CC BY
79УДК: 616.43;616-008.9;616.39
ОЖИРЕНИЕ И РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ
Э. А. Манунова, Ю. А. Петров, Н. В. Палиева
Аннотация. В статье рассматриваются вопросы ожирения, как одной из актуальнейших проблем 21 века. Подчеркивается, что особенно злободневна тема избыточной массы тела у беременных. Освещены различные стороны метаболического синдрома и гестационного диабета. Показано, что ожирение оказывает негативное воздействие на репродуктивное здоровье и является серьезной акушерской про-
блемой. Указывается, что необходимо проводить своевременную профилактику и лечение данной группы пациенток на этапе планирования беременности путем прегравидарной подготовки.
Ключевые слова: ожирение, беременность, пептидный гормон, резистин, лептин, гестационный диабет.
OBESITY AND REPRODUCTIVE HEALTH
E. A. Manunova, Yu. A. Petrov, N. V. Pa/reva negative impact on reproductive health and is a serious obstetric
problem. It is indicated that it is necessary to carry out timely
Annotation. The article deals with the issues of obesity as one prevention and treatment of this group of patients at the stage of
of the most urgent problems of the 21st century. It is emphasized pregnancy planning by pregravidar preparation, that the issues of excess weight in pregnant women are particularly
topical. Various aspects of the metabolic syndrome and gestational Keywords: obesity, pregnancy, peptide hormone, resistin, leptin,
diabetes are highlighted. It has been shown that obesity has a gestational diabetes.
Прогрессирующий рост распространенности ожирения среди населения привел к тому, что ожирение рассматривается как одна из важнейших проблем здравоохранения. Особого внимания заслуживает ожирение во время беременности: женщины с индексом массы тела более 30 кг/м2 имеют повышенный риск развития преэклампсии, эклампсии, ма-кросомии плода, гестационного сахарного диабета, им чаще проводят операцию кесарева сечения, чаще наступают неблагоприятные исходы беременности — внутриутробная гибель плода или младенческая смертность [1, 2, 3]. Имеется связь между ожирением у женщины и риском развития у ее потомства ожирения в детстве и метаболического синдрома в зрелом возрасте [4].
В период беременности очень заметными изменениями женского организма являются эндокринные и метаболические. Они проявляются увеличением массы тела, количества жировой ткани и развитием инсулино-резистентности. Эти изменения не являются патологическими для женщины, а исполняют роль физиологической адаптации, необходимой материнскому организму для максимального удовлетворения плода в энергии и подготовки организма к кормлению грудью.
Избыточная масса тела приводит к нарушению процессов обмена веществ, что не может не оказывать влияния на течение периода гестации. В настоящее время особое внимание уделяется изучению гормона белковой природы — лептина, который контролирует обмен веществ и энергии. В первый триместр наблюдается повышение содержания данного гормона в крови беременной женщины. Так, до 12-й недели концентрация лептина возрастает на треть по сравнению с аналогичными показателями у небеременных женщин или женщин в послеродовом периоде. Установлено, что
плацентарная ткань синтезирует увеличенный объем мРНК данного гормона на протяжении всего периода гестации, однако точные причины этого явления до сих пор не изучены. На современном этапе доказано, что уровень лептина увеличивается по мере роста индекса массы тела и процента содержания жировых клеток в организме человека [5]. Все эти изменения в обмене веществ беременных женщин приводят к оптимизации доступности субстратов, которые необходимы для роста и развития плода, одним из путей является мобилизация жировых запасов материнского организма. На метаболические нарушения во время беременности у женщин с ожирением может влиять уровень лептина, это связано с нарушением функции адипоцитов в жировой ткани у таких женщин. Вызывает интерес ученых исследование V. К. Мгёга (2011), где четко продемонстрирована корреляция между избыточной массой тела/ ожирением у женщин до беременности и совершенно другим качественным составом лептина во время беременности по сравнению с беременными женщинами с нормальной массой тела [6]. Индекс массы тела более 26,0 кг/м2 авторы определили как избыток массы тела и ожирение. Также было обнаружено, что материнский уровень лептина в сыворотке пропорционален увеличению веса с самого начала периода гестации. Концентрация его значительно возрастает с увеличением срока гестации как у беременных с избытком массы тела/ожирением, так и с нормальной массой тела [6].
Пептидный гормон жировой ткани, занимающий не последнюю роль в патогенезе ожирения — адипонектин. Этот адипокин соединяет в себе противодиабетическую, антивоспалительную и антиатерогенную активность. Синтез мРНК этого гормона в белой жировой ткани в материнском организме во время периода гестации постепенно снижается более чем на две трети [7]. При
vBib'jjKVI ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
исследовании сравнили концентрацию адипонектина в пупочной вене и в сыворотке материнской крови, показатели в пупочной вене были выше. Также имеются данные о возрастании в плазме крови уровня адипонектина с увеличением срока гестации и повышении его концентрации более чем в 20 раз на 24-й неделе беременности [8]. Учитывая полученные данные, можно предположить, что адипонектин синтезируется в плаценте. Это же подтвердило независимое исследование J. Chen и соавт. (2006). Они выяснили, что экспрессия гена данного адипокина происходит в синцитиотрофо-бласте плаценты человека. А регуляция экспрессии адипонектина осуществляется различными цитокина-ми, такими как ИФ-у, ФНО, ИЛ-6 и лептином. Это было продемонстрированно in vitro [9].
В научном японском сообществе висфатин был обнаружен в 2004 году как гормон, образующийся в основном висцеральной жировой тканью и обладающий инсулиномиметическим потенциалом [10]. Его также называют колониестимулирующим фактором прекурсоров В-клеток, продуцируемым преимущественно висцеральным жиром [11], но значительный уровень его экспрессии также обнаружен в мышечной ткани, костном мозге, печени, лимфоцитах, мембранах эмбриональных тканей [12]. При индексе массы тела более 30 кг/м2 уровень висфатина в плазме крови растет. У женщин с нормальным показателем ИМТ максимальная концентрация висфатина в плазме крови отмечена в период между 19-й и 26-й неделями гестации и начинает снижаться с 27-й по 34-ю недели гестации [13]. Этот белок экспрессируется плодным пузырем, секре-тируется амниотическими эпителиоцитами в период гестации, обладает антиапоптотическими характеристиками. При использовании в лечении рекомбинантного человеческого висфатина с целью введения его в мембраны плода значительно увеличился уровень воспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6, кахексина, ИЛ-ip [14, 15].
В настоящее время доказана роль висфатина в регуляции функциональной активности гипоталомо-гипо-физарно-гонадной оси. Она осуществляется через контроль синтеза и секреции гонадолиберина нейронами гипоталамуса и гонадотропинов клетками гипофиза. Равным образом висфатин влияет на такие биологические процессы, как стероидогенез и фолликулогенез, посредством влияния на репродуктивные ткани [16, 17, 18]. Висфатин имеет огромное значение в сохранении активной функции яичников и в поддержании нормального качества женских половых клеток при старении [19, 20].
Нарушения в работе висфатиновой системы приводят к различным заболеваниям обмена веществ и гормональному дисбалансу, в частности, к абдоминальному ожирению и сахарному диабету 2 типа [21, 22, 23]. Важным является тот факт, что при ожирении и сахарном диабете уровень висфатина устойчиво повышен, при этом степень этого повышения сильно варьируется в зависимости от продолжительности и тяжести метаболического расстройства, а также определяется полом и возрастом [24, 25, 26]. Его уро-
вень в плазме также повышается у пациенток с синдромом поликистозных яичников, который чаще всего сопутствует сахарному диабету 2 типа и абдоминальному ожирению и характеризуется выраженной резистентностью к инсулину и лептину [27]. Таким образом, у таких пациенток развивается резистентность тканей к висфатину.
Резистин — гормон белковой природы, другое его название — адипоцит-специфический секреторный фактор. Продуцируется не только адипоцитами, но и моноцитами, макрофагами и кардиомиоцитами. Открыт одним из последних, в 2001 году. Этот пептид снижает толерантность к глюкозе, вызывая инсулинорезистент-ность, что было доказано в эксперименте на грызунах. Источником синтеза этого пептида является плацента, в частности, клетки трофобласта, и в сравнении с хо-рионической тканью экспрессия гена резистина более заметна в плаценте в течение первого триместра беременности. Его концентрация в плазме значительно выше у беременных женщин по сравнению с небеременными или в послеродовой период, а циркулирующие концентрации резистина возрастают с увеличением срока гестации [28].
Ретинол-связывающий белок 4 (РСБ-4) — пептид с молекулярной массой 21 кДа, продуцируется ге-патоцитами и адипоцитами и является транспортером ретинола в крови. В эксперименте, проведенном на мышах, введение большого количества этого белка приводит к появлению резистентности к инсулину. Высокая концентрация РСБ-4 была выявлена при таких метаболических осложнениях, как ожирение, сахарный диабет, синдром поликистозных яичников и сердечно-сосудистые заболевания. Ретинол входит в физиологический состав околоплодных вод. Высокая концентрация РСБ-4 характерна для беременности, осложненной внутриутробной инфекций и воспалением [29, 30]. Показатели РСБ-4 в сыворотке крови различны в проведенных исследованиях: по данным одних авторов, концентрация РСБ-4 значительно увеличилась к поздним срокам беременности, что связано с резистентностью к инсулину [31], другие авторы, напротив, выяснили, что РСБ-4 понижается с увеличением срока гестации [32].
В настоящее время давно известно о важной роли лептина в развитии гестационного сахарного диабета. Гестационный сахарный диабет (ГСД) — это типичный сахарный диабет, связанный с любой причиной, или нарушение толерантности к глюкозе, впервые возникшие или выявленные в период беременности [33, 34]. Уже доказан высокий уровень лептина в плазме крови, характерный для ГСД. Повышенная концентрация лептина на ранних сроках беременности в несколько раз увеличивает риск развития ГСД на поздних сроках гестации, и наличие или отсутствие ожирения у матери на это не влияет. С. Ош и соавторы (2004) продемонстрировали, что у женщин с уровнем лептина 31,0 нг/мл и более в первом триместре беременности выявилось 4,7-кратное увеличение риска ГСД по сравнению с беременными с показателями 14,3 нг/мл и менее. Благодаря этому видно выраженную зависимость между
www.akvarel2002.ru
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
увеличением уровня лептина в сыворотке у матери и повышением риска развития ГСД. При этом увеличение показателей лептина на каждые 10 нг/мл имеет прямую зависимость с увеличением риска развития ГСД на 20% [35].
В своих работах R. D'Anna и соавторы (2005) выявили повышенную концентрацию лептина в амниотиче-ской жидкости на сроке 15—17 недель беременности у 32 женщин с последующим развитием ГСД по сравнению с 43 женщинами, у которых не развился ГСД [36]. Уровень лептина в амниотическом экссудате во втором триместре беременности непосредственно связан с амниотическим уровнем инсулина. Однако в других исследованиях продемонстрировано снижение или отсутствие изменения концентрации лептина в сыворотке крови женщин с ГСД [37]. Эти различия, видимо, частично связаны с различиями в тяжести ГСД или с национальными особенностями.
Беременность, осложненная ГСД, характеризуется повышенным синтезом лептина. При ГСД повышается концентрация провоспалительных цитокинов, таких как кахексин и И/1-6. Кахексии снижает чувствительность к инсулину [38]. Это вызывает персистирующее воспаление и приводит к еще большему повышению уровня
лептина. С другой стороны, лептин в свою очередь способствует повышению продукции ФНО и ИЛ-6 моноцитами и влияет на выработку хемокинов СС-лигандами [39]. Из чего можно заключить, что это приводит к развитию порочного круга воспалительных процессов. Повышенная концентрация инсулина в организме при ГСД приводит к еще большей секреции лептина. Высокий уровень лептина, в свою очередь, усиливает хроническое воспаление.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, исходя из всего вышеизложенного, можно сделать вывод, что ожирение оказывает негативное влияние на репродуктивное здоровье и является серьезной акушерской проблемой.
Осложнения беременности, потенцирующие друг друга эндокринные заболевания, являются серьезной проблемой и требуют совместного изучения акушеров-гинекологов и эндокринологов. Необходимо проводить своевременную диагностику и лечение данной группы пациенток не только во время беременности, но и на этапе планирования путем прегравидарной подготовки, что позволит улучшить прогноз для матери и ребенка.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Петров Ю. А. Здоровье семьи — здоровье нации. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Медицинская книга, 2020. 320 с.
2. Siega-Riz А. М., Bodnar L. М., Stotland N. Е., Stang J. The Current Understanding of Gestational Weight Gain among Women with Obesity and the Need for Future Research // National Academy of Medicine. 2019. Vol. 56. P. 22—24.
3. Гинекология. Учебник / Под ред. В. Е. Радзниского, М. Б. Хамошиной, С. Ю. Калиниченко. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. 400 с.
4. Sirimi N., Goulis D. G. Obesity in pregnancy// Hormones. 2010. 9 (4). P. 299—306.
5. Miehle K., Holger S., Fasshauer M. Leptin, Adiponectin and other Adlpoklnes in Gestational Diabetes Mellitus and Pre-eclampsia // Clin. Endocrinol. 2012. 76 (1). P. 2-11.
6. Misra V. K., Trudeau S. The Influence of Overweight and Obesity on Longitudinal Trends in Maternal Serum Leptin Levels During Pregnancy //Obesity. 2011. V. 192. P. 416-421.
7. Гинекологическая эндокринология. 5-е изд., перераб. и доп. / Под ред. В. Н. Серова, Т. В. Овсянниковой, В. Н. Прилепской. М.: МедПресс-Информ, 2015. 512 с.
8. Kajantie Е., Hytinantti Т., Hovi P. et al. Cord plasma adiponectin: a 20-fold rise between 24 weeks gestation and term // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2004. V. 89. P. 4031 —4036.
9. Chen J., Tan В., Karteris E. et al. Secretion of adiponectin by human placenta: differential modulation of adiponectin and Its receptors by cytokines//Diabetologia. 2006. V. 49. P. 1292-1302.
10. Fukuhara A., Matsuda M., Nishizawa M. et al. Visfatin: A Protein Secreted by Visceral Fat That Mimics the Effects of Insulin // Science. 2005. 307 (5708). P. 426-430.
11. Dahl Т. В., Holm S., Aukrust P. et al. Visfatin/NAMPT: A Multifaceted Molecule with Diverse Roles in Physiology and Pathophysiology// Ann. Rev. Nutr. 2012. V. 32. P. 229-243.
12. Chang Y. H., Chang D. M., Lin К. C. et al. Visfatin In Overweight/Obesity, Type 2 Diabetes Mellitus, Insulin Resistance, Metabolic Syndrome and Cardiovascular Diseases: A Meta-Analysis and Systemic Review// Diabetes Metab Res Rev. 2011. V. 27 (6). P. 515—527.
13. Mazaki-Tovi S., Romero R., Kusanovic J. P. et al. Maternal visfatin concentration in normal pregnancy//Journal of Perinatal Medicine. 2009. V. 37. P. 206-217.
14. Wu M. H., Tsai С. H., Huang Y. L. et al. Visfatin Promotes IL-6 and TNF-? Production in Human Synovial Fibroblasts by Repressing miR-199a-5p Through ERK, p38 and JNK Signaling Pathways // Int. J. Mol. Sci. 2018.19 (1). pii:E190.
15. Li Z., Liu X., Zhang P. et al. Comparative Transcriptome Analysis of Hypothalamus-Regulated Feed Intake Induced by Exogenous Visfatin in Chicks // BMC Genomics. 2018. 19 (1). P. 249.
16. Reverchon M., Rame C., Bunel A. et al. VISFATIN (NAMPT) Improves In Vitro IGF1-lnduced Steroidogenesis and IGF1 Receptor Signaling Through SIRT1 in Bovine Granulosa Cells // Biol. Reprod. 2016. 94 (3). P. 54.
17. Maillard V., Elis S., Desmarchais A. et al. Visfatin and Resistin in Gonadotroph Cells: Expression, Regulation of LH Secretion and Signalling Pathways// Reprod Fertil Dev. 2017. 29 (12). P. 2479-2495.
18. Diot M., Reverchon M., Rame C. et al. Expression and Effect of NAMPT (Visfatin) on Progesterone Secretion in Hen Granulosa Cells // Reproduction. 2015.150 (1). P. 53-63.
19. Steegers E. A., Von Dadelszen P., Duvekot J. J. et al. Pre-eclampsia// Lancet. 2010. V. 376. P. 631-644.
20. Choi К. H., Joo B. S., Sun S. T. et al. Administration of Visfatin During Superovulatlon Improves Developmental Competency of Oocytes and Fertility Potential in Aged Female Mice // Fertil. Steril. 2012. 97 (5). P. 1234-1241.
21. Косыгина А. В., Сосунов В. В., Петеркова В. А. Экспрессия гена адипонектина (ADIPOQ) в подкожной и висцеральной жировой ткани и уровень адипонектина в сыворотке крови у детей // Проблемы эндокринологии. 2010. №56 (6). С. 3—8.
22. Косыгина А. В., Васюкова О. В. Новое в патогенезе ожирения: адипокины — гормоны жировой ткани // Проблемы эндокринологии. 2011. №55 (1). С. 44-50.
23. Сорокоумов В. Н., Шпаков А. О. Протеин-фосфотирозинфосфатаза 1В: структура, функции, роль в развитии метаболических расстройств и их коррекция с помощью ингибиторов фермента // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 2017. №53 (4). С. 230-240.
24. Stastny J., Blenertova-Vasku J., Vasku A. Visfatin and Its Role in Obesity Development // Diabetes Metab. Syndr. 2012. 6 (2). P. 120-124.
25. Dupont J., Pollet-Villard X., Reverchon M. et al. Adipokines in Human Reproduction // Horm. Mol. Biol. Clin. Investig. 2015.24 (1). P. 11—24.
^«РАЧ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
26. Mellouk N., Rame С., Barbe A. et al. Chicken Is a Useful Model to Investigate the Role of Adipokines in Metabolic and Reproductive Diseases// Int. J. Endocrinol. 2018.2018:4579734.
27. Shpakov A. O., Derkach К. V., Berstein L. M. Brain Signaling Systems in the Type 2 Diabetes and Metabolic Syndrome: Promising Target to Treat and Prevent These Diseases // Future Sci OA. 2015.1 (3). FS025.
28. Maillard V., Elis S., Desmarchais A. et al. Visfatin and Resistin in Gonadotroph Cells: Expression, Regulation of LH Secretion and Signalling Pathways// Reprod. Fertil. Dev. 2017.29 (12). P. 2479-2495.
29. Vaisbuch E., Mazaki-Tovi S., Kusanovic J. P. et al. Retinol binding protein 4: an adipokine associated with intra-amniotic infection/ inflammation //The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. 2010. V. 23. P. 111—119.
30. Derkach K., Zakharova I., Zorina I. et al. The Evidence of Metabolic-Improving Effect of Metformin in Ay/a Mice with Genetically-Induced Melanocortin Obesity and the Contribution of Hypothalamic Mechanisms to This Effect// PLoS One. 2019.14 (3). e0213779.
31. Reverchon M., Maillard V., Froment P. et al. Adiponectin and Resistin: A Role in the Reproductive Functions? // Med. Sci (Paris). 2013. V. 29 (4). P. 417—424.
32. Takahashi R., Nakamura S., YoshidaT. et al. Crystallization of Human Nicotinamide Phosphoribosyltransferase //Acta Crystallogr. Sect. F. Struct. Biol. Cryst. Commun. 2007.63 (Pt 5). P. 375-377.
33. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 6-й вып. / Под ред. акад. РАН и РАМН И. И. Дедова, М. В. Шестаковой. М., 2013.
34. Гестационный сахарный диабет. Диагностика, лечение, акушерская тактика, послеродовое наблюдение. Клинические рекомендации. Российская ассоциация эндокринологов. Российское общество акушеров-гинекологов. М., 2020.53 с.
35. Qlu С., Williams М. A., Vadachkorla S. et al. Increased maternal plasma leptln In early pregnancy and risk of gestational diabetes mellltus // Obstetrics and Gynecology. 2004. V. 103. P. 519-525.
36. D'Anna R., Baviera G., Corrado F. et al. Plasma adiponectin concentration in early pregnancy and subsequent risk of hypertensive disorders // Obstetrics and Gynecology. 2005. V. 106. P. 340-344.
37. Метаболические нарушения при адипоцитокиновом дисбалансе и гестационные осложнения / Н. Б. Чабанова, С. И. Матаев, Т. Н. Василькова, И. А. Трошина // Ожирение и метаболизм. 2017. №1. С. 9—16.
38. Ruiz-Palacios М., Ruiz-Alcaraz A. J., Sanchez-Campillo М., Larque Е. Role of Insulin in Placental Transport of Nutrients in Gestational Diabetes Mellitus//Annals of Nutrition and Metabolism. 2017. Vol. 70. №1. P. 16—25.
39. Ouchi N., Parker J. L., Lugus J. J. et al. Adipokines in inflammation and metabolic disease // Nature Reviews Immunology. 2011. V. 11. P. 85-97.
АВТОРСКАЯ СПРАВКА
ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» МЗ РФ (РостГМУ), г. Ростов-на-Дону.
Петров Юрий Алексеевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии №2 РостГМУ; e-mail: mr.doktorpetrov@mail.ru.
Палиева Наталья Викторовна — доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии №2 РостГМУ. Манунова Элина Андреевна — соискатель кафедры акушерства и гинекологии №2 РостГМУ.
ЖИРНО НЕ БУДЕТ
Нерациональное питание и обилие жиров в рационе - главная причина лишнего веса
Важно не исключать жиры из рациона полностью, а пересмотреть их соотношение: сократить долю насыщенных («плохих») жиров в рационе, одновременно увеличив долю ненасыщенных («хороших»).
Такой принцип питания рекомендован, в том числе, в период прегравидарной подготовки и беременности. Ненасыщенные жиры предотвращают набор лишнего веса у женщины и в то же время принимают активное участие в формировании всех систем организма будущего ребенка, закладывая основу его физического и ментального здоровья.
Морская рыба жирных сортов служит идеальным пищевым источником ненасыщенных жиров омега-3. Ее следует употреблять минимум дважды в неделю в отварном или запеченном виде. Крайне полезно принимать рыбий жир: он содержит ту же триглицеридную форму омега-3, что и рыба, чем выгодно отличается от омега-БАД, использующих в составе синтезированную форму омега-3 — этилэфиры. Кроме омега-3, рыбий жир богат витамином О.
Современный рыбий жир для беременных, например «Омега-3 Триместр», дополнительно обогащается еще и фолиевой кислотой.
«ОМЕГА-3 ТРИМЕСТР»
Рекомендован в качестве дополнительного источника ПНЖК омега-3 (докозагексаеновой и эйкоэапентаеновой кислот) и витаминов А, О, Е, В9, В12 для женщин, планирующих зачатие, беременных и кормящих грудью.
оМЕП
триместр
Состав: рыбий жир (регион добычи - Исландия), желатин, витамин Е, фолиевая кислота, витамин В12 Около 390 рублей в аптеках и на Apteka.ru
www.akvarel2002.ru
