулинорезистен-тностью, будучи результатом как простого переедания,

так и предсуществующих особенностей организма, выражающихся уменьшением способности к термогенезу и в целом низким уровнем метаболизма. Уровень метаболизма напрямую связан с количеством поступающих калорий с пищей. Пищевой термогенез направлен на увеличение расхода калорий в случае переедания, тогда как при голодании и ограничении калорий происходит снижение уровня обмена. Развитие инсулинорезистен-тности направлено на стабилизацию массы тела, с одной стороны, ограничивая отложение жира, и, с другой стороны, увеличивая активность симпатической нервной системы, что ведет к увеличению термогенеза. Иными словами, инсулинорезистентность есть механизм, направленный на ограничение дальнейшего нарастания массы тела. Филогенетически повышение активности СНС при переедании направлено на улучшение усвоения белка и ограничение прибавки массы тела при диете с большим содержанием углеводов и низким содержанием белка. Люди существенно различаются по способности к пищевому термогенезу, что может, отчасти, объяснять предрасположенность к ожирению. При этом, как и для любого компенсаторного механизма, есть обратная сторона медали. В данном случае - это активация симпатической нервной системы, которая, благодаря своим негативным эффектам на сосудистую стенку, сердце и почки, ведет к повышению АД, особенно у лиц с генетической предрасположенностью. Итак, согласно данной точке зрения, артериальная гипертензия, ассоциированная с ожирением, представляет собой нежелательное следствие активации механизмов восстановления нормального энергетического гомеостаза при ожирении.

Последняя гипотеза была основана на ряде полученных авторами научных фактов. Во-первых, оказалось, что голодание у экспериментальных животных сопровождается понижением активности симпатической нервной системы [17]. Помимо этого, ограничение кало-ража в питании крыс линии БНЯ ведет к снижению АД, и, напротив, избыточное питание сопровождается ростом АД до 10% . Высокожировая диета приводит не только к развитию ожирения у собак, но и к гиперинсулине-мии и артериальной гипертензии, т.е. модели метаболического синдрома [18]. При этом наблюдается снижение чувствительности барорефлекса. Переедание у человека также сопровождается увеличением симпатической импульсации документированным спилловером норад-реналина [19]. Важно, что характер изменения активности вегетативной нервной системы у человека аналогичен таковому описанному ЬашЬе^ у экспериментальных животных и включает повышение симпатической импульсации к почкам и скелетной мускулатуре. Отсутствие повышения активности симпатических нервов сердца может быть объяснено изменением регионального сипатовагального баланса за счет объемной перегрузки сердца. Таким образом, имеющийся сегодня фактический материал позволяет отвергнуть представление о том, что низкая активность СНС является причиной прибавки массы тела. Напротив, можно считать доказанным, что гиперактивность СНС является неизменным спутником ожирения.

Если говорить о механизмах, благодаря которым осуществляется связь между ожирением и симпатической

■I

-л,-

АГ

активностью, то следует иметь в виду, что активность симпатической нервной системы определяет уровень основного обмена, который составляет 50-70% всех энергозатрат взрослого человека [20]. Связь между уровнем основного обмена и активностью СНС была доказана, как по данным микронейрографии симпатических нервов [3], так и по данным спектрального анализа ВСР и определения уровня катехоламинов [10, 21-22].

Патогенез артериальной гипертензии при ожирении чрезвычайно сложен, но его основной составляющей, так или иначе, является повышение активности СНС (рис. 1). В целом современные представления основываются на том, что все основные факторы, продуцируемые жировой тканью и имеющие отношение к повышению АД, способствуют активации СНС (лептин, свободные жирные кислоты, инсулин). Одним из ведущих механизмов повышения АД при ожирении и соответствующей гиперактивности СНС является активация почечных симпатических нервов [23]. Помимо гиперактивности СНС к усилению реабсорбции натрия может приводит активация ренин-ангиотензиновой системы (РАС), прямое действие инсулина, а также увеличение физической нагрузки на внутрипочечную гемодинамику [2]. Инсулинорезистентность и дисфункция эндотелия, ассоциированные с ожирением, усугубляют ва-зоконстикторные реакции, вызванные симпатической активацией.

Ниже приведены факторы, имеющие отношение к активации СНС при ожирении.

Лептин, гиперлептинемия, ожирение и активность СНС

Свой вклад в прогипертензивный и просимпатичес-кий эффекты ожирения вносит гормон лептин, вырабатываемый адипоцитами.

Жировая ткань по современным представлениям отнюдь не является пассивным депо триглицеридов, как полагалось ранее. Она активно участвует в регуляции аппетита, термогенезе, активности прессорных и депрес-сорных систем, метаболизме жиров и углеводов. Количество гормонов и биологически активных веществ, самостоятельно вырабатываемых жировой тканью постоянно увеличивается. Основными из них сегодня считаются лепин, фактор некроза опухолей альфа, ангиотен-зиноген, адипонектин и резистин. Именно лептину отводится ведущая роль в осуществлении участия жировой ткани в регуляции параметров гемодинамики и активности СНС.

Лептин представляет собой белок массой 14 кило-дальтон, состоящий из 167 аминокислот, высвобождаемый из жировой ткани, секретируемый адипоцитами и принимающий участие в регуляции массы тела и аппетита, включая подавление термогенеза, обусловленного активацией СНС [24]. У здоровых лиц с нормальной массой тела лептин циркулирует в крови в достаточно низких концентрациях (5-15 нг/мл), при этом 50% находится в свободной форме. Свое название белок получил от греческого слова 1ер1ю8, что означает «тощий», поскольку первоначально была открыта его функция

Рисунок 1. Схема патогенеза артериальной гипертензии при

ожирении

Активация СНС

N0-синтаза

"ИР

Стимуляция почечных нервов

Вазоконстрикция

Увеличение канвльцевов реабсорбции

АН

--►

Задержка натрия

Артериальная гипертензия

<

м н

о £

о §

К М Рч

м

К

«

О м ЕГ £ Н С С

£

О «

О

к д

«

£

С*

«

м о

ОБЗОР

м н и к и

я «

Рн

м

д с*

ТЕРМОГЕНЕЗ

(+)

подавления аппетита и осуществления обратной связи между жировой тканью и ЦНС.

К лептину существует специфический трансмембранный рецептор, который помимо ЦНС экспрессируется в жировой ткани, сердце, почках, печени, селезенке, остро-вковом аппарате поджелудочной железы, гонадах. Уровень лептина повышен при ожирении, что потенциально ведет к увеличению активности СНС и повышению АД. Регуляция продукции лептина чрезвычайно сложна и предполагает наличие обратной связи с насыщением (рис. 2). Снижение массы тела у

больных с ожирением приводит к уменьшению уровня лептина. Прием пищи, инсулин и глюкокортикос-тероиды увеличивают экспрессию лептина, тогда как катехоламины и низкая температура тормозят ее. Внутривенное введение лептина экспериментальным животным даже в небольших концентрациях вызывает повышение активности почечных и кожно-мышеч-ных симпатических нервов, тогда как ЧСС практические не изменяется, что может указывать на отсутствие значимого увеличения активности СНС в сердце, что полностью соответствует профилю активности СНС при ожирении у человека [24]. Как системное, так и локальное введение лептина в желудочки мозга приводит к увеличению симпатической импульсации к

Рисунок 2.Гипотетические взаимодействия между инсулином, лептином, СНС и АД

ОЖИРЕНИЕ

ИНСУЛИН

(+7

ЛЕПТИН

СНС

I

1АД

(-)

АППЕТИТ

Рисунок 3. Механизмы повышения активности СНС, связанные с действием лептина

[Кортикотропин релиэинг-фмтор

[Нейропептид

. у >

бурой жировой ткани, являющейся термогенной. У животных, лишенных гена рецептора к лептину, его введение не сопровождается изменением активности СНС, что доказывает реализацию эффектов продукции лептина в жировой ткани путем его проникновения через гематоэнцефалический барьер [24]. Однако, патофизиологическая роль лептина при ожирении сегодня еще точно не определена, его концентрация не всегда параллельна степени избытка массы тела, а его продукция сегодня описана в других тканях, включая непосредственно головной мозг [25]. При этом увеличение высвобождения лептина сопровождается ускорением метаболизма серотонина в мозге. Целый ряд других нейропептидов может иметь отношение к

центральным эффектам лептина и его взаимодействию с СНС, включая меланотонин-стимулиру-ющий гормон, пропиоме-ланокорцин, нейропеп-тид У и кортикотропин релизинг-фактор. Все эти пептиды стимулируются высокими концентрациями лептина и, в свою очередь, увеличивают активность СНС. Схематическое изображение предполагаемых взаимодействий между лептином, нейрогормонами и активностью СНС представлено на рисунке 3.

Не исключается, что симпатостимулирующий эффект лептина связан с периферической стимуляцией рецепторов белой

Альфммланоцит

кгормон

ОБЗОР

ЛГ

Рисунок 4. Сердечно-сосудистые эффекты лептина

ЛЕПТИН

Активация СНС Повышение

чувствитель ности к КА

• # •

натрииурез Высвобождение ангиогенез

Прессорные эффекты

жировой ткани. Так, существуют данные о то, что локальное введение лептина в белую жировую ткань приводит к афферентной импульсации и последующей активации симпатического потока к бурой жировой ткани, стимулирующего термогенез и снижение массы тела, а также к надпочечникам, почке и другим органам [26]. Помимо повышения центрального симпатического тонуса лептин может увеличивать и периферический вазоконстрикторный ответ на норадре-налин [27].

Следует отметить, что у лептина есть и другие эффекты, не связанные с модуляцией активности СНС, но имеющие отношении к регуляции уровня АД. В больших концентрациях лептин увеличивает высвобождение оксида азота из эндотелиальных клеток, стимулирует ангиогенез, натрийурез и диурез непосредственно на уровне почки [28]. В работе РгиЫэеск с соавторами [29] было показано, что лептин может оказывать двоякое действие на уровень АД - прессорное через активацию СНС и депрессорное через увеличение продукции оксида азота. Рецепторы к лептину обнаружены даже на тромбоцитах, и в физиологических концентрациях он действует как стимулятор их агрегации. В целом физиологическая роль лептина

еще находится в стадии изучения. Основные эффекты этого гормона, имеющие отношение к сердечно-сосудистой регуляции, представлены на рисунке 4. Интересно, что у лиц с ожирением, но дефицитом лептина, что наблюдается крайне редко, имеются низкие уровни АД, что косвенно подтверждает роль лептина в развитии АГ [26]. Е1кеНз N с соавторами [30] показали, что уровень лептина тесно связан с региональной активностью СНС в почке, что еще раз доказывает его участие в патогенезе АГ при ожирении.

Высокий уровень лептина у больных с ожирением предполагает наличие у этой категории пациентов лептинорезистентности. Существует множество гипотез механизма развития лептинорезистентности, кроме этого, сегодня становится очевидным, что имеющаяся резистентность касается лишь некоторых эффектов данного гормона, т.е. является селективной (рис. 5). На животных моделях показано, что резистентность наблюдается лишь к метаболическим эффектам лептина (уменьшение аппетита и снижение массы тела), тогда как гипертензивный эффект и стимуляция активности СНС сохраняются [31]. Селективность лептинорезистентности подтверждена и в ис-

Депрессорные эффекты

Рисунок 5. Концепция селективной лептинорезистентности

Жировая ткань

ЛЕПТИН ¿ь

Симпатическая активация

I

АГ

ОЖИРЕНИЕ

м н

о к о

ж т

рц

м Ж

й о м ЕГ К

С

к

и

Й о я т

к л

й м

о

ОБЗОР

следованиях на человеке [32]. У человека отмечается прямая корреляция между уровнем лептина плазмы и активностью мышечных симпатических нервов. Таким образом, гиперлептинемия в сочетании с селективной лептинорезистентностью может иметь непосредственное отношение к задержке жидкости, АГ, гипертрофии сердца и сосудистой стенки и аритмиям у больных с ожирением, что реализуется посредством гиперактивности СНС. В исследовании 5Ьек (1998) [33] показано, что инфузия лептина в течение 12 дней, несмотря на снижение аппетита, сопровождалась существенным приростом артериального давления. Помимо этого, имеются данные о роли гиперлептинемии в увеличении оксидативного стресса и ускорении атеросклероза [34].

Подобный взгляд в целом позволяет рассматривать АГ при ожирении как результат особенностей метаболизма у больных с избыточной массой тела.

Инсулин, инсулинорезистентность и гипергликемия

Классическая гипотеза участия гиперинсулинемии в патогенезе артериальной гипертензии при метаболическом синдроме основана на представлении об активации симпатической нервной системы [35]. АГ и ги-перинсулинемия тесно соседствуют друг с другом. Возможно наличие гиперинсулинемии и инсулинорезис-тентности у пациентов с АГ даже при нормальной массе тела. Инсулину приписывается вазоконстрикторный эффект за счет симуляции СН, в первую очередь в скелетной мускулатуре. Показана непосредственная роль инсулина в регуляции СНС, поскольку вызываемый стрептозотоцином СД у крыс снижает, а введение инсулина повышает мозговую симпатическую активность [36]. Считается, что центральным звеном регуляции данных процессов являются нейроны вентромедуляр-ного гипоталамуса. Сегодня факт увеличения симпатической активности в ответ на введение инсулина показан и на человеке с использованием техники эугли-кемического клэмпа [37]. При этом следует иметь в виду, что инсулин обладает и вазодилататорным действием, опосредованным рецепторами на эндотелии, вызывая в норме инсулинзависимую вазодилатацию. * При АГ, а в первую очередь у больных с МС, этот ба-§ ланс сдвигается в сторону преобладания вазоконстрик-В ции [35].

о По-видимому, активация симпатической нервной ^ системы в ответ на повышение уровня инсулина и ле-ю жит в основе так называемого феномена пищевого тер-м могенеза. При этом при соблюдении диеты с ограниче-^ нием белка наблюдается выраженная стимуляция СНС ^ и, соответственно, увеличивается термогенез, а отло-" жения жира практически не происходит. Следствием ^ этой гипотезы является представление о том, что не е только ожирение может предшествовать артериальной ^ гипертензии и усиливать ее, но и артериальная гипер-V тензия может предшествовать развитию ожирения, что о также является звеньями одной цепи событий [38]. ю Подобный механизм увеличения симпатической актив-§ ности может иметь место у больных с нормальной мас-сой тела, в то время пока симпатическая стимуляция о достаточна для борьбы с избыточным отложением жира. В дальнейшем этого компенсаторного механиз-

ма становится недостаточно и появляется ожирение. Иными словами, с возрастом теряется способность СНС в достаточной степени вызывать термогенез и противодействовать ожирению при избыточном потреблении калорий.

Считается, что симпатическая нервная система в свою очередь является существенным звеном патогенеза инсулинорезистентности. Катехоламины стимулируют гликогенолиз и гликонеогенез в печени и ин-гибируют высвобождение инсулина из В-клеток поджелудочной железы, одновременно нарушая периферическую утилизацию глюкозы скелетными мышцами. В жировых клетках стимуляция В-рецепторов приводит к даун-регуляции инсулиновых рецепторов и снижению транспорта глюкозы внутрь клетки [39]. Инсулинорезистентность ведет к разрушению триглице-ридов и выходу свободных жирных кислот. Как следствие этого, в печени укоряется синтез триглицеридов и их конвертация в ЛПОНП. СЖК еще более угнетают высвобождение инсулина из В-клеток и усугубляют нарушения толерантности к глюкозе. Рефлекторное повышение симпатической активности у здоровых лиц может приводить к острой инсулинорезистентности в мускулатуре предплечья [40].

Помимо эффектов на уровне печени, В-клеток поджелудочной железы симпатической активации отводится роль в ухудшении периферического кровотока и ухудшении доставки энергетических субстратов в ткани. Но существует и обратный процесс, а именно стимуляция симпатической активности в результате гиперинсулинемии.

Ассоциация степени инсулинорезистентности с вегетативной регуляцией сердца изучалась чрезвычайно мало. В одном из исследований было показано, что симпатическая активность, оцененная на основании сцинтиграфии миокарда с метайодбензилгуанидином (МЙБГ), четко коррелирует с уровнем инсулинорезистентности у больных ГБ, что может вносить вклад в патогенез ГЛЖ у этой категории пациентов [41].

Инсулинорезистентность при ожирении также относительно гетерогенна (селективна). Важно, что больные с ожирением инсулинорезистентны в отношении потребления глюкозы в скелетной мускулатуре, но не имеют инсулинорезистентности в аспекте действия инсулина в ЦНС и активации СНС [42]. Косвенным доказательством участия инсулина в патогенезе АГ при ожирении является то, что при снижении уровня инсулина путем ограничения калорий, или остро при введении соматостатина происходит как снижение активности СНС, так и падение АД [43-45].

Свободные жирные кислоты

Увеличение жировой массы приводит к усилению процессов липолиза и повышению концентрации свободных жирных кислот (СЖК). Активация СНС еще более стимулирует высвобождение СЖК за счет активации липолиза и замедление их утилизации [46]. СКЖ несколькими механизмами могут приводить к повышению АД. Они способствуют развитию дисфункции эндотелия и усугублению инсулинорезистентности [2]. Повышение уровня СЖК может в свою очередь способствовать активации СНС. Введение СЖК лицам с

AT

нормальным АД приводит к увеличению вазоконстрик-торного ответа на норадреналин, что связывают с активаций альфа-рецепторов [47]. Кроме этого, СЖК могут оказывать как прямое стимулирующее влияние на симпатические центры мозга, так и опосредованные через афферентные импульсы, поступающие из печени [2]. Введение олеата в систему портальной вены ведет к острому и хроническому повышению АД [48]. В связи с этими данными повышенное высвобождение СЖК за счет липолиза висцерального жира при абдоминальном ожирении [49] может объяснять связь между висцеральным ожирением и повышением активности СНС [15].

Гипотезы происхождения метаболического синдрома вследствие гиперактивности СНС

Существует несколько гипотез, объясняющих гипер-симпатикотонию при ожирении и метаболическом синдроме. Одна их них полагает, что инсулинорезистент-ность и гиперинсулинемия являются основными причинами стимуляции активности СНС [50]. Вторая гипотеза предполагает первичность наличия барорефлек-торной дисфункции [51]. Однако за 16 недель гипока-лорийной диеты происходит не только уменьшение активности СНС, но и восстановление чувствительности барорефлекса и уменьшение инсулинорезистентности [50]. Третья гипотеза предполагает, что повышение активности СНС связано с активацией гипоталам-гипофи-зарной оси [52].

Предположение об участии симпатической нервной системы в происхождении компонентов метаболического синдрома было высказано достаточно давно. При этом многие ученые еще в 50-е годы прошлого столетия полагали, что существует связь между развитием ожирения, гипертензии и активацией гипоталамо-гипофизарной системы (ГГС). В настоящее время показано, что внутрицеребральное введение собакам кортикотропин-релизинг гормона увеличивает плазменный уровень адреналина и сопровождается подъемом АД, который можно предотвратить введением ганглиоблокаторов, что доказывает его связь с симпатической активацией [53]. В то же время подъем артериального давления у крыс, связанный со стрессом, может быть заблокирован дексаметазо-ном за счет уменьшение выделения данного релизинг-фактора [54]. Подобный эффект дексаметазона, блокирующего высвобождение релизинг-фактора и тормозящий увеличение активности симпатических нервов можно наблюдать и у человека, например при внутривенном введение алкоголя [55] или гиперин-суленмии на фоне эугилкемического клемпа [56]. Таким образом, сегодня имеются доказательства того, что увеличение активности СНС в ответ на ряд стимулов, по крайней мере, частично модулируется центральным механизмами с вовлечением ГГС. В хронической ситуации, например при тяжелом ожирении, гиперсимпатикотония также может быть уменьшена за счет торможения ГГС дексаметазоном, что доказывает участие данной системы в повышении симпатической активности при ожирении [57].

Дополнительные факторы, способствующие симпатической активации при ожирении

Новые пептиды и гормоны

Ряд исследований свидетельствует о возможной роли некоторых новых пептидов в развитии сердечно-сосудистой патологии при ожирении. Так, с артериальной гипертензией ассоциирован низкий уровень грелина [58] и адипонектина [59]. Грелин и ади-понектин могут участвовать в регуляции артериального давления через различные механизмы, включая изменение активности симпатической нервной системы. Например, грелин действует в ядре солитар-ного тракта и уменьшает симпатическую импульса-цию к почке [60]. Однако механизмы эффектов грелина и адипонектина в настоящее время изучены недостаточно.

Соотношение гормонов щитовидной железы (ТЗ/Т4) тесно связано с потреблением калорий, особенно углеводов. Оно быстро нарастает при еде и снижается при голодании [15]. Не исключается, что повышение активности СНС во время еды связано с изменением активности гормонов щитовидной железы, что, однако, требует проверки.

Не исключается также участие системы эндорфинов в модуляции симпатической активности при ожирении [61]. Опиодные агонисты могут выступать как модуляторы активности СНС[62].

Синдром обструктивного апноэ сна

Множество других факторов может способствовать активации СНС при ожирении. Среди них в последние годы ведущее место отводится синдрому обструктивного апноэ/гипопноэ сна (СОАГС). Синдром обструктивного апноэ/гипопноэ во сне (СОАГС) встречается по разным данным у 4-25 % мужчин и 2-4 % женщин соответственно, при этом наиболее часто нарушения дыхания во сне наблюдаются у пациентов в возрасте от 45 до 65 лет [63].

Обструктивное апноэ/гипопноэ характеризуется повторными эпизодами прекращения дыхания во время сна вследствие коллапса глотки, при сохраненных движениях дыхательной мускулатуры и сопровождает- * ся снижением насыщения крови кислородом. Апноэ оп- § ределяется как прекращение дыхания в течение 10 и о более секунд. Гипопноэ, акустическим проявлением ко- § торого является храп, - это уменьшение ороназального § потока и/или торакоабдоминальных движении не менее §§ чем на 50% с понижением насыщения крови кислоро- w дом на 4 % и более. При СОАГС эпизоды апноэ и/или ^ гипопноэ повторяются более 10 раз за час сна и сопро- g вождаются громким храпом, беспокойным сном, ночным " удушьем, головными болями по утрам и чрезмерной ^ дневной сонливостью. §

Количество эпизодов гипопноэ и апноэ, регистри- § руемых за час сна носит название индекса апноэ/гипоп- Ч ноэ (ИА/Г). Чем выше значение это индекса, тем тя- о желее заболевание: ИА/Г менее 5/час - норма, ИА/Г § от 5 до 15/час - легкая степень, ИА/Г 15-30/час - сред- § няя степень, ИА/Г более 30/'час - тяжелая степень § СОАГС (American Academy of Sleep Medicine Task о Force. Sleep Related Disorders in Adults:

ОБЗОР

Recommendations for Syndrome. Definition and Measurement Techniques in Clinical Research, 1999).

Еще в 80-х годах прошлого столетия стали появляться данные о взаимосвязи СОАГС, заболеваемости и смертности от ССЗ [64]. В 1988 J. Не et al [65] при проспективном наблюдении 385 больных с СОАГС обнаружили, что при индексе апноэ более 20 общая смертность в течение 8 лет достигала 37 % по сравнению с 4 % у пациентов с индексом апноэ менее 20 за час сна. В то же время, в некоторых исследованиях была отмечена большая частота СОАГС при ишеми-ческой болезни сердца (ИБС) [66-67], в других - ассоциация между СОАГС и различными проявлениями ИБС, включая нарушения ритма [68-70]. В 1995 году стартовало многоцентровое клиническое исследование Sleep Heart Health Study, в которое было включено 6424 пациента с нарушениями дыхания во сне. Полученные результаты свидетельствовали о наличии связи СОАГС и ССЗ (odds ratio от 2,1 до 2,5), которая сохранялась даже при устранении влияния ожирения и других факторов риска.

Все это позволило рассматривать СОАГС как самостоятельный фактор риска ССЗ, и в 1998 году Ян Вил-кокс предложил объединить СОАГС с другими известными факторами риска и преобразовать метаболический синдром X в синдром Z [71].

По литературным данным, среди основных механизмов влияния СОАГС на развитие метаболических нарушений и АГ рассматривается повышение активности СНС вследствие эпизодов гипоксии и гиперкапнии во время сна и частых пробуждений [72-74]. Это было продемонстрировано в экспериментальных условиях, когда повторные эпизоды гипоксии у крыс в течение 35 дней приводили к повышению активности СНС и увеличению среднесуточного АД на 10 мм рт.ст.[75]. Повышение активности СНС у больных с СОАГС также подтверждается данными клинических исследований с использованием микронейрографии симпатических нервов, оценки вариабельности сердечного ритма и измерением концентрации катехоламинов в плазме крови и моче [72, 74,76]. При этом в некоторых исследованиях * было отмечено уменьшение активности СНС на фоне § лечения СИПАП-терапией в течении 6 месяцев [77]. о Существует мнение, что наличие синдрома обструк-5 тивного апноэ объясняет повышение активности СНС 5 при ожирении [12]. Оно основывается на том, что вне м синдрома апноэ активность СНС при ожирении остает-ы ся нормальной. В то же время некоторые авторы пред-t* полагают, что, напротив, повышение активности СНС у g больных с нарушением дыхания во сне связано с сопут-w ствующим ожирением [78]. Однако, по данным популяра ционных исследований больные с СОАГС характеризу-е ются значительно большей мышечной симпатической Л активностью и суточной экскрецией метанефринов с Ч мочой по сравнению с сопоставимыми по массе тела па-о циентами без нарушений дыхания во сне [72, 79]. Более и того, у больных с СОАГС повышение активности СНС § сохраняется и в течение дня, когда эпизодов апноэ и ги-§ поксии не возникает [72].

о Данные НИИ кардиологии им. В.А.Алмазова свидетельствуют о том, что у пациентов с СОАГС наблю-

дается более значимое повышение активности симпатической нервной системы по сравнению с больными без СОАГС. Повышение активности симпатической нервной системы ассоциировано с индексом апноэ/ги-попноэ, гемодинамическими параметрами, уровнем инсулина и лептина, что может говорить о роли СОАГС в развитии различных компонентов метаболического синдрома.

Таким образом, все известные компоненты метаболического синдрома так или иначе ассоциированы с гиперактивностью СНС. При этом показано, что симпатическая активность повышена у больных с МС и нормальным АД [1], тогда как наличие АГ сопровождается еще более выраженной активацией СНС у таких пациентов.

Исходя из роли гиперактивности СНС в патогенезе АГ и других ассоциированных с ожирением факторов риска, применение препаратов, уменьшающих активность СНС, у данной категории пациентов следует считать патогенетически обоснованным. Этому требованию в большей степени отвечают препараты, уменьшающие симпатическую центральную импульсацию. Появление селективных агонистов имидазолиновых рецепторов совместно с развитием исследований в области роли СНС в патогенезе инсулинорезистентнос-ти и других факторов риска ССЗ привело к настоящему ренессансу антигипертензивных средств центрального действия.

Литература

1. Hugget RJ, Burns J, Mackintosh AF, Mary D. Sympathetic neural activation in nondiabetic metabolic syndrome and its further augmentation by hypertension. Hypertension 2004; 44:847-852.

2. MontaniJP, Antic V, YangZ, Dulloo A. Pathways from obesity to hypertension: from the perspective of a vicious triangle. Obesity 2002; 26 (Suppl. 2):S28-S38.

3. Triosi RL, Weiss STParker DR et al. Relation of obesity and diet to sympathetic nervous system activity. Hypertension 1991; 14:669-677.

4. SowersJR, Nyby M, Stern Net al. Blood pressure and hormone changes associated with weight reduction in the obese. Hypertension 1982; 4:686-691.

5. Tuck M. Obesity, the sympathetic nervous system, and essential hypertension. Hypertension 1992; 19:167-177.

6. YoungJB, MacDonaldIA Sympathoadrenal activity in human obesity: heterogeneity if finding since 1980. Int J Obesity 1992; 16:959-967.

7. Vas M, Jennings G, Turmer A et al. Regional sympathetic nervous activity and oxygen consumption in obese normotensive human subjects. Circulation 1997; 96:3423-3429.

8. Rumantir MS, Vas M, Jennings G et al. Neural mechanisms in human obesity-related hypertension. J Нуpertens 1999; 17:1125-1133.

9. Grassi G, Colombo M, Seravalle G et al. Dissociation between muscle and skin sympathetic nerve activity in hypertension, obesity, and heart failure. Hypertension 1998; 31:896-899.

10. Scherrer U, Randin D, Tappy DR et al. Body fat and sympathetic nerve activity in healthy subjects. Circulation 1994; 82:2634-2640.

11. Grassi G Debating sympathetic overactivity as a hallmark of human obesity: aproposition. J Hypertension 1999; 17:1059-1060.

12. Somers VK Debating sympathetic overactivity as a hallmark of human obesity: an opposite position. J Hypertension 1999; 17:1061-1064.

13. Grassi G, Servalle G, DelVOro R et al. Participation of the hypothlamus-hypophysys axis in the sympathetic activation of human obesity. Hypertension 2001; 38:1316-1320.

m

AT

14. Grassi G, Dell'oro R, Facchini A. Et al. Effect of central and peripheral fat distribution on sympathetic and baroreflex function in obese normotensives. J Hypertens 2004; 22:2363-2369.

15. Alvarez GE, Beske SD, Ballard TP, Davy KP. Sympathetic neural activation in visceral obesity. Circulation 2002;106:2533-2536.

16. Landsberg L. Diet, obesity and hypertension: an hypothesis involving insulin, the sympathetic nervous system, and adaptive thermogenesis. QJ Med 1986;236:1081-1090.

17. Landsberg L, YoungJB. Fasting, feeding and regulation of the sympathetic nervous system. N Eng J Med 1978; 298:1295-1301.

18. Verwaerde P, Senard JM, GalienerMet al. Changes in short-term variability of blood pressure and heart rate during the development of obesity-associated hypertension in high-fat fed dogs. J Hypertension 1999; 17:1135-1143.

19. O'Dea K, Esler M, Leinard P et al. Noradrenaline turnover during under- and overeating in normal weight subjects. Metabolism 1982; 31:896-899.

20. Ravussin E, Bogardus C. A brief overview of human energy metabolism and its relationship to essential obesity. Am J Clin Nutr 1992; 55(suppl):242S-245S

21. Poehlmann ET, Gardner AW, Goran MI, et al. Sympathetic nervous system activity, body fatness, and body distribution in younger and males. J Appl Physiol 1995; 78: 802-806.

22. Paolisso G, Manzella D, Ferrana N, et al. Glucose ingestion affects cardiac ANS in health subjects with different amounts of body fat. Am J Physiol 1997; 273.E417-E478.

23. Di Bona GF. Sympathetic neural control of the kidney in hypertension. Hypertension 1992; 19:1-28-1-35.

24. Haynes WG, Sivitz WI, Morgan DA et al. Sympathetic and cardiac actions of leptin. Hypertension 1997; 30:619-623.

25. Weisner G, Vaz M, Collier G et al. Leptin is released from the brain: influence of adiposity and gender. J Clin Endocrinol Metabol 1999; 84:2270-2274.

26. Tanida M, Iwashita S, Ootsuka Y et al, Leptin injection into white adipose tissue elevates renal sympathetic nerve activity dose-dependently through the afferent nerves pathway in rats. Neusosci Lett 200; 293; 107-110.

27. Osei SY, Ahima RS, Krupinski J et al. Augmentation of renal vasoconstrictor response to norepinephrine and angiotensin II by leptin. Am J Hypertens 1999; 12:32A.

28. Lembo G, Vecchione C, Fratta L et al. Leptin induces direct vasodilatation through distinct endothelial mechanisms. Diabetes 2000; 49:293-297.

29. Fruhbeck G, Pivotal role of nitric oxide in the control of blood pressure after leptin administration. Diabetes 1999; 48:903 -908.

30. Eikelis N, Schlaich M, Aggarwal A, Kaye D, Esler M. Interactions between leptin and the human sympathetic nervous system. Hypertension 2003;41:1072-1079.

31. Correia MLG, Haynes WG, Rahmouni K et al. The concept of selective leptin resistance: evidence from agouti yellow obese mice. Diabetes 2002; 51:439-442.

32. Munzberg H, Flier JS, Bjorbaek C. Region-specific leptin resistance within the hypothalamus of diet-induced-obese mice. Endocrinology 2004;145:4880-4889.

33. Shek EW, Brands MW, Hall JE. Chronic leptin infusion increases arterial pressure. Hypertension 1998; 31:409-414.

34. Bouloumie A, Marumo T, Lafontan M et al. Leptin induces oxidative stress in human endothelial cells. FASEB J1999; 13:1231 -1238.

35. Landsberg L. Hyperinsulinemia: possible role in obesity-induced hypertension. Hypertension 1992; 19:161-166.

36. Baskin DG, Figlewicz DP, Woods SC et al. Insulin in the brain. Ann Rev Physiol 1987; 49:335-347.

3 7. VollenweiderP, Tappy L, Randin D et al. Differential effects of hyperinsulinemia and carbohydrate matabolism on sympathetic nerve activity and muscle blood flow in humans. J Clin Invest 1993; 92:147-154.

38. Masuo K, MikamiH, Ogihara T,Tuck ML. Sympathetic nerve hyperactivity preceded hyperinsulinemia and blood pressure elevation in a young, non-obese Japanese population. Am J Hypertens 1997;10:77-83.

39. Modan M. Halkin H,Almog S, et al. Hyperinsulinemia: a link between hypertension, obesity and glucose intolerance. J Clin Inves. 1985;75:809-817.

40. Jamerson KA, Julius S, Gudbrandson T et al. Reflex sympathetic activation induces acute insulin reistance in the human forearm. Hypertension 1993; 21:618-623.

41. Watanabe K., Sekiya M., Takashi T. et al. Effect of insulin resistance on left ventricular hypertrophy and dysfunction in essential hypertension. Hypertension 1999;17:1153-1160.

42. O'Hare J A, Minaker KL, Meneilly GS, Rowe JW, Pallotta JA,YoungJB. Effect of insulin on plasma norepinephrine and 3,4-dihydroxyphenylalanine in obese men. Metabolism 1989;38:322-329.

43. Carretta R, Fabris B, Fischetti F, Costantini M, et al. Reduction of blood pressure in obese hyperinsulinemic hypertensive patients during somatostatin infusion. J Hypertens 1989; 7(Suppl 6) :S196-197.

44. Tuck ML. Obesity, the sympathetic nervous system, and essential hypertension. Hypertension 1992;19:167-177.

45. Grassi G, Seravalle G. Colombo M, Bola, G, Cattaneo BM, Cavagnini F, Manda G. Body weight reduction, sympathetic nerve traffic, and arterial baroreflex in obese normotensive humans. Circulation 1998;97:2037-2042.

46. Steffens AB, Van der GL, Godeke et al. Meal-induced increase in parasympathetic and sympathetic activity elicit simultaneous rises in plasma insulin and free fatty acids. Physiol Behav 1986;37:119-122.

47. Egan BM, Schork NJ, Weder AB. Regional homodynamic abnormalities in overweight men. Focus on alpha-adrenergic vascular responses. Am J Hyperetns 1989; 2:428-434.

48. Grekin RJ, Dumont CJ, Vollmer AP et al. Mechanisms of the pressor effects of hepatic portal venous fatty acid infusion. Am J Physiol 1997; 273.R324-R330.

49. Nielsen S, Guo Z, Johnson CM, Hensrud DD, Jensen MD. Splanchnic lipolysis in human obesity. J Clin Invest. 2004;113:1582 -1588.

50. Scherrer U, Sartori C. Insulin as a vascular and sympathoexcitatory hormone. Circulation 1997,96:4104-4113.

51. Grassi G, Seravalle G, DelVOro R, et al. Adrenergic and reflex abnormalities in obesity-related hypertension. Hypertension. 2000;36:538-542.

52. Bjorntrorp P, Holm G, Rosmond R, Folkow B. Hypertension and the metabolic syndrome: closely related central origin? Blood pressure 2000; 9:71-82

53. Brown MR, Fisher LA, Spiess J et al. Corticoropin-releasing ^ factor: actions on the sympathetic nervous system and metabolism. S Endocrinology 1982; 111:928-931. h

54. Brown MR, Fisher LA. Corticoropin-releasing factor: effects S on the autonomic nervous system and visceral systems. Fed Proc 1985; « 44:243-248. g

55. Randin D, Vollenweider P, Tappy L et al. Suppression of g alcohol-induced hypertension by dexamethazone N EngJ Med 1995; §§ 332:1733-1737. eg

56. Scherrer U, Vollenweider P, Randin D et al. Suppression of g insulin-induced sympathetic activation and vasodilation by w dexamethasone in humans. Circulation 1993; 88:388-394. S

57. Grasi G, Seravalle G, DelVOro R et al. Adrenergic and reflex g abnormalities in obesity-related hypertension. Hypertension 2000; ^ 36:538-542. g

58. Poykko SM, Kellokoski E, Horkko S, Kauma H, Kesaniemi ^ Y A, Ukkola O. Low plasma ghrelin is associated with insulin g resistance, hypertension, and the prevalence of type 2 diabetes, « Diabetes 2003,52:2546 -2553. §

59. Iwashima Y, Katsuya T, Ishikawa K, et al. Hypoadi- § ponectinemia is an independent risk factor for hypertension. S Hypertension 2004; 43:1318-1323.

60. Lin Y, Matsumura K, Fukuhara M, Kagiyama S, Fujii K, Iida M. Ghrelin acts at the nucleus of the solitary tract to decrease arterial pressure in rats. Hypertension 2004;43:977-982.

61. Paquali R, Cantobelli S, Casimirri F, Boroluzzi L, Boschi S, Capelli M, Melchionda N, Barbara L: The role of opioid peptides in the development of hyperinsulinemia in obese women with abdominal fat distribution. Metabolism 1992;41:763-767.

62. McCubbin JA, Survit RS, Williams RB, Nemeroff CB, McNeilly M: Altered pituitary hormone response to naloxone in hypertension development. Hypertension 1989;14:636-644.

63. Young T, Palta M, Dempsey J, et al.The occurrence of sleep -disordered breathing among middle-aged adults. N Engl J Med. 1993;328:1230-1235.

64. Partinen M. Ischaemic stroke, snoring and obstructive sleep apnea. J Sleep Res 1995;4:156-159.

65. He JKryger M.H. et al. Mortality and apnea index in obstructive sleep apnea. Chest 1988; 96:480-488.

66. Andreas S., Shulz R., Werner G.S. et al Prevalence of obstructive sleep apnea among patients with coronary artery disease. Coronary Artery Dis 1996;7:541-545.

67. De Olazabal JR, Miller MJ, Cook WR. et al Disordered breathing and hypoxia during sleep in coronary artery disease. Chest

~imM548^552T~

68. Guilleminault C, Conolly SJ, Winkle^ R.A. et al. Cardiac arrhythmia and conduction disturbances during sleep in 400patients with sleep apnea syndrome. Am J Cardiol 1983;52:490-494.

69. Saito T, Yoshikawa T, Sakomoto Y. et al. Sleep apnea in patients with acute myocardial infarction. Crit. Care Med. - 1991. - V. 19. -P. 938-941.

70. Mooe T., Rabben T., Wiklund U. et al Sleep-disordered breathing in men with coronary artery disease. Chest 1996,109:659 -653.

71. Wilcox I., McNamara S. G. et al "Syndrome Z": the interaction of sleep apnea, vascular risk factors and heart disease. Thorax 1998; 53(Suppl. 3):S5-S28.

72. Narkiewicz K, van de Borne PJ, Montano N, et al. Contribution of tonic chemoreflex activation to sympathetic activity and blood pressure in patients with obstructive sleep apnea. Circulation 1998;97:943-945.

73. Phillips B.G., Kato M., Narkiewicz K. et al Increases in leptin levels, sympathetic drive, and weight gain in obstructive sleep apnea Am J Physiol 2000;279.H234-H237.

74. Phillips B.G., Somers V.K. Neural and humoral mechanisms mediating cardiovascular responses to obstructive sleep apnea. Respir Physiol 2000;119:181-187.

75. Fletcher E.C. Cardiovascular consequences of obstructive sleep apnea: experimental hypoxia and sympathetic activity. Sleep 2000;23 (Suppl 4):S 12 7-131.

S 76. Salvador J., Iriarte J., Silva C. et al The obstructive sleep h apnea syndrome in obesity: a conspirator in the shadow. Rev Med 5 Univ Neverra 2004:48:55-62.

k 77. Narkiewicz K., van de Borne P.J., Pesek C.A. et al Selective ^ potentiation of peripheral chemoreflex sensitivity in obstructive sleep £ apnea Circulation 1999:99: 1183-1189.

E 78. Coy T.V., Dimsdale J.E., Ancoli I.S. et al Sleep apnea and J sympathetic nervous system activity: a review. J Sleep Res g 1996;5:42-50.

w 79. Elmasry A., Lindberg E., Berne C. et al. Sleep-disodered

S breathing and glucose metabolism in hypertensive men: a population -< based study. J Intern Med 2000; 249:153-161.

<