CC BY
280
22
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1 '2006
Ожирение и почки: механизмы повреждения почек при ожирении
Е.Ю. Федорова*, Е.А. Краснова**, М.В. Шестакова***
* Кафедра нефрологии и гемодиализа ФППО (зав. - проф. Е.М. Шилов), ММА им. И.М. Сеченова ** Кафедра терапии и профессиональных болезней (зав. - акад. РАМН Н.А. Мухин), ММА им. И.М. Сеченова
*** Эндокринологический научный центр РАМН (директор - акад. РАМН И.И. Дедов)
В современной нефрологии все больше внимания уделяется изучению снижения функции почек в результате воздействия неиммунных факторов. В настоящее время в литературе широко используется понятие end-stage renal disease (ESRD) или «терминальная стадия почечной недостаточности» (ТПН), под которым понимают развитие почечной недостаточности как исхода воздействия целого ряда различных факторов. Морфологическим проявлением ТПН является гломерулосклероз и тубулоинтерстици-альный фиброз. Наиболее частыми причинами ТПН считаются системная артериальная гипертензия с развитием первично-сморщенной почки и сахарный диабет 2 типа (СД 2), что показано в ряде экспериментальных и клинических исследований [1—4]. С другой стороны выявлено, что увеличение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в частности артериальной гипертензии, коррелирует с уровнем патологической аккумуляции жира, а развитию СД 2, как правило, предшествует ожирение [5—10]. Более того, показано, что наличие ожирения значимо уменьшает продолжительность жизни, а в двух из трех случаях смерть человека наступает от заболевания, ассоциированного с нарушением липидного обмена и избыточным весом [11].
Несмотря на то, что обе, наиболее частые причины ТПН напрямую связаны с избытком массы тела, лишь в последнее время ожирение стали рассматривать в качестве возможной причины формирования почечной недостаточности [12], а его связь с патологией почек обсуждается только в отдельных клинических исследованиях. Так, показано значение ожирения как предрасполагающего фактора в развитии фокально-сегментарного гломерулоскле-роза [13—15]. При нефропатии, связанной с отложением иммуноглобулинов А, избыток массы тела рассматривается в качестве независимого фактора риска, влияющего на общую и почечную выживаемость [16, 17]. У пациентов после трансплантации почек обсуждается роль ожирения в развитии хронического отторжения трансплантата и ухудшении общего прогноза [18—20]. В литературе приведены лишь единичные работы, описывающие структурные и функциональные изменения почек при ожирении.
Они выражаются в фокальном гломерулосклерозе и других изменениях, напоминающих морфологическую картину при СД 2 [21]. Механизмы развития патологического процесса в почках под влиянием избытка массы тела мало изучены и известны лишь единичные, в основном экспериментальные, работы по исследованиям в этой области [22—25]. Однако накопленные к настоящему времени данные позволяют составить представление о вкладе ожирения и сопровождающих его метаболических, гормональных и гемодинамических нарушений в формирование патологических изменений функции и структуры почек.
На современном этапе патогенез развития поражения почек при ожирении представляется в виде взаимодействия ряда процессов, участвующих в повреждении органа. В качестве пусковой причины рассматривается избыток жировой ткани, а процесс формирования и прогрессирования почечной патологии — в виде каскада взаимодействий между пусковой причиной и различными факторами развития дисфункции почек.
Существует несколько гипотез, объясняющих механизм повреждения почек при ожирении. Среди них выделяют:
• Ауто- и паракринное воздействие гормонов и ци-токинов жировой ткани,
• Роль относительной олигонефронии с формированием внутриклубочковой гипертензии,
• Нарушение системной гемодинамики, влияние инсулинорезистентности и дислипидемии.
В исследованиях последних лет показано, что жировая ткань обладает ауто-, пара- и эндокринной функцией — ее клетки выделяют большое количество биологически активных веществ (лептин, фактор некроза опухоли-а, ангиотензин II, ингибитор активатора плазминогена 1), которые могут способствовать развитию сопутствующих ожирению осложнений [12, 26—30] (Рис. 1). Висцеральная жировая ткань богато иннервирована, имеет большую сеть капилляров и непосредственно сообщается с системой портальной вены. Отсюда вырабатываемые клетками жировой ткани — адипоцитами — биологически активные вещества способны оказывать не только локальное, но и системное действие на организм.
адипоцит
Рис. 1. Основные эффекты вырабатываемых адипоцитами медиторов дисфункции почек.
Лептин — гормон пептидной природы — синтезируется адипоцитами пропорционально массе жировой ткани [26]. Он, интегрированный в систему обратной связи с гипоталамическими нейропептидами, является важным фактором регуляции энергетического баланса. Лептин снижает потребность организма в пище, оказывая воздействие на центр насыщения (вентромедиальное ядро гипоталамуса) [29]. По данным последних исследований лептин регулирует гомеостаз жирных кислот, предохраняя ткани от эктопического накопления липидов (липо-токсикоза) [31]. У больных ожирением в подавляющем большинстве случаев уровень лептина в крови повышен при отсутствии аномалии гена лептина и его рецепторов. В настоящее время сформулировано понятие лептино-резистентности, причины которой до конца не изучены. Среди наиболее обсуждаемых: нарушение проникновения лептина через гематоэнцефалический барьер, аномалии в структуре связывающего белка-носителя, аномалии гипоталамических рецепторов к лептину [29]. При лептинорезистентности активируется перекисное окисление СЖК, что может стимулировать развитие липотоксических нарушений: инсулинорезистентности, эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса [30—32, 37]. В условиях висцерального ожирения и леп-тинорезистентности этот гормон способен оказывать влияние на кальцификацию сосудов, аккумуляцию холестерина клетками сосудистой стенки, повышение тонуса симпатической нервной системы [26, 27].
В почках рецепторы к лептину находят в клетках канальцевого эпителия. Эти рецепторы отвечают за диурез и натрийурез, без изменения уровня артериального давления и экскреции К+ [27, 33]. Результаты последних исследований свидетельствуют о том, что при ожирении лептин может индуцировать продукцию коллагена
I типа мезангиальными клетками и фиброгенез в почечной ткани, стимулировать пролиферацию эндотелио-цитов и гладкомышечных клеток сосудов [27, 34], опосредованно вызывая гипертрофию клубочков [35, 36]. В культуре эндотелиальных клеток крыс с нормальной массой тела длительная инфузия рекомбинантного леп-тина мышей стимулировала увеличение мРНК транс-
формирующего фактора роста-р1 (ЯФР-р1), его секрецию и синтез коллагена IV типа, что сопровождалось формированием фокального гломерулосклероза и развитием протеинурии [35]. Есть данные о том, что при ги-перлептинемии увеличивается повреждение гломерулярных эндотелиоцитов кислородными радикалами и перекисями за счет активации оксидативного стресса [36].
Фактор некроза опухоли-а (ФНО-а) — белок, образование которого наиболее выражено в адипоцитах висцеральной жировой ткани. Он снижает активность тирозинкиназы инсулинового рецептора и усиливает фосфорилирование серина в субстрате инсулинового рецептора-1, а также тормозит экспрессию гена, ответственного за синтез ГЛЮТ-4 (внутриклеточных переносчиков глюкозы) в мышечной и жировой ткани. Поэтому некоторые авторы называют ФНО-а индуктором инсулинорезистентности [28, 29].
Этот цитокин является одним из ключевых провоспа-лительных факторов, стимулирует активацию ядерного транскрипционного фактора-kВ (ЯТФ-кВ) и участвует в формировании дисфункции эндотелия, ускоряет прогрессирование атеросклероза [4, 30, 32, 38—40]. ФНО-а стимулирует образование эндотелина-1 в мезангиаль-ных клетках почек [107], опосредованно участвует в регуляции сосудистого тонуса и активации пролиферативных и склеротических процессов в почках [12, 42].
При ожирении ФНО-а играет ведущую роль в активации синтеза ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1). При нормальной массе тела его синтез происходит в основном в гепатоцитах и эндотелиальных клетках, в меньшей степени в клетках гладкой мускулатуры и тромбоцитах. Доказано, что при ожирении повышается экспрессия гена ИАП-1 в жировой ткани сальника, которая становится одним из ведущих источников повышенного уровня ИАП-1 в плазме [43]. Последний угнетает протеазу, в результате происходит снижение генерации плазмина из плазминогена, замедление скорости расщепления фибрина и снижение фибринолиза [44]. Это ведет к гиперфибриногенемии, нарушению реологии крови, а в сочетании с гиперлипидемией способствует тромбообразованию и нарушению в системе микро-
23
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1 '2006
24
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1 '2006
состояниях [54], а ряд исследований больных ожирением демонстрируют связь ИМТ с активностью ренина плазмы [55, 56] и активностью АПФ плазмы [57].
АТ II, обладая свойствами фактора роста, стимулирует пролиферацию мезангиальных клеток и продукцию ими коллагенов [58], факторов хемотаксиса и трансформирующего фактора роста-ßl, которые провоцируют макрофагальную инфильтрацию, тубуло-интерстициальное воспаление и способствуют прогрессированию нефросклероза [59]. Показано, что АТ II стимулирует секрецию эндотелина-1, который регулирует превращение АТ I в АТ II [60, 61].
Этот гормон является ведущим фактором регуляции внутрипочечной гемодинамики: вызывая спазм преимущественно выносящей артериолы, АТ II способствует повышению внутриклубочкового давления и увеличению градиента почечного транскапиллярного давления [54, 59, 62—66]. Некоторые авторы предполагают, что АТ
II способен увеличить проницаемость БМК, с чем связывают его протеинурический эффект [65, 67, 68].
Роль АТ II в повреждении почечных структур косвенно подтверждается в ряде работ, изучающих неф-ропротективные эффекты иАПФ и блокаторов рецепторов к АТ II [3, 62, 63, 69-76].
Характерное для висцерального ожирения повышение уровней СЖК, АТ II, ФНО-а, ИАП-1 самостоятельно или опосредованно ведет к активации ЯТФ-kB, который в свою очередь запускает целый каскад нарушений: развитие воспаления, эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса, усугубление инсулинорезистентности, формирование атеросклеротического поражения сосудов [30, 32, 38, 39, 40, 51, 52, 77]. С другой стороны, отмечено, что с увеличением количества жировой ткани подавляется синтез и выделение единственного протективного фактора — адипонектина, который способен уменьшать индуцированную ФНО-а секрецию ЯТФ-кВ эндотелиальными клетками [26, 30].
Относительная олигонефрония. Ожирение ведет к формированию относительного дефицита нефронов в отношении выполнения предназначенных почкам основных функций — депурационной и гомеостатической. Так, даже при условии нормального числа нефронов при рождении постепенно развивается состояние относительной олигонефронии (относительный дефицит массы нефронов), то есть снижение доли массы почек по сравнению с общей массой тела (Рис. 2). Данная концепция основывается на гипотезе B. Brenner и соавт. (1992) о развитии патологии почек вследствие врожденного дефицита общего числа функционирующих нефронов (истинная олигонефрония) и/или сниженной площади фильтрационной поверхности. Было установлено, что в норме каждая почка содержит приблизительно 1,0—1,2 млн. клубочков. Врожденное снижение общего числа нефронов даже на 20—25% приводит к выраженной гипертрофии функционирующих клубочков, последующему развитию гломерулосклероза и, как следствие, к хронической почечной недостаточности [78—86].
При ожирении общая площадь фильтрационной поверхности обычного числа нефронов не способна дли-
Гемодинамические
факторы
ожирение
Метаболические
факторы
относительная олигонефрония
липиды
мочевая
к-та
гломерулосклероз тубулоинтерстициальный фиброз
Рис. 2. Роль относительной олигонефронии и внутриклубочковой гипертензии в развитии поражения почек при ожирении.
циркуляции, что в свою очередь усиливает эндотелиальную дисфункцию. Как прокоагулянт и ингибитор фиб-ринолиза ИАП-1 обусловливает предрасположенность больных ожирением к тромботическим и тромбоэмболическим осложнениям [43, 45, 46]. Также показано, что он участвует в формировании эндотелиальной дисфункции [30, 43], прогрессировании нефросклероза [43, 47].
Ангиотензиноген и ангиотензин II. Висцеральная жировая ткань синтезирует и секретирует ангиотензиноген [26, 48, 49], превращающийся под влиянием местнопро-дуцируемого ренина и АПФ в ангиотензин II (АТ II). Последний участвует в дифференцировке клеток жировой ткани [29]. АТ II способствует увеличению содержания триглицеридов, повышению скорости транскрипции синтетазы жирных кислот и лептина [50]. АТ II стимулирует адгезию молекул к сосудистой стенке, образование свободных радикалов [51, 52]. Ряд авторов предполагают, что, вызывая вазоконстрикцию, АТ II способствует снижению перфузии жировой ткани, что в свою очередь ведет к нарушению обмена глюкозы и свободных жирных кислот в адипоцитах, тем самым еще больше усугубляет инсулинорезистентность при ожирении [48, 52].
Как системный, так и в большей степени АТ II, образующийся локально в почках, является ведущим фактором прогрессирования патологических процессов в почках и регулятором внутрипочечной гемодинамики. Образование АТ II в почках зависит от локального уровня АПФ, а спектр действия определяется специфичностью клеток-мишеней и плотностью рецепторов к АТ II на их поверхности [53]. Показано, что экспрессия АПФ стимулируется при патологических
тельно выдерживать нагрузку избытком метаболитов на адекватном уровне. В таких условиях действие гормонов и факторов роста, продуцируемых жировой тканью (лептин, ангиотензин II, фактор некроза опухоли-а), направлено на формирование гипертрофии клубочков и гиперплазии клеточного состава нефронов [25]: мезан-гиальных клеток, клеток капиллярных петель, что ведет к увеличению коэффициента ультрафильтрации и, как следствие, общей почечной фильтрации на поверхность тела. По-видимому, первоначально данный механизм носит компенсаторный характер для адекватного обеспечения депурационной функции почек. Для его поддержания также происходит подключение почечного резерва за счет функционально малоактивных нефронов.
При длительном влиянии вырабатываемые адипо-цитами факторы начинают оказывать повреждающее действие на структуры почек, и дальнейшее увеличение объема жировой ткани ведет к срыву «механизмов компенсации». Одновременно с этим воздействие гормональных (гиперлептинемия, гиперинсулинемия), метаболических (гиперлипидемия, гиперурикемия, гипергликемия) и гемодинамических (артериальная гипертензия, активация РААС и СНС) факторов при условии относительной олигонефронии ведет к нарушению гемодинамики в каждом отдельном нефроне.
В результате формируется внутриклубочковая гипертензия, которая считается одним из основных факторов прогрессирования поражения почек. Длительное воздействие повышенного гидродинамического давления вызывает механическое раздражение прилежащих структур клубочка и способствует пролиферации клеток клубочка, гиперпродукции ими компонентов межклеточного матрикса (коллаген IV и I типов, ламинин коллагена) и накоплению его в области мезангиума, увеличению продукции вещества базальной мембраны клубочка (БМК) и ее утолщению [23, 24, 25, 36, 78, 79, 80, 87—89]. Продолжительная внутриклубочковая гипертензия способствует нарушению архитектоники и проницаемости БМК за счет потери отрицательного заряда, вызывая проникновение через нее белков, липидов и других компонентов плазмы, что ведет к перегрузке мезан-гиальных клеток и эпителиальных клеток канальцев и развитию их дисфункции и в конечном итоге — к гломе-рулосклерозу [2, 3, 76, 90—92]. Склерозирование почечных клубочков приводит к уменьшению массы действующих нефронов, истощению функционального почечного резерва и к развитию истинной олигонефронии. Увеличивающаяся инфильтрация интерстиция клетками воспаления в сочетании с протеинурией способствует формированию тубулоинтерстициального фиброза.
Роль внутриклубочковой гипертензии в формировании склеротических изменений в почечной ткани косвенно подтверждается тем, что лечебные мероприятия, направленные на снижение повышенного внут-риклубочкового давления, но не влияющие на метаболические процессы, предотвращают не только развитие микроальбуминурии, но и уменьшают выраженность склеротических изменений в клубочках, мезан-гии и интерстиции почек [27, 93—95].
Нарушение системной гемодинамики. Показано, что артериальная гипертензия (АГ) играет существенную роль в
прогрессировании повреждения почек. Так, по результатам проведенного Mali D.D. et al. (1995 г.) мета-анализа 180 клинических исследований с применением различных антигпертензивных препаратов было установлено, что у пациентов с нефропатиями различного генеза снижение уровня АД до 130 и 85 мм рт. ст. достоверно замедляет прогрессирование почечной недостаточности [1].
Основную роль в формировании АГ при ожирении отводят ретенции натрия и воды в условиях гиперинсулине-мии. Инсулинобусловленная стимуляция ß1-адреноре-цепторов сопровождается увеличением внутриклеточного цАМФ, что запускает синтез и выделение ренина в юк-стагломерулярных клетках почек. Повышение концентрации последнего ведет к активации всей цепочки ренин-ангиотензиновой системы с увеличением уровня АТ II и с последующим выделением альдостерона корковым слоем надпочечников и задержкой натрия и воды в почках [96—98]. В результате развиваются изменения центральной гемодинамики: увеличение объема циркулирующей крови, увеличение сердечного выброса, увеличение общего периферического сопротивления сосудов.
Ряд авторов считают, что определенный вклад в повышение АД у больных ожирением вносит венозный застой в почках за счет повышения внутрибрюшного давления [99]. Также предполагают, что избыток жира в абдоминальной области способствует компрессии почечной ткани, что в сочетании с повышенным накоплением экстрацеллюлярного матрикса в ткани почек ведет к изменению внутрипочечной гемодинамики. Выработка локально в почках АТ II вызывает спазм клубочковых артерий, что может привести к перераспределению крови в почке: происходит сдвиг ее циркуляции в сторону юкстагломерулярного пути, по которому кровь сбрасывается в пирамиды, что еще более усугубляет ишемию коры [100]. Вышеописанные механизмы способствуют все большей стимуляции РААС, и замыканию всей цепочки, участвующей в повышении АД, в порочный круг.
Среди механизмов, посредством которых АГ вносит свой вклад в прогрессирование повреждения почек, рассматривают: повреждение прегломерулярных артерий с последующим сужением просвета сосудов и ишемией ткани почки, беспрепятственная передача (трансмиссия) высокого системного АД на сосуды клубочков в условиях нарушенной ауторегуляции тонуса приносящей артериолы, что вносит вклад в поддержание и усугубление внутриклубочковой гипертензии.
Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия. В настоящее время основную роль в развитии ожирения отводят инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, оказывающим системное воздействие на организм. В ряде исследований показана роль инсулинорезистентности в развитии нарушений системной гемодинамики. В условиях пониженной чувствительности тканей к инсулину нивелируется угнетающий эффект последнего на гипоталамичес-кие центры [101, 102], что ведет к активации симпатической нервной системы и, как следствие, активации РААС. Кроме того, в условиях инсулинорезистентности повышается содержание Na+ и Са++ в гладкомышечных клетках стенок сосудов за счет снижения активности №+-К+-зави-симой АТФ-азы и Са++-Mg++-зависимой АТФ-азы, что ведет к повышению чувствительности этих клеток к воздей-
25
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1 '2006
26
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1 '2006
ствию сосудистых агентов (катехоламинов, АТ II и др.) и усугублению гемодинамических нарушений [44, 103—105].
Гиперинсулинемия в сочетании с гиперлипидемией повышают биологическую активность факторов роста. Сам инсулин также обладает митогенной активностью, стимулируя пролиферацию гладкомышечных клеток, фибробластов, и тем самым, участвует в развитии атероматоза и формировании атеросклеротического поражения сосудов [27, 36, 44].
Гипер - и дислипидемия. При абдоминально-висцеральном ожирении изменяется активность липопро-теинлипазы и печеночной триглицеридлипазы, что ведет к замедлению катаболизма липопротеидов, богатых триглицеридами. В результате развивается ги-пертриглицеридемия с дислипидемией.
Согласно современным представлениям, процесс повреждения мезангиальных клеток почечных клубочков в условиях гиперлипидемии аналогичен механизму формирования атеросклеротической бляшки в сосудах [107]. Мезангиальные клетки почечных клубочков имеют структурное сходство с гладкомышечными клетками сосудов. Кроме того, на своей поверхности клетки мезангия имеют рецепторы к ЛПНП, которые в условиях гиперлипидемии способны захватывать и накапливать ЛПНП, в том числе и окисленную, более токсичную их форму. Окисленные ЛПНП способны индуцировать развитие структурных изменений белков клеточной стенки, что ведет к повреждению клеток за счет активации внутриклеточных протеолитических систем. В результате выделяется целый ряд хемотаксических факторов, влекущих за собой инфильтрацию мезангия мононуклеарами и макрофагами. Выделяемые ими факторы роста и цито-кины вызывают увеличение синтеза компонентов ме-зангиального матрикса и вещества БМК, ускоряя склерозирование клубочков [106, 108—110].
Более того, отложившиеся в почечной ткани липо-протеины могут связывать отрицательно заряженные гликозаминогликаны в БМК, тем самым, нейтрализуя ее заряд и повышая ее проницаемость. В условиях повышенной гемодинамической нагрузки и повреждения БМК, липиды, профильтровавшиеся в первичную мочу, интенсивно реабсорбируются и метаболизируются неф-роцитами. Перегрузка и дисфункция последних ведет к выбросу лизосомальных ферментов и усугублению ци-тотоксического эффекта в интерстиции почек [111].
Высокий уровень липидов крови, особенно при условии наличия дислипидемии, является фактором риска развития атеросклеротического поражения сосудов [32, 45, 112]. В совокупности с факторами роста и цито-кинами (ФНО-а, АТ II, ИАП 1 и др.), которые в свою очередь стимулируют пролиферацию гладкомышечных клеток, фибробластов, повышают синтез коллагена и эндогенного холестерина в клетках сосудистой стенки, способствуют формированию атеросклеротического поражения сосудов [27, 77] и ишемии ткани почек. Показано, что снижение перфузии почек способствует развитию воспалительного процесса и фиброза в интерстициальной ткани почек [113]. Есть данные, что в условиях ухудшения кровоснабжения почек происходит нарушение процесса апоптоза клеток канальцевого
эпителия и клубочков [77]. В условиях гипоксии активируются факторы роста, вазоактивные факторы, в том числе ЭТ1, цитокины, которые приводят к интерстициальному фиброзу [77, 112, 115]. Показано, что ишемия является фактором прогрессирования поражения почек. Так, в эксперименте на животных с СД типа I достаточно было даже краткосрочного периода ишемии для запуска необратимого воспалительного и фиб-розирующего процессов в ткани почек, в то время как, у животных без диабета постишемические изменения в ткани почек были полностью обратимы [116].
В условиях нарушения метаболизма, нарушений системной и внутрипочечной гемодинамики эпителиальные клетки клубочков, почечных канальцев и ме-зангиальные клетки клубочков вырабатывают еще более активный, чем АТ II, вазоконстриктор — эндоте-лин-1 (ЭТ1) [41, 60, 61, 65, 114, 117, 118], который обладает свойствами как вазоактивного фактора, так и свойствами фактора роста, стимулируя пролиферацию мезангиальных клеток, гладкомышечных клеток сосудов, фибробластов и эндотелиальных клеток [119]. Кроме того, ЭТ1 усиливает действие различных цито-кинов [119—122], выработку фибронектина и коллагена IV типа мезангиальными клетками [120], стимули-реут синтез растворимого и нерастворимого фибрина гладкомышечными клетками сосудов. ЭТ1 является хемоаттрактантом для моноцитов, что, возможно, играет роль в развитии тубуло-интерстициального поражения почек [111]. Роль ЭТ1 в повреждении почечных структур косвенно подтверждается в ряде работ, изучающих нефропротективные эффекты блокаторов эндо-телиновых рецепторов, как неселективных, так и селективных антагонистов ЭТа рецепторов [61, 93, 123].
Таким образом, можно предположить, что пусковой причиной развития поражения почек при ожирении является относительный дефицит массы нефронов по сравнению с увеличенной массой тела, а соответственно снижение общей площади фильтрационной поверхности. Возможно, развитие гипертрофии клубочков изначально носит компенсаторный характер и направлено на поддержание депурационной и гомеостатической функций почек при избытке массы тела на адекватном уровне. При длительном действии пусковой причины биологически активные вещества, выделяемые адипо-цитами, где основную роль отводят лептину, а также комплекс метаболических, сосудистых и гормональных нарушений, взаимосвязанных друг с другом подобно звеньям «порочного круга», запускают целый каскад воспалительных, пролиферативных и гемодинамичес-ких изменений. Конечным результатом воздействия на почки этого каскада факторов и «медиаторов» дисфункции почки является развитие гломерулосклероза и тубу-ло-интерстициального фиброза. Прерывание этого порочного круга и обратное развитие изменений возможно, по-видимому, только на ранних этапах формирования патологического процесса в почках. Поэтому основной рекомендацией таким больным следует считать снижение массы тела. На более поздних этапах, помимо этого, лечение должно быть направлено на уменьшение влияния факторов, ассоциированных с ожирением, участвующих в прогрессировании повреждения почек.
1. Mali D.D., Ma J.Z., Louis T.A. Long-term effects of antihypertensive agents on proteinuria and renal function. Arch Intern Med 1995; 155: 1073-1080
2. Тареева И.Е. Механизмы прогрессирования гломерулонефрита. Терапевтический архив 1996; 6: 5-10
3. Швецов М.Ю. Особенности синдрома артериальной гипертонии у больных волчаночным нефритом. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. - Москва. - 1998
4. Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия М. «Универсум Паб-лишинг»: 2000
5. Koch R., Sharma A.M. Obesity and cardiovascular hemodynamic function. Curr Hyprtens Rep 1999; 1:127-130
6. Alpert M.A., Terry B.E., Mulekar M et al. Cardiac morphology and left ventricular function in normotensive morbidly obese patients with and without congestive heart failure and effect of weight loss. Am J Cardiol 1997; 80: 736-740
7. De Simone G., Devereux R.B., Roman, et al. Relation of obesity and gender to left ventricular hypertrophy in normotensive and hypertensive adults. Hypertension 1994; 23: 600-606
8. Levy D., Garrisson R.J., Savage D.D. et al. Left ventricular mass and incidence of coronary heart disease in an elderly cohort. Ann Intern Med 1989; 110: 101-107
9. Sharma A.M. Ожирение и риск сердечно сосудистых заболеваний: новые аспекты. 10th European Congress on Obesity, May 2000. Ожирение. Актуальные вопросы 2001 ; 5: 4-6
10. Jean-Pierre Despres. Оптимальное предупреждение коронарного риска у больных с висцеральным ожирением и дислипидемией. 10th European Congress on Obesity, May 2000. Ожирение. Актуальные вопросы 2001 ; 5: 6-8
11. Calle E., Thun M., Petrelli J. et al. Body-mass index and mortality in a prospective cohort of U.S. adalts. B Engl J Med 1999; 7 (15):1097-1105
12. Saxena A.K., Chopra R. Renal risk of an emerging «Epidemic» of obesity: the role of adipocyte-derived Factors. Dialysis and Transplantation 2004; 33: 11-20
13. Verani R.R. Obesity-associated FSGS: Pathologic features of lesion and relationship with cardiomegaly and hyperlipidemia. Am J Kidney Dis 1992; 20: 629-634
14. Praga M., Hern_ndez E., Morales E. Clinical features and long-term outcome of obesity-associated focal segmental glomerulosclerosis. Nephrol Dial Transplant 2001; 15: 1790-1798
15. Kambham N., Markowitz G.S., Valeri A.M., Lin J., DfAgati V.D. Obesity-related glomerulopathy: An emerging epidemic. Kidney Int 2001; 59(4): 1498-1509
16. Kuiper J.J. Effects of weight reduction and angiotensin-converting enzyme inhibition on IgA nephropathy-associated proteinuria. Nephron 1996; 74(2): 462-463
17. Bonnet F., Deprele C., Sassolas A. et al. Excessive body weight as a new independent risk factor for clinical and pathological progression in primary IgA-nephri-tis. Am J Kidney Dis 2001 ; 37 (4): 720-727
18. Meier-Krieshce H.U., Vaghela M., Thambuganipalle R. et al. The effect of body index on long-trem renal allograft survival. Transplantation 1999; 68 (9): 1294-1297
19. Johnson D.W., Iabel N.M., Brown A.M. et al. The effect of obesity on renal transplantant outcomes. Transplantation 2002; 74: 675-681
20. Yamamoto S., Hanley E., Hahn A.B. et al. The impact of obesity in renal transplantation: An analysis of paired cadaver kidneys. Clin Transplant 2002; 16 (4): 252-256
21. Kasiske BL, Crosson JT: Renal disease in patients with massive obesity. Arch Intern Med 1986; 146: 1105 -1109
22. Landsberg L, Krieger DR: Obesity, metabolism, and the sympathetic nervous sytem. Am J Hypertens 1989; 2: 1255-1325
23. Cortes P, Zhao X, Riser B, Narins RG: Regulation of glomerular volume in normal and partially nephrectomized rats. Am J Physiol 1996; 270: F356 -F370
24. Cortes P, Riser B, Narins RG: Glomerular hypertension and progressive renal disease: The interplay of mesangial cell stretch, cytokine formation and extracellular matrix synthesis. Contrib Nephrol 1996; 118: 229 -233
25. Henegar J. R., Bigler S. A., Henegar L. K., Tyagi S. C. and Hall J. E. Functional and Structural Changes in the Kidney in the Early Stages of Obesity J Am Soc Nephrol 2001; 12: 1211-1217
26. Fruhbeck G., Jebb S.A., Prentice A.M. Leptin: physiology and pathophysiology. Clin Physiol 1998; 18: 399-419
27. Wiecek A., Kokot F., Chudek J., Adamczak M. The adipose tissue - a novel endocrine organ of interest to the nephrologist. Nephrol Dial Transplant 2002; 17: 191-195
28. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению. Русский медицинский журнал 2001 ; 9(2)
29. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Патогенетические аспекты ожирения. Ожирение и метаболизм 2004; 1: 3-9
30. Бутрова С.А., Дзгоева Ф.Х. Висцеральное ожирение - ключевое звено метаболического синдрома. Ожирение и метаболизм 2004; 1: 10-16
31. Unger R.H. Lipotoxic Diseases. Annu Rev Mad 2002; 53: 319-336
Литература
32. Fernandez-Real J.M., Ricart W. Insulin Resistance and Chronic Cardiovascular Inflammatory Syndrome Endocrine Reviews 2003; 24 (3): 278-301
33. Martinez-Anso E., Lostao M.P., Martinez J.A. Immunohistochemical localization of leptin in rat kidney. Kidney Int 1999; 55: 1129-1130
34. Gunter W., Sheldon C., Han D.C. et al. Leptin and renal disease. Am J Kidney Dis. 2002; 39: 1-11
35. Wolf G., Hamman A., Han D.C. et al. Leptin stimulates proliferation and TGF-b expression in renal glomerular endothelial cells: Potential role in glomerulosclerosis. Kidney Int 1999; 56: 860-872
36. Praga M. Obesity-a neglected culprit in renal disease Nephrol Dial Transplant 2002; 17: 1157-1159
37. Buoloumi A., Marumo T., Lafonten M. Busse R. Leptin induces oxidative stress in human endothelial cells. FASEB J 1999; 13: 1231-1238
38. Das U. Is obesity an inflammatory condition? Nutrotion 2001; 17: 953-956
39. Sun Z., Andersson R. NF-kB activation and inhibition: a review. Shock 2002; 18: 99-106
40. Sonnenberg G.E., Krakower G.R., Kissebah A.H. A novel pathway to the manifestations of metabolic syndrom. Obesity Research 2004; 12 (2): 180-192
41. Kohan D.E. Production of endothelin-1 by rat mesamgisl cells: Regulation by tumor necrosis factor. J Lab Clin Med 1992; 119: 477-484
42. Baud L., Fouqueray B., Amrani P.C. Tumor necrosis factor alpha and mesangial cells. Kidney Int 1992; 41: 600-603
43. Allessi M.C., Peiretti F., Morange P. et al. Production of plasminogen activator inghibitor-1 by human adipose tissue: possible link between visceral fat accumulation and vascular disease. Diabetes 1997; 46: 860-867
44. Оганов Р.Г., Александров А.А. Гиперинсулинемия и артериальная гипертония: возвращаясь к выводам United Kingdom Prospective Diabetes Study. Русский медицинский журнал 2001; 7(3): 6-10
45. Segarra A., Chacon P., Martines-Eyarre C. et al. Circulating levels of plasminogen activator inhibitor type-1 tissue plasminogen activator, and thrombomodulin in hemodialysis patients: biochemical correlations and role as independent predictors of coronary artery stenosis. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 1255-1263
46. Juhan-Vague I., Stephen D., Pyke M. et al. Fibrinolitic Factors and the Risk of Myocardial infarction or Sudden Death in Patients with angina Pectoris. Circulation 1996; 94: 2057-2063
47. Hamano K., Iwano M., Akai Y. et al. Expression of glomerular plasminogen activator inhibitor type 1 in glomerulonephritis. Am J Kidney Dis 2002; 39: 695-705
48. Engeli S., Negel R., Sharma A.M. Pathophysiology of the Adipose Tissue Renin-Angiotensin System. Hypertension 2000; 35: 1270
49. Crandall DL, Herzlinger HE, Saunders BD, Kral JG. Developmental aspects of the adipose tissue renin-angiotensin system: therapeutic implications. Drug Dev Res 1994; 32: 117-125
50. Jones BH, Standridge MK, Moustaid N. Angiotensin II increases lipogenesis in 3T3-L1 and human adipose cells. Endocrinology 1997; 138: 1512-1519
51. Goossens G.H., Blaak E.E., van Baak M.A. Possible involvement of the adipose tissue rennin-angiotensin system in the pathophysiology of obesity and obesity-related disorders. Obesity Rev 2003; 4: 43-55
52. Sowers J.R. Insulin resistance and hypertension. Am J Phys Heart Circ Physiol 2004; 286: H1597-H1602
53. Ardiallou R., Michael J.-B. The relative role of circulating and tissue rennin-angiotensis systema. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 283-286
54. Danser A.H., Koning M.M., Admiraal P.J. et al. Production of angiotensins I and II at tissue sites in intact pigs. Am J Physiol 1992; 263: H429-437
55. Licata G, Scaglione R, Ganguzza A, Corrao S, Donatelli M, Parrinello G, Dichiara MA, Merlino G, Cecala MG. Central obesity and hypertension: relationship between fasting serum insulin, plasma renin activity, and diastolic blood pressure in young obese subjects. Am J Hypertens 1994; 7: 314-320
56. Giacchetti G, Faloia E, Sardu C, Mariniello B, Garrapa GGM, Gatti C, Camilloni MA, Mantero F. Different gene expression of the RAS in human subcutaneous and visceral adipose tissue. Int J Obes Relat Metab Disord 1999; 23(Suppl 5): S71.
57. Cooper R, McFarlane Anderson N, Bennett FI, Wilks R, Puras A, Tewksbury D, Ward R, Forrester T. ACE, AGT, and obesity. a potential pathway leading to hypertension. J Hum Hypertens 1997; 11: 107-111
58. Bruns K.D., Homma T., Harris R.C. The intrarenal rennin-angiotensins system. Semin Nephrol 1993; 13: 13-30
59. Brenner B.M. Remission of renal disease: recounting the challenge, acquiring the goal. J. Clin. Invest 2002; 110: 1753-1758
60. Kohno M., Horio T., Ideka M. et al. Angiotensin II stimulates endothelin-1 secretion in cultured rat mesangial cells. Kidney Int 1992; 42: 860-866
61. Benigni A., Zoja C., Corna D. et al. A specific endothelin subtype A receptor antagonist protects against injury in renal disease progression. Kidney Int.1993; 44: 440-444
62. Brunner H.R. ACE inhibitors in renal disease. Kidney Int 1992; 42: 463-479
27
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1 '2006
28
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1 '2006
63. Медведева Т.Ю.: Влияние препаратов, блокирующих ренин-ангиотензиновую систему, на прогрессирование почечной недостаточности в клинике и эксперименте// Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.- Москва.- 2001
64. Wolf G. Angiotensin II: a pivotal factor in the progression of renal disease Nephrology Dialisis Transplantation 1999; 14(Suppl. 1): 42-44
65. Egido J. Vasoactive hormones and renal sclerosis. Kidney Inti996; 49:578-597
66. Anderson S. Role of local and systemic angiotensin in diadetic renal disease. Kidney Int 1997; 52 (Suppl. 63): S107-S110
67. Amann K., Nichols C., Tornig J. Effect of ramipril, nifedipine and moxonidine on glomerular morphology and podocyte structure in experimental renal failure. Nephrol Dial Transplant 1996; 11: 1003-1011
68. Kriz W. Progression of glomerular disease: is podocyte the culprit? Kidney Int 1998; 54 (Suppl.3): 687-697
69. Ravid M., Lang R., Rachmani R., Lishner M.: Long-term renoprotective effect of angiotensin-converting enzyme inhibition in non-insulin-dependent diabetes mellitus// Arch. Intern. Med 1996; 156: 286-289.
70. Шестакова М.В., Дедов И.И,. Шереметьева О.В., Ивлева А.Я.: Показания к применению эналоприла при диабетической нефропатии. Клин. Фармакология и терапия 1993; 3: 22-26
71. The GISEN Group «Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia»: Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. Lancet 1997; 349: 1857-1863
72. Lafayette RA., Mayer G., Park S.K., Meyer T.W. Angiotensin II receptor blockade limits glomerular injury in rats with reduced renal mass. J Clin Invest 1992; 90: 766-771
73. Метелица В.И. Блокаторы рецепторов ангиотензина II. Терапевтич. архив 1996; 8: 64-67
74. Burnier M., Roch-Ramel F., Brunner H.R. Renal effects of angiotensin II receptor blocade in normotensive subjects. Kidney Int 1996; 49: 1787-1790
75. Ruggenetti P., Perna A., Cherardi G. Et al. Renoprotective properties of ACE-inhibition in non-diabetic nephropaties with non-nephrotic proteinuria. Lancet 1999; 353: 359-364
76. Оконова Eb. Влияние блокады ренин-ангиотензиновой системы на протеину-рию и темп погрессирования хронического гломерулонефрита// Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.- Москва.- 2001
77. Chade A.R., Rodriguez-Porcel M., Grande J.P. et al. Atherosclerosis and lipoproteins. Mechanisms of Renal Structural Alterations in Combined Hypercholesterolemia and Renal Artery Stenosis. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 2003; 23: 1295
78. Deen W.M., Maddox D.A., Robertson C.R., Brenner B.M. Dynamics of glomerular ultrafiltration in the rat. VII. Response to reduced renal mass. Am. J. Physiol 1974; 224: 556-562
79. Brenner B.M., Lawler E.V., Mackenzie H.S. The hyperfiltration theory: A paradigm shift in nephrology. Kidney Intern 1996; 49: 1774-1777
80. Brenner B.M., Mackenzie H.S. Nephron mass as a risk factor for progression of renal disease. Kidney Intern 1997; 52(Suppl 63): S124-S127
81. Hinchcliffe S.A., Lynch M.R., Sargent P.H.,Hovard C.V., Van V.D. The effect of intrauterine growth retardation on the development of renal nephrons. Br. J. Jbstet Gynecol 1992; 99: 296-301
82. Hinchcliffe S.A., Hovard C.V., Lynch M.R. et al. Renal developmental arrest in sudden infant death syndrome. Pediatr Pathol 1993; 13: 333-343
83. Spencer J., Wang Z, Hoy W. Low birth weigth and and reduced renal volume in aboriginal children. Am J Kidney Dis 2001 ; 37: 915-920
84. Mafialich R., Reyes L., Herrera M. et al. Relationship between weigth at birth and the number and size of renal glomeruli in humans" a histomorphologic study. Kidney Int 2000; 58: 770-773
85. Pesce C., Schmidt K., Fogo A. et al. Glomerular size and the incidence of renal disease in African Americans and Caucasians J Nephrol 1994; 7: 355-358
86. Hughson M.D., Johnson K., Young R.J., Hoy W.E., Bertram J.F. Glomerular size and glomerulsclerosis: relationship to disease categories, glomerular solidification, and ischemic obsolescence. Am J Kidney Dis 2002; 39: 679-688
87. Hostetter T.H., Rennke H.G., Brenner B.M. The case for intrarenal hypertension in the initiation and progression of diabetic and other glomerulopathies. Am J Med 1982; 72: 375-380
88. Пальцев М.А. Возможные механизмы развития гломерулосклероза при нефропатиях различного генеза. Архив патологии 1994; 6: 23-29
89. Fries J.U., Sanstrom D., Meyer T.W., Rennke J.D.. Glomerular hypertrophy and epithelial cell injury are demonstrated of progressive glomerulosclerosis in the rat. Kidney Int (abstract) 1988; 33: 374
90. Burton C.J., Harris K.P.G. The role of proteinuria in progression of chronic renal failure. Am J Kidney Dis 1996; 27 (6): 765-775
91. Кутырина И.М., Рогов В.А., Шестакова М.В., Зверев К.В. Гиперфильтрация как фактор прогрессирования хронических заболеваний почек. Терапевтический архив 1992; 6: 10-15
92. Кутырина И.М., Тареева И.Е., Шестакова М.В., Зверев К.В. Нарушение внут-рипочечной гемодинамики при гломерулопатиях. Вестн. РАМН 1995; 5: 47-52
93. Gross M.-L., Ritz E., Schoof A. et al. Renal damage in the SHR/N-cp type 2 diabetes model: cjmparison of an angiotensin-converting enzyme inhibitor and endothelin receptor blocker. Laboratory Investigation 2003; 83: 1267-1277
94. Hall JE, Brandy MW, Henegar JR, Shek EW. Abnormal kidney function as a cause and a consequence of obesity hypertension. Clin Exp Pharmacol Physiol 1998; 25: 58-64
95. Chagnac A., Weinstein T., Korztes A. et al. Glomerular hemodynamics in severe obesity. Am J Physiol Renal Physiol 2000; 278: F817-F822
96. DeFronzo RA, Goldberg M, Agus ZS. The effects of glucose and insulin on renal electrolyte transport. J Clin Invest 1976; 58: 83-90
97. DeFronzo RA. The effect of insulin on renal sodium metabolism. Diabetologia 1981; 21: 165-171
98. Hall JE, Guyton AC. Control of sodium excretion and arterial pressure by intrarenal mechanisms and the renin-angiotensin system. In: Laragh JH, Brenner BM, eds. Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis and Management. New York, NY: Raven Press Publishers; 1990: 1105-1130
99. Sugerman H.J. Effects of increased intraabdominal pressure in severe obesity. Surg Clin North Am 2001; 81(5): 1063-1075
100. Нефрология. Руководство для врачей под редакцией И.Е. Тареевой. М. «Медицина»: 2000
101. Welle S, Lilavivathana U, Campbell RG. Increased plasma norepinephrine concentration and metabolic rate following glucose ingestion in man. Metabolism 1980; 29: 806-809
102. Pratley RE, Dengel DR, Hagberg JM, Goldberg AP. Insulin resistance, hyperinsu-linemia, and increased sympathetic nervous system activity associated with hypertension improve with diet and exercise. Diabetes 1994; 43(suppl 1): 46A
103. DeFronzo R., Ferrannini E. Insulin resistance, a multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dislipidemia and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care 1991; 4 (3): 173-194
104. Grandberry M.,Fonseca V. Insulin resistance syndrome: options for treatment// South Med J 1999; 92(1): 2-15
105. Алешин С. Метаболический синдромХ: состояние высокого риска. Ортомо-лекулярная медицина. 2003
106. D'Amico G., Tubulointerstitium as predictor of progression of glomerular diseases. Nephron 1999; 83: 289-295
107. Diamond J. Focal and segmental glomerulosclerosis: analogies to atherosclerosis. Kidney Int1988; 33: 917-824
108. Zavaroni I., Mazza S., Fantuzzi M et al. Changes in insulin and lipid metabolism in males with asymptomatic hyperuricemia. J Intern Med 1993; 234: 24-30
109. Ellis D., Lloyd C., Becer D.J. et al. The changing course of diabetic nephropathy: Low-density lipoprotein cholesterol and blood pressure correlate with regression of proteinuria. Am J Kidney Dis 1996; 27: 809-818
110. Grone E.F.......The role of lipids in nephrosclerosis and glomerulosclerosis.
Atherosclerosis 1994; 107: 1-13
111. Remuzzi G., Ruggenetti P., Benigni A. Understanding the nature of renal disease progression. Kidney Int 1997; 51: 708-712
112. Libby P., Ridker P.M., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation 2002; 105: 1135-1143
113. Fine L.G., Orphanides C., Norman J.T. Progressive renal disease:the chronic hypoxia hypothesis. Kidney Int 1998; 53 (Suppl.65): S74-S78
114. Hocher B., Thone-Reineke C., Bauer C., Raschak M., Neumayer H.H. The paracrine endothelin system: Pathophysiology and implication in clinical medicine. Eur J Clin Chem Biochem 1997; 35: 175-189
115. Ziyadeh FN. Significance of tubulointerstitial changes in diabetic renal disease. Kidney Int 1996; 49: 10-13
116. Melin J., Akyurek L.M., Kallskog O., Larsson E. Ischemia causes rapidly progressive nephropathy in the diabetic rat. Kidney Int 1997; 52: 985-991
117. Remuzzi G., Bertani T. Pathophysiology of progressive nephopathies. N Engl J Med 1998; 339: 1448-1456
118. Kohan D.E. Endothelin synthesis by rat tubule cells. Am J Physiol 1991; 261: F221-F226
119. Bard K., Murray J.J., Breyer M.D. et al. Mesangial cells, glomerular and renal vascular responses to endothelin in the rat kidney. J Clin Invest 1989; 83: 708-712
120. Ruiz-Ortega M., Gomez-Garre D., Alcazar R. et al. Involmant of angiotensin II and endothelin in matrix protein production and renal sclerosis. J Hypertens 1994; 12: 551-558
121. Kohan D.E. Endothelins in the kidney: Pysiology and pathophysiology. Am J Kidney Dis 1993; 4: 493-510
122. Kohan D.E. Endothelins in the normal and diseased kidney. Am J Kidney Dis 1996; 1: 2-26
123. Nabokov A., Amann K., Wagner J. et al. Influence of specific and non-specific endothelin receptor antagonists on renal morphology in rats with renal ablation. Nephrol Dial Transplant 1996; 11: 514-520
