CC BY
58https://doi.Org/10.26442/26586630.2019.2.190398
Обзор
Ожирение и расстройства сна у детей
И.А. Кельмансон*
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия;
СПб ГАОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный институт психологии и социальной работы»,
Санкт-Петербург, Россия
®1аке1тапзоп@^таН.сот
Аннотация
В обзоре представлены данные, касающиеся связи ожирения и расстройств сна в детском возрасте. Рассматриваются вопросы, связанные с механизмами влияния ожирения на риск расстройств сна у детей. Обсуждается влияние различных вариантов расстройств сна на риск нарушения пищевого поведения и формирования ожирения у ребенка. Приводится обоснование высокой вероятности коморбидности ожирения и расстройств сна, реципрокной связи расстройств сна, нарушений пищевого поведения и формирования ожирения. Делается вывод о необходимости комплексного обследования детей с ожирением на предмет возможных расстройств сна и их коррекции. Нормализация массы тела рассматривается как составной компонент устранения расстройств сна у ребенка, а нарушения сна - как фактор риска отклонений пищевого поведения и формирования ожирения, что должно учитываться при разработке подходов к профилактике ожирения. Ключевые слова: ожирение, расстройства сна, нарушения пищевого поведения, дети.
Для цитирования: Кельмансон И.А. Ожирение и расстройства сна у детей. Педиатрия. Consilium Medicum. 2019; 2: 39-45. DOI: 10.26442/26586630.2019.2.190398
Review
Obesity and sleep disorders in children
Igor A. Kelmanson*
Almazov National Medical Research Centre, Saint Petersburg, Russia;
Saint Petersburg State Institute of Psychology and Social Work, Saint Petersburg, Russia
*iakelmanson@hotmail.com
Abstract
The review addresses the findings related to association between obesity and sleep disturbances in children. Mechanisms linking obesity and high risk of sleep disturbances in children are considered. The effects of several forms of sleep disturbances on the risk of abnormal feeding behavior and emergence of obesity are discussed. The arguments on high probability of co morbid co-existence of obesity and sleep disturbances, as well as on reciprocating relationships between sleep disturbances, abnormal feeding patterns and obesity are provided. The conclusion is drawn that children presenting with obesity should be thoroughly scrutinized for potential sleep disturbances that need to be treated. Body weight control is considered as a component of the treatment of sleep disturbances, and sleep disturbances are considered as risk factors of abnormal feeding behavior resulting in obesity, which should be taken into account in offering preventive measures against obesity.
Key words: obesity, sleep disturbances, feeding behavior, children.
For citation: Kelmanson I.A. Obesity and sleep disorders in children. Pediatrics. Consilium Medicum. 2019; 2: 39-45. DOI: 10.26442/26586630.2019.2.190398
Ожирение - распространенная патология в детском возрасте. Так, в США около 18% детей старше 6 лет страдают ожирением [1]. Согласно прогнозам распространенность ожирения среди детей может достигнуть 33% к 2030 г. [2]. Не менее распространенной проблемой детского возраста являются расстройства сна, которые в том или ином варианте определяются примерно у 1/4 детей [3]. Ряд эпидемиологических исследований позволил выявить параллельное нарастание распространенности ожирения и нарушений сна среди детей, что диктует необходимость изучения возможной связи этих патологических состояний.
Ожирение традиционно рассматривается как фактор риска нарушений дыхания во время сна прежде всего обструктивных расстройств. Частота обструктивных сонных апноэ (ОСА) у детей, страдающих ожирением, составляет 21,5% при использовании в качестве критерия диагностики ОСА индекса апноэ-гипопноэ 3 события и более за 1 ч времени сна [4]. Каждое увеличение значения индекса массы тела (ИМТ) у детей на 1 кг/м2 свыше 50-го центиля распределения для соответствующего возраста и пола ассоциировано с повышением вероятности ОСА на 12% [5]. При этом пациенты с ожирением и ОСА, как правило, дети старших возрастных групп, и клиническая симптоматика у них часто напоминает таковую у взрослых, в частности сопровождается повышенной сонливостью в дневное время суток [6]. Причиной ассоциации ожирения и повы-
шенного риска ОСА является прежде всего такое изменение анатомических характеристик верхних дыхательных путей (ВДП), которое предрасполагает к их коллапсу во время сна. При исследовании ВДП детей с ожирением при помощи магнитно-резонансной томографии выявляются увеличение лимфоидной ткани, формирование парафарингеальных жировых подушек, отложение жира в мягких тканях шеи; одновременно с этим определяется нарастание абдоминального висцерального жира [7]. Наличие ожирения, таким образом, повышает риск ОСА не только за счет пролиферации и гипертрофии лимфаденоидной ткани носоглотки, но и за счет ограничения фаринге-ального пространства в целом [8]. Данный вывод подтверждается тем, что среди детей с ожирением и ОСА процент наблюдений, в которых ОСА сохранялось после проведения операции аденотонзиллектомии, существенно выше, чем среди детей с ОСА, но без ожирения [9, 10]. Ожирение центрального типа также снижает функциональную остаточную емкость легких за счет отложения жира в грудной полости, что нарушает дыхательные движения диафрагмы, особенно в позе на спине [11]. Жир, оказывающий давление на грудную клетку, может способствовать снижению респираторного комплаенса, что приводит к гиповентиляции, формированию ателектазов и нарушению вентиля-ционно-перфузионного отношения. Снижение функциональных объемов легких в свою очередь потенциально снижает устойчивость ВДП к коллапсу.
Помимо анатомических изменений ВДП, связанных с ожирением и предрасполагающих к формированию ОСА, ожирение, как полагают, повышает риск нарушений дыхания во время сна за счет системных воспалительных изменений, возникающих в организме на фоне этой патологии. Жировая ткань способна продуцировать провоспалительные цитокины, такие, как фактор некроза опухоли (ФНО), который в свою очередь, способствует снижению сократительной способности мускулатуры, в частности диафрагмы [12]. Уровень С-реактивного белка, еще одного маркера системного воспаления, также часто повышен у детей с ожирением и нарушениями дыхания во время сна [13]. Назначение этанерцепта (препарата-антагониста ФНО) пациентам с ожирением и ОСА приводило к уменьшению частоты апноэ [14]. Установлено, что после проведения аденотонзиллектомии детям, страдающим ОСА и ожирением, и устранения ОСА у них наблюдалось снижение уровней провоспалительных ин-терлейкинов. Этих изменений не выявлялось в тех случаях, когда после операции у детей сохранялся высокий уровень индекса апноэ/гипопноэ [15]. Таким образом, ожирение и ОСА способствуют формированию каскада системных воспалительных реакций, которые создают дополнительные предпосылки возникновения апноэ во время сна [16]. Одновременно провоспалительные цитокины (интерлейкин-6, С-реактивный белок, ФНО) могут выступать и в роли факторов, влияющих на дневную сонливость, повышенную утомляемость пациентов, формирование у них так называемого болезненного поведения [17], что часто выявляется у детей с наличием ожирения [18]. Показано, что повышенная дневная сонливость, наблюдаемая на фоне ожирения как у детей, так и у взрослых, не может быть объяснена исключительно наличием ночных апноэ и фрагментацией сна на фоне апноэ у этих пациентов [19].
Принципиально важным является понимание и того обстоятельства, что расстройства сна сами по себе могут предрасполагать к формированию ожирения.
Формирование цикла сон-бодрствование предполагает взаимодействие структур мозга, стимулирующих наступление сна (передний отдел гипоталамуса), и структур, стимулирующих пробуждение, которые расположены в задних отделах гипоталамуса, базаль-ных отделах переднего мозга и в стволе мозга [20, 21]. Пробуждение от сна предполагает активацию восходящей ретикулярной формации, расположенной в стволе мозга. Во время сна ГАМКергические и глицин-ергические клетки, расположенные в вентролатераль-ной преоптической области переднего отдела гипоталамуса, находятся в состоянии активности, что инги-бирует нейрональные связи, обеспечивающие состояние бодрствования. Во время сна чередование периодов фазы быстрого сна (ФБС) и фазы медленного сна (ФМС) контролируется многочисленными группами нейронов, расположенными в гипоталамусе, базаль-ных отделах переднего мозга и стволе мозга.
Аппетит регулируется взаимодействием метаболических и гормональных сигналов, контролируемых центральной нервной системой. Гипоталамус регулирует энергетический гомеостаз (потребление пищи и метаболизм) за счет восприятия уровня циркулирующих гормонов и интеграции автономных, эндокринных и внешних сигналов в специфические виды поведения. Дугообразное ядро гипоталамуса (n. arcuatus) содержит два важнейших вида нейронов, активность которых имеет противоположные эффекты. Активация одной из групп нейронов, сопровождающаяся выработкой нейропептида Y (NPY) и агути-связанного пептида (agouti-related peptide - AgRP), стимулирует аппетит при снижении метаболизма. Напротив, активация другого типа нейронов, обозначаемых как проопиоме-ланокортин/кокаин-амфетамин-связанных транскрибирующих нейронов (POMC/CART), вызывает высвобождение a-меланоцитостимулирующего гормона
(a-MSH), что подавляет аппетит. Нейроны дугообразного ядра имеют проекционные связи с латеральными отделами гипоталамуса, где происходит дополнительная обработка сигналов, что сопровождается соответствующими изменениями поведения [22]. Лептин, гормон, высвобождаемый клетками жировой ткани - ади-поцитами, поставляет информацию об энергетическом статусе в регулирующие центры гипоталамуса. Он ин-гибирует NPY/AgRP-нейроны и активирует РОМС/ САИТ-нейроны. Грелин, пептид, продуцируемый преимущественно в желудке, также вовлечен в регуляцию энергетического баланса и обеспечивает противоположный лептину эффект [23]. Грелин активирует NPY/AgRP-нейроны и ингибирует РОМС/САИТ-ней-роны (рис. 1). Кроме того, лептин усиливает расход энергии, вероятно, за счет повышения термогенеза, в то время как грелин снижает двигательную активность и способствует консервации энергии [24]. Суточная секреция лептина характеризуется выраженным повышением его уровня в ночное время [25, 26]. Продолжительная тотальная депривация сна приводит к снижению амплитуды суточного колебания уровня лептина [27]. Введение лептина экспериментальным животным, находящимся на нормальной диете, приводит к увеличению доли ФМС и снижению доли ФБС. Суточная динамика уровня грелина характеризуется отчетливым повышением его уровня в ночные часы, и это повышение также нарушается при депривации сна [28]. Введение грелина стимулирует формирование ФМС [29].
С учетом циркадианной (суточной) периодики секреции лептина и грелина представляется закономерным нарушение их выработки на фоне расстройств сна. Снижение продолжительности сна сочеталось с низким уровнем лептина и повышением уровня грелина. В частности, у лиц, продолжительность сна которых составляла в среднем 5 ч за ночь, уровень лептина был на 15,5% ниже, а уровень грелина на 14,9% выше, чем у лиц, продолжительность сна которых составляла в среднем 8 ч за ночь [30, 31]. В экспериментальных исследованиях выявлено выраженное снижение амплитуды выделения лептина после тотальной депривации сна в течение 88 ч [32]. Эти изменения могут способствовать повышению аппетита и усилению субъективного чувства голода [33]. Усиление чувства голода коррелировало с возрастанием соотношения концентрации грелина к концентрации лептина, усилением потребления углеводов, повышением калорийности пищи [34]. Высказывается предположение, что связь дефицита сна с изменением чувства голода зависит и от того, дефицит какой фазы сна преимущественно формируется. Показано, что продолжительность ФБС отрицательно коррелирует с выраженностью субъективного чувства голода и сокращение продолжительности ФБС (при депривации сна во второй половине ночного времени) сопровождается усилением чувства голода [35].
Примечательно также, что уровни грелина и лептина во время сна выше у лиц молодого возраста, таким образом, дефицит сна и связанные с этим нарушения выработки лептина и грелина могут в большей степени проявляться у лиц молодого возраста и иметь более значимые негативные последствия [36]. Приводятся данные, согласно которым 6-месячные младенцы, которые спали менее 12 ч в сутки, имели повышенный риск избыточной массы тела в возрасте 3 лет [37]. Проспективное исследование выявило, что еженощное недосыпание детей 3-5 лет, составлявшее 30 мин по сравнению с рекомендуемой продолжительностью сна, ассоциировано с избыточной массой тела детей в 9,5 года [38, 39]. С другой стороны, снижение риска ожирения на 80% достигнуто за счет увеличения продолжительности сна на 1 ч в течение ночи [40]. Мета-аналитические исследования выявляют ассоциацию между дефицитом сна и риском ожирения [41, 42]. Высказывается предположение, что первые 5 лет жизни ребенка являются критическим периодом, в течение
которого качество ночного сна определяет последующий риск ожирения у ребенка, в то же время дефицит сна в более старшем возрасте и у взрослых влияет на риск патологической прибавки массы тела непосредственно в этом возрасте [42, 43]. Для старшего возраста связь между массой тела и продолжительностью сна можно описать и-образной кривой, причем минимальные показатели ИМТ определяются при рекомендуемой продолжительности сна, которая составляет 7-8 ч. Показано, что дефицит сна в 1 ч по сравнению с рекомендуемой продолжительностью 7 ч ассоциирован с нарастанием ИМТ на 0,35 кг/м2 [44].
Наряду с уменьшением продолжительности сна на риск формирования ожирения у детей оказывают влияние вариабельность продолжительности сна в отдельные дни и нарушение времени укладывания ребенка спать [45, 46]. Повышение уровня холестерина чаще выявлялось среди подростков, которые позже ложились спать, раньше вставали, испытывали сонливость и усталость как минимум 1 раз в неделю [47].
Дефицит сна способствует и изменению пищевых предпочтений. Подростки с малой продолжительностью сна в большей степени привержены нефизиологичной диете, в которой избыточно представлены различные снеки, легкоусвояемые углеводы, а в дефиците -фрукты, овощи и молочные продукты [34, 48, 49]. Напротив, адекватная продолжительность сна сочетается с более здоровыми пищевыми предпочтениями [50].
Нарушения реакции на пищевые стимулы может быть одним из возможных объяснений повышенного потребления энергии и нефизиологичной диеты на фоне ограничений сна [51]. По данным функциональной магнитно-резонансной томографии у лиц, которые в эксперименте были лишены сна, при демонстрации им изображений пищи отмечалась повышенная активация правой передней области поясной извилины и других структур мозга, отвечающих за так называемое вознаграждающее поведение. Выраженность этой активации положительно коррелировала с субъективным чувством голода, несмотря на неизменный уровень глюкозы в сыворотке крови натощак [51, 52]. Дефицит сна не только способствует активации системы вознаграждающего поведения, но и может нарушать самоконтроль. Показано, что на фоне ухудшения качества и дефицита сна отмечается ухудшение способности противостоять различным соблазнам, в том числе и пищевым [53].
Уровень гормонов, продуцируемых гипоталамо-ги-пофизарной системой мозга, в норме характеризуется циркадианной периодикой, как и цикл сон-бодрствование. Циркадианные ритмы являются интегральными регуляторами клеточного метаболизма, который в свою очередь оказывает модулирующее влияние на аппетит и потребление пищи [54, 55]. Как следствие, нарушения циркадианных ритмов, проявляющиеся на уровне организма и на уровне отдельных его структур, могут сопровождаться нарушениями гомео-статических механизмов, изменениями потребления и расходования энергии, что приводит к повышению риска метаболических нарушений и развития ожирения. Вот почему такой вариант расстройств сна, как нарушения циркадианного ритма сон-бодрствование, также сопровождается повышенным риском метаболических нарушений и развития ожирения. В исследованиях, проведенных среди взрослых участников, выявлено, что ожирение статистически достоверно чаще встречается среди тех работников, которые находятся на сменном графике, по сравнению с теми, кто работает только в дневное время суток [56]. Аналогичные результаты получены в ходе проспективных исследований, изучавших динамику ИМТ у лиц, перешедших с дневной работы на сменную [57, 58]. В то же время при переходе со сменной на дневную работу наблюдалась противоположная тенденция [59].
Данные, свидетельствующие о тесной связи дефицита сна и хронических метаболических нарушений, позволяют предположить участие в возникновении этих расстройств структур головного мозга, регулирующих как цикл сон-бодрствование, так и метаболизм. Прежде всего это касается гипоталамуса и отдельных его ядер.
Так, супрахиазматическое ядро гипоталамуса, являющееся интегральным регулятором циркадианных ритмов, непосредственно влияет на суточные колебания выработки лептина [60].
Гормон роста (ГР) - полипептид, секретируемый передней долей гипофиза, не только имеет принципиальное значение для роста и развития скелета, но и играет важную роль в метаболических процессах, таких как гомеостаз глюкозы. Секреция ГР стимулируется выделением ГР-релизинг-гормона ^НИН) и ингибируется со-матостатином. Еще одним фактором, стимулирующим выделение ГР, является воздействие ацилированной формы грелина [61]. Совместное влияние этих факторов модулирует секрецию ГР на протяжении суток. У детей препубертатного возраста пик секреции ГР наблюдается в первую треть ночи во время ФМС, и секреция ГР наблюдается исключительно во время сна. В пубертатный период и на протяжении подросткового возраста характер выделения ГР меняется, однако и в этом случае максимальная секреция ГР отмечается вскоре после начала сна и преимущественно регулируется стимулирующим воздействием GHRH при снижении ингибирующего влияния соматостатина. Эти изменения секреции GHRH и соматостатина совпадают по времени с повышением уровня грелина в начале ночи [62]. Депривация сна приводит к уменьшению выработки ГР. Кроме того, показано, что влияние GHRH на выделение ГР снижено сразу после пробуждения [63], следовательно, ночные пробуждения также препятствуют выделению ГР. Имеются данные, согласно которым сон и выделение ГР взаимозависимы: инъекции GHRH и грелина стимулируют наступление ФМС, а инъекции ГР стимулируют наступление ФБС [29].
Суточная секреция кортизола отчетливо связана с циркадианным ритмом. Активация кортикотропной оси максимальна в ранние утренние часы и снижается в течение дня, достигая минимума в вечерние часы и в первую половину времени сна. Таким образом, инициация сна совпадает с минимумом активности кортикотропной оси. Начало сна и ФМС оказывают ингибирующее влияние на выделение кортизола [64]. Депривация сна приводит к снижению амплитуды выделения кортизола, а частые ночные пробуждения провоцируют выбросы корти-зола [65]. Из сказанного следует, что депривация и фрагментация сна существенно нарушают кортикотропную активность. Глюкокортикостероиды играют роль в метаболизме лептинов и формировании гиперлептинемии, которая характерна для ожирения [66]. Снижение уровня лептинов, наблюдаемое после ограничения сна, сочетается с повышением уровня кортизола в плазме [67]. Отрицательная корреляция выявляется и при изучении уровней грелина и кортизола в плазме на фоне депривации сна [68]. Указанные факты свидетельствуют о том, что увеличение массы тела, наблюдаемое на фоне дефицита сна, может опосредоваться нарушением циркадианных колебаний уровня кортизола.
Открытие гипоталамических активирующих нейропептидов гипокретина/орексина (Нй/Огх) позволило уточнить молекулярный механизм взаимосвязи регуляции цикла сон-бодрствование и нейроэн-докринного контроля аппетита. Данная система вовлечена во многие гомеостатические процессы и обеспечивает связь между энергетическим балансом, эмоциями, «вознаграждающей системой» и пробуждением [69, 70]. Нй/Огх-продуцирующие нейроны локализуются в латеральных отделах гипоталамуса. Эти нейроны имеют широкие проекционные связи с различными отделами мозга. Нй/Огх-продуцирующие ней-
Субстанции, участвующие в регуляции пищевого поведения, их представительство в гипоталамусе и связь с ритмом сон-бодрствование ([77], с модификациями и дополнениями) Substances involved in the regulation of eating behavior, their representation in the hypothalamus and the relationship with the sleep-wake rhythm ([77], with modifications and additions)
Действующая субстанция Локализация клеток, вырабатывающих вещество Эффект в отношении потребления пищи Влияние на цикл сон-бодрствование
a-MSH Инфундибулярное ядро 4
AGRP Инфундибулярное ядро, коэкспрессия с NPY Î
Кокаин и CART Инфундибулярное ядро и многие другие ядра гипоталамуса 4
Кортикотропин Паравентрикулярное ядро 4 Стимулирует пробуждение и поддержание состояния бодрствования, подавляет ФМС. Высокая концентрация кортикотропина отмечается при инсомниях на фоне депрессии
Дофамин Вентральная покрышка 4 Активация мозга, поддержание состояния бодрствования. Снижение дофамина выявляется при синдроме беспокойных ног и иных двигательных нарушениях во время сна
Эндорфины Инфундибулярное ядро Î
Галанин Вентролатеральные преоптические ядра и многие другие отделы гипоталамуса Î Ингибирование серотонинергических, норадренергических и гистаминергических активирующих нейронов, обеспечение наступления сна
Грелин Дугообразное ядро Î
Релизинг-гормон ГР Инфундибулярное ядро Î Способствует наступлению ФМС, подавляет выделение кортикотропина, препятствующего наступлению сна
Гистамин Туберомамиллярное ядро 4 Поддержание состояния бодрствования
Гипокретин 1 и 2(или орексин А и В) Латеральные отделы гипоталамуса и перифорникальная область Î Поддержание состояния бодрствования. Снижение уровня наблюдается при нарколепсии и ночном апноэ, повышение -при синдроме беспокойных ног
Лептин Жировая ткань 4
Меланинконцентрирующий гормон Латеральный, задний отдел гипоталамуса и ряд других отделов гипоталамуса Î
Норадреналин Синее пятно 4 Реакция пробуждения, поддержание состояния бодрствования
NPY Инфундибулярное ядро Î Способствует наступлению сна
Окситоцин/вазопрессин Паравентрикулярное ядро 4 Способствует наступлению сна, снижает долю ФБС и повышает долю ФМС в общей структуре сна
Серотонин (5-HT) Шов моста (Raphe nuclei) Î/4 Формирование циркадианных ритмов. Поддержание как состояния бодрствования, так и сна. Максимальная активность в состоянии бодрствования, минимальная - в ФБС
Соматостатин Перивентрикулярное ядро Î Нарушение сна
роны играют важную роль в стабилизации цикла сон-бодрствование. Нарушения синтеза Нй/Огх - причина развития нарколепсии [69]. Кардинальным симптомом данного заболевания является избыточная дневная сонливость, проявляющаяся атаками непреодолимого сна в неподобающее время. Иные симптомы данного заболевания - фрагментация сна, короткая латентность ФБС и катаплексия, свидетельствующие о патологическом внедрении эпизодов ФБС в периоды дневного бодрствования. Система Нй/Огх играет важную роль в регуляции расхода энергии. Показано, что орексин/гипокре-тин усиливает расход энергии. Выработка Нй/Огх модулируется метаболическими факторами, и снижение циркулирующего уровня лептина, повышение уровня глюкозы и грелина непосредственно влияют на активность системы Нс^Огх [69, 71]. Установлено также, что Нй/Огх-нейроны чувствительны к уровню тиреотроп-ного гормона, концентрации СО2 и уровню рН [72]. Дефицит выработки орексина/гипокретина сопровождается фрагментацией цикла сон-бодрствование и снижением потребления калорий, несмотря на повышение
значений ИМТ на фоне сниженного уровня базального метаболизма [73]. Система Нс^Огх участвует и в формировании вознаграждающего поведения, связанного, в частности, с получением удовольствия от приема пищи.
В таблице представлены данные о важнейших гормонах и гормоноподобных веществах, влияющих как на пищевое поведение, так и на ритм сон-бодрствование. Представленные данные позволяют говорить о том, что различные варианты нарушений сна и ожирение во многих случаях являются коморбидными состояниями. Кроме того, участие в регуляции пищевого поведения и ритма сон-бодрствование таких нейроме-диаторов, как дофамин и серотонин, объясняет нередкое сочетание нарушений сна, пищевого поведения и аффективных расстройств у детей. Наиболее ярко такая коморбидность проявляет себя при «особых» формах ожирения, где наличие выраженной гипоталами-ческой дисфункции является установленным фактом.
Примером является синдром Прадера-Вилли (СПВ). Указанное заболевание генетически обусловленное и характеризуется ожирением, гиперфагией,
Рис. 1. Центральные и периферические механизмы регуляции потребления пищи и запасов энергии [77]. Fig. 1. Central and peripheral mechanisms of regulation of food consumption and energy reserves [77].
Примечание. Лептин секретируется жировой тканью и попадает в головной мозг, где проходит через гематоэнцефалический барьер и достигает дугообразного ядра (ARC) в гипоталамусе. Здесь лептин оказывает воздействие на нейроны первого порядка, в результате чего выделяются либо анорексигенные пептиды (проопиомеланокортин - POMC и кокаин-и амфетаминрегулируемый транскрипт - CART), либо орексигенные пептиды (NPY и AGRP). Нейроны, содержащие POMC-CART и NPY-AGRP, имеют проекционные связи с другими участками мозга. Эти участки включают в себя вентро- и дорсомедиальный гипоталамус (VMH, DMH), где также экспрессируется nPy, паравентрикулярное ядро - pVn и латеральную область гипоталамуса (LHA), где экспрессируется нейропептид орексин (ORX) и меланинконцентрирующий гормон. LHA и другие участки мозга взаимодействуют с корой мозга, где в окончательном виде координируется пищевое поведение. Во время и после приема пищи генерируются многочисленные сигналы на периферии, которые передаются преимущественно через блуждающий нерв и отчасти через симпатическую нервную систему в задний мозг, главным образом в ядро одиночного тракта (NTS). Эти участки мозга связаны с высшими отделами, такими как гипоталамус и кора мозга.
Note. Leptin is secreted by adipose tissue and enters the brain, where it passes through the blood-brain barrier and reaches the arcuate nucleus (ARC) in the hypothalamus. Here, leptin has an effect on first-order neurons, as a result of which either anorexigenic peptides (proopiomelanocortine - POMC and cocaine-and amphetamine-regulated transcript - CART) are released, or oxygenic peptides (NPY and AGRP). Neurons containing POMC - CART and NPY - AGRP have projection connections with other brain regions. These sites include the ventro-and dorsomedual hypothalamus (VMH, DMH), where NPY is also expressed, the paraventricular nucleus - PVN, and the lateral hypothalamic region (LHA), where the neuropeptide orexin (ORX) and melanin-concentrating hormone are expressed. LHA and other parts of the brain interact with the cerebral cortex, where food behavior is coordinated in its final form. During and after meals, numerous signals are generated at the periphery, which are transmitted mainly through the vagus nerve and partly through the sympathetic nervous system to the hindbrain, mainly to the nucleus of the solitary tract (NTS). These areas of the brain are associated with higher sections, such as the hypothalamus and the cerebral cortex.
Рис. 2. Ожирение, нарушения сна и нарушения дыхания во время сна ([6], с модификациями). Fig. 2. Obesity, sleep disorders and respiratory disorders during sleep ([6], with modifications).
гипогонадизмом, задержкой психического развития, гипотонией, нарушениями поведения и расстройствами сна. Одним из наиболее ярких проявлений СПВ является практически неконтролируемый аппетит, что приводит к возникновению ожирения. Примерно в 75% случаев заболевание связано с делецией длинного плеча хромосомы 15, унаследованной от отца (15q11.2—q13). Распространенность СПВ составляет 1 на 25 тыс. населения, и данное заболевание с одинаковой частотой наблюдается у представителей обоих полов и всех рас. Пациенты с СПВ часто имеют симптоматику нарушений дыхания во время сна в виде храпа, об-структивных апноэ, беспокойных движений во сне, ги-повентиляции, гипоксемии, повышенной дневной сонливости и нарушений архитектуры сна [74]. Факторами риска расстройств сна у пациентов с СПВ являются ожирение, аномалии строения черепа, кифосколиоз, гипотония и нарушения респираторного контроля. У пациентов с СПВ, независимо от ожирения, отмечается пониженная рефлекторная реакция на гиперкапнию, определяются нарушенная функция периферических хеморецепторов, нарушение формирования реакции пробуждения (arousal) и кардиореспираторного ответа в ФМС в ответ на гипоксию и гиперкапнию [75].
Еще одной иллюстрацией сочетанного нарушения метаболизма и расстройств сна, в происхождении которого доказана ключевая роль гипоталамической дисфункции, является синдром быстро развившегося ожирения с гипоталамической дисфункцией, гиповентиля-цией и автономной дисрегуляцией [76]. Данное заболевание обычно начинается в первые 10 лет жизни и проявляется гипоталамической дисфункцией с симптоматикой автономной дисрегуляции, за которой следует альвеолярная гиповентиляция. Прочие симптомы заболевания включают в себя гипернатриемию, гиперпро-лактинемию, центральный гипотиреоидизм, нарушения водного баланса, нарушения выработки соматотроп-ного гормона в ответ на стимуляцию, дефицит кортико-тропина, офтальмологические нарушения; возможно развитие опухолей нервного гребня. Наблюдаются задержка или раннее наступление пубертата. До возникновения симптомов заболевания пациенты развиваются относительно нормально, проявления респираторных нарушений у них отсутствуют. При развитии заболевания гиповентиляция становится тяжелой и определяется у 60% пациентов. Наблюдаются обструктивные апноэ, цианоз, десатурация, что во многих случаях требует круглосуточной искусственной вентиляции легких через трахеостому, а в более легких случаях - неинвазив-ной вентиляции с положительным давлением.
С учетом сказанного, есть основания рассматривать ожирение, нарушения пищевого поведения, нарушения дыхания во время сна и расстройства сна как реци-прокные состояния (рис. 2).
Заключение
Приведенные данные свидетельствуют о настоятельной необходимости комплексного обследования детей, имеющих как симптомы ожирения, так и проявления нарушений сна. Ожирение у каждого ребенка должно рассматриваться как фактор риска различных вариантов расстройств сна. Клиническое обследование детей с ожирением должно предполагать активное выявление симптомов расстройств сна и их коррекцию. Нормализация массы тела является составным компонентом лечения расстройств сна у детей с ожирением. В свою очередь, расстройства сна у детей и связанные с ними эмоциональные и поведенческие нарушения должны рассматриваться как один из факторов риска формирования ожирения.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The author declare that there is not conflict of interests.
.HTepaTypa/References
1. Ogden CL, Carroll MD, Fakhouri TH et al. Prevalence of Obesity Among Youths by Household Income and Education Level of Head of Household - United States 2011-2014. MMWR Morbidity and mortality weekly report. 2018; 67 (6): 186-9.
2. Finkelstein EA, Khavjou OA, Thompson H et al. Obesity and severe obesity forecasts through 2030. Am J Prev Med 2012; 42 (6): 563-70.
3. Owens J. Classification and epidemiology of childhood sleep disorders. Prim Care 2008; 35 (3): 533-46.
4. Alonso-Alvarez ML, Cordero-Guevara JA, Teran-Santos J et al. Obstructive sleep apnea in obese community-dwelling children: the NANOS study. Sleep 2014; 37 (5): 943-9.
5. Redline S, Tishler PV, Schluchter M et al. Risk factors for sleep-disordered breathing in children: associations with obesity, race, and respiratory problems. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159 (5): 1527-32.
6. Gozal D, Kheirandish Gozal L. Childhood obesity and sleep: relatives, partners, or both? -a critical perspective on the evidence. An New York Acad Sci. 2012; 1264 (1): 135-41.
7. Arens R, Sin S, Nandalike K et al. Upper airway structure and body fat composition in obese children with obstructive sleep apnea syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183 (6): 782-7.
8. Dayyat E, Kheirandish-Gozal L, Capdevila OS et al. Obstructive sleep apnea in children: relative contributions of body mass index and adenotonsillar hypertrophy. Chest 2009; 136 (1): 137-44.
9. Bhattacharjee R, Kheirandish-Gozal L, Spruyt K et al. Adenotonsillectomy outcomes in treatment of obstructive sleep apnea in children: a multicenter retrospective study. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182 (5): 676-83.
10. Marcus CL, Moore RH, Rosen CL et al. A randomized trial of adenotonsillectomy for childhood sleep apnea. New Eng J Med 2013; 368 (25): 2366-76.
11. Canapari CA, Hoppin AG, Kinane TB et al. Relationship between sleep apnea, fat distribution, and insulin resistance in obese children. J Clin Sleep Med 2011; 7 (3): 268-73.
12. Reid MB, Lannergren J, Westerblad H. Respiratory and limb muscle weakness induced by tumor necrosis factor-alpha: involvement of muscle myofilaments. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166 (4): 479-84.
13. Tsaoussoglou M, Bixler EO, Calhoun S et al. Sleep-disordered breathing in obese children is associated with prevalent excessive daytime sleepiness, inflammation, and metabolic abnormalities. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95 (1): 143-50.
14. Vgontzas AN, Zoumakis E, Lin HM et al. Marked decrease in sleepiness in patients with sleep apnea by etanercept, a tumor necrosis factor-alpha antagonist. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89 (9): 4409-13.
15. Kheirandish-Gozal L, Gileles-Hillel A, Alonso-3lvarez ML et al. Effects of adenoton-sillectomy on plasma inflammatory biomarkers in obese children with obstructive sleep apnea: a community-based study. Int J Obesity 2015; 39 (7): 1094.
16. Bhattacharjee R, Kim J, Kheirandish Gozal L, Gozal D. Obesity and obstructive sleep apnea syndrome in children: a tale of inflammatory cascades. Pediatr Pulmonol 2011; 46 (4): 313-23.
17. Vgontzas AN, Papanicolaou DA, Bixler EO et al. Sleep apnea and daytime sleepiness and fatigue: relation to visceral obesity, insulin resistance, and hypercytokinemia. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85 (3): 1151-8.
18. Gozal D, Kheirandish-Gozal L. Obesity and excessive daytime sleepiness in prepubertal children with obstructive sleep apnea. Pediatrics 2009; 123 (1): 13-8.
19. LaGrotte C, Fernandez-Mendoza J, Calhoun SL et al. The relative association of obstructive sleep apnea, obesity and excessive daytime sleepiness with incident depression: a longitudinal, population-based study. Int J Obes 2016; 40 (9): 1397-404.
20. Saper CB, Chou TC, Scammell TE. The sleep switch: hypothalamic control of sleep and wakefulness. Trends Neurosci 2001; 24 (12): 726-31.
21. Pace-Schott EF, Hobson JA. The neurobiology of sleep: genetics, cellular physiology and subcortical networks. Nat Rev Neurosci 2002; 3 (8): 591.
22. Saper CB. Staying awake for dinner: hypothalamic integration of sleep, feeding, and circadian rhythms. Prog Brain Res 2006; 153: 243-52.
23. Abizaid A, Horvath TL. Brain circuits regulating energy homeostasis. Regul Pept 2008; 149 (1-3): 3-10.
24. Knutson KL, Van Cauter E. Associations between sleep loss and increased risk of obesity and diabetes. Ann N Y Acad Sci 2008; 1129 (1): 287-304.
25. Schoeller D, Cella L, Sinha M, Caro J. Entrainment of the diurnal rhythm of plasma leptin to meal timing. J Clin Invest 1997; 100 (7): 1882-7.
26. Simon C, Gronfier C, Schlienger J, Brandenberger G. Circadian and ultradian variations of leptin in normal man under continuous enteral nutrition: relationship to sleep and body temperature. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83 (6): 1893-9.
27. Mullington J, Chan J, Van Dongen H et al. Sleep loss reduces diurnal rhythm amplitude of leptin in healthy men. J Neuroendocrinol 2003; 15 (9): 851-4.
28. Dzaja A, Dalal MA, Himmerich H et al. Sleep enhances nocturnal plasma ghrelin levels in healthy subjects. Am J Physiol Endocrinol Metabol 2004; 286 (6): E963-7.
29. Weikel JC, Wichniak A, Ising M et al. Ghrelin promotes slow-wave sleep in humans. Am J Physiol Endocrinol Metabol 2003; 284 (2): E407-E15.
30. Taheri S. The link between short sleep duration and obesity: we should recommend more sleep to prevent obesity. Arch Dis Child 2006; 91 (11): 881-4.
31. Taheri S, Lin L, Austin D et al. Short sleep duration is associated with reduced leptin, elevated ghrelin, and increased body mass index. PLoS Med 2004; 1 (3): e62.
32. Mullington JM, Chan JL, Van Dongen HP et al. Sleep loss reduces diurnal rhythm amplitude of leptin in healthy men. J Neuroendocrinol 2003; 15 (9): 851-4.
33. Spiegel K, Tasali E, Penev P, Van Cauter E. Brief communication: Sleep curtailment in healthy young men is associated with decreased leptin levels, elevated ghrelin levels, and increased hunger and appetite. Ann Intern Med 2004; 141 (11): 846-50.
34. Nedeltcheva AV, Kilkus JM, Imperial J et al. Sleep curtailment is accompanied by increased intake of calories from snacks. Am J Clin Nutr 2009; 89 (1): 126-33.
35. Shechter A, O'Keeffe M, Roberts AL et al. Alterations in sleep architecture in response to experimental sleep curtailment are associated with signs of positive energy balance. Am J Phys Reg Integrative Comp Physiol 2012; 303 (9): R883-9.
36. Buxton OM, Cain SW, O'Connor SP et al. Adverse metabolic consequences in humans of prolonged sleep restriction combined with circadian disruption. Sci Transl Med 2012; 4 (129): 129ra43.
37. Taveras EM, Rifas-Shiman SL, Oken E et al. Short sleep duration in infancy and risk of childhood overweight. Arch Pediatr Adolesc Med 2008; 162 (4): 305-11.
38. Agras WS, Hammer LD, McNicholas F, Kraemer HC. Risk factors for childhood overweight: a prospective study from birth to 9.5 years. J Pediatr 2004; 145 (1): 20-5.
39. Reilly JJ, Armstrong J, Dorosty AR et al. Early life risk factors for obesity in childhood: cohort study. BMJ 2005; 330 (7504): 1357.
40. Gupta NK, Mueller WH, Chan W, Meininger JC. Is obesity associated with poor sleep quality in adolescents? Am J Hum Biol (The Official Journal of the Human Biology Council) 2002; 14 (6): 762-8.
41. Cappuccio FP, Taggart FM, Kandala NB et al. Meta-analysis of short sleep duration and obesity in children and adults. Sleep 2008; 31 (5): 619-26.
42. Patel SR, Hu FB. Short sleep duration and weight gain: a systematic review. Obesity 2008; 16 (3): 643-53.
43. Bell JF, Zimmerman FJ. Shortened nighttime sleep duration in early life and subsequent childhood obesity. Arch Ped Adolesc Med 2010; 164 (9): 840-5.
44. Cappuccio FP, D'Elia L, Strazzullo P, Miller MA. Quantity and quality of sleep and incidence of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Care 2010; 33 (2): 414-20.
45. Thivel D, Isacco L, Aucouturier J et al. Bedtime and sleep timing but not sleep duration are associated with eating habits in primary school children. J Dev Behav Pediatr 2015; 36 (3): 158-65.
46. Scharf RJ, DeBoer MD. Sleep timing and longitudinal weight gain in 4 and 5 year old children. Pediatr Obes 2015; 10 (2): 141-8.
47. Berentzen NE, Smit HA, Bekkers MB et al. Time in bed, sleep quality and associations with cardiometabolic markers in children: the Prevention and Incidence of Asthma and Mite Allergy birth cohort study. J Sleep Res 2014; 23 (1): 3-12.
48. St-Onge MP, Roberts AL, Chen J et al. Short sleep duration increases energy intakes but does not change energy expenditure in normal-weight individuals. Am J Clin Nutr 2011; 94 (2): 410-6.
49. Beebe DW, Miller N, Kirk S et al. The association between obstructive sleep apnea and dietary choices among obese individuals during middle to late childhood. Sleep Med 2011; 12 (8): 797-9.
50. Buxton OM, Quintiliani LM, Yang MH et al. Association of sleep adequacy with more healthful food choices and positive workplace experiences among motor freight workers. Am J Public Health 2009; 99 (Suppl. 3): S636-3.
51. Benedict C, Brooks SJ, O'Daly OG et al. Acute sleep deprivation enhances the brain's response to hedonic food stimuli: an fMRI study. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97 (3): E443-7.
52. St-Onge MP, McReynolds A, Trivedi ZB et al. Sleep restriction leads to increased activation of brain regions sensitive to food stimuli. Am J Clin Nutr 2012; 95 (4): 818-24.
53. Barber L, Grawitch MJ, Munz DC. Are better sleepers more engaged workers? A self-regulatory approach to sleep hygiene and work engagement. Stress and Health: Journal of the International Society for the Investigation of Stress 2013; 29 (4): 307-16.
54. Huang W, Ramsey KM, Marcheva B, Bass J. Circadian rhythms, sleep, and metabolism. J Clin Invest 2011; 121 (6): 2133-41.
55. Leproult R, Van Cauter E. Role of sleep and sleep loss in hormonal release and metabolism. Pediatric Neuroendocrinology. 17: Karger Publishers 2010; p. 11-21.
56. Karlsson B, Knutsson A, Lindahl B. Is there an association between shift work and having a metabolic syndrome? Results from a population based study of 27 485 people. Occup Environ Med 2001; 58 (11): 747-52.
57. Morikawa Y, Nakagawa H, Miura K et al. Effect of shift work on body mass index and metabolic parameters. Scand J Work Environ Health 2007; 33 (1): 45-50.
58. Suwazono Y, Dochi M, Sakata K et al. A longitudinal study on the effect of shift work on weight gain in male Japanese workers. Obesity 2008; 16 (8): 1887-93.
59. Zhao I, Bogossian F, Turner C. Does maintaining or changing shift types affect BMI? A longitudinal study. J Occup Environ Med 2012; 54 (5): 525-31.
60. Kalsbeek A, Fliers E, Romijn J et al. The suprachiasmatic nucleus generates the diurnal changes in plasma leptin levels. Endocrinology 2001; 142 (6): 2677-85.
61. Muccioli G, Tschöp M, Papotti M et al. Neuroendocrine and peripheral activities of ghrelin: implications in metabolism and obesity. Eur J Pharmacol 2002; 440 (2-3): 235-54.
62. Dzaja A, Dalal MA, Himmerich H et al. Sleep enhances nocturnal plasma ghrelin levels in healthy subjects. Am J Physiol Endocrinol Metabol 2004; 286 (6): E963-E7.
63. Van Cauter E, Caufriez A, Kerkhofs M et al. Sleep, awakenings, and insulin-like growth factor-I modulate the growth hormone (GH) secretory response to GH-releasing hormone. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74 (6): 1451-9.
64. Bierwolf C, Struve K, Marshall L et al. Slow Wave Sleep Drives Inhibition of Pituitary Adrenal Secretion in Humans. J Neuroendocrinol 1997; 9 (6): 479-84.
65. Pruessner JC, Wolf OT, Hellhammer DH et al. Free cortisol levels after awakening: a reliable biological marker for the assessment of adrenocortical activity. Life Sci 1997; 61 (26): 2539-49.
66. Laferrere B, Fried SK, Osborne T, Pi Sunyer FX. Effect of one morning meal and a bolus of dexamethasone on 24 hour variation of serum leptin levels in humans. Obes Res 2000; 8 (7): 481-6.
67. Spiegel K, Leproult R, L'Hermite-Baleriaux M et al. Leptin levels are dependent on sleep duration: relationships with sympathovagal balance, carbohydrate regulation, cortisol, and thyrotropin. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89 (11): 5762-71.
68. Espelund U, Hansen TK, H0jlund K et al. Fasting unmasks a strong inverse association between ghrelin and cortisol in serum: studies in obese and normal-weight subjects. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90 (2): 741-6.
69. Sakurai T. Roles of orexin/hypocretin in regulation of sleep/wakefulness and energy homeostasis. Sleep Med Rev 2005; 9 (4): 231-41.
70. Samson WK, Taylor MM, Ferguson AV. Non-sleep effects of hypocretin/orexin. Sleep Med Rev 2005; 9 (4): 243-52.
71. Williams RH, Alexopoulos H, Jensen LT et al. Adaptive sugar sensors in hypothala-mic feeding circuits. Proc Nat Acad Sci 2008; 105 (33): 11975-80.
72. Williams RH, Jensen LT, Verkhratsky A et al. Control of hypothalamic orexin neurons by acid and CO2. Proc Nat Acad Sci 2007; 104 (25): 10685-90.
73. Chabas D, Foulon C, Gonzalez J et al. Eating disorder and metabolism in narcoleptic patients. Sleep 2007; 30 (10): 1267-73.
74. Nixon GM, Brouillette RT. Sleep and breathing in Prader Willi syndrome. Pediatr Pulmonol 2002; 34 (3): 209-17.
75. Arens R, Gozal D, Burrell BC et al. Arousal and cardiorespiratory responses to hypoxia in Prader-Willi syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153 (1): 283-7.
76. Carroll MS, Patwari PP, Weese-Mayer DE. Carbon dioxide chemoreception and hypoventilation syndromes with autonomic dysregulation. J Appl Physiol 2010; 108 (4): 979-88.
77. Swaab DF. The human hypothalamus: basic and clinical aspects. Part II. 1st ed. Amsterdam; Boston: Elsevier; 2004.
Информация об авторе / Information about the author
Кельмансон Игорь Александрович - д-р мед. наук, проф., проф. каф. детских болезней Института медицинского образования ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова»; проф. каф. общей, возрастной и дифференциальной психологии Санкт-Петербургского государственного института психологии и социальной работы СПб ГАОУ ВО СПбГИПСР.
E-mail: iakelmanson@hotmail.com; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4449-2786
Igor A. Kelmanson - D. Sci. (Med.), Prof., Almazov National Medical Research Centre, Saint Petersburg State Institute of Psychology and Social Work. E-mail: iakelmanson@hotmail.com; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4449-2786
Статья поступила в редакцию / The article received: 23.05.2019 Статья принята к печати / The article approved for publication: 05.08.2019
