CC BY
41DOI: 10.26442/00403660.2020.10.000750 © Коллектив авторов, 2020
Ожирение без сахарного диабета: особенности гормональной регуляции углеводного обмена
Е.А. Шестакова, И.А. Скляник, А.С. Паневина, Л.В. Никанкина, М.В. Шестакова, И.И. Дедов ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия Резюме
Пациенты с ожирением без нарушений углеводного обмена представляет большой интерес для изучения механизмов, защищающих от развития сахарного диабета 2-го типа (СД 2).
Цель. Проанализировать особенности гормональной секреции у лиц с ожирением без СД 2.
Материалы и методы. В исследование включены 6 групп пациентов с различным метаболическим статусом (п=212): контрольная группа с индексом массы тела (ИМТ)<25 кг/м2, гликированным гемоглобином (HbA1c)<6%, возраст <30 лет; пациенты с ИМТ 25<ИМТ<30 кг/м2 и HbA1c<6%; пациенты с ИМТ 25<ИМТ<30 кг/м2 и HbA1c>6%; пациенты с ИМТ>30 кг/м2 и HbA1c<6% (« + ожирение - СД») - группа с ожирением без СД 2 и предиабета; пациенты с ИМТ>30 кг/м2 и впервые выявленным HbA1c>6%; пациенты с известным СД 2 на сахароснижающих препаратах с ИМТ>30 кг/м2. В ходе глюкозотолерантного теста (0, 30, 120 мин) определены инсулин, глюкозозависимый инсулинотропный полипептид 1-го типа, глюкозозависимый инсулинотропный полипептид, рассчитан показатель HOMA-IR.
Результаты. Окружность талии отмечена больше у пациентов с ожирением вне зависимости от метаболических нарушений по сравнению с лицами без ожирения (p<0,001). Соотношение окружностей талии и бедер не позволяло дифференцировать пациентов с разными метаболическими рисками. В группе «+ ожирение - СД» инсулинорезистентность выше, чем у пациентов без ожирения, но ниже, чем у пациентов с ожирением и HbA1c>6% (p<0,001). Эта группа также имела наиболее высокие показатели базальной (НОМА-%ß) и стимулированной секреции инсулина (индекс инсулиногенности) среди всех пациентов с ИМТ>30 кг/м2 (p<0,001). Секреция ГПП-1 не отличалась, секреция ГИП отмечена выше в группах с ИМТ>30 кг/м2 по сравнению с лицами с ИМТ<30 кг/м2 (p<0,01).
Заключение. Отличие фенотипа пациентов с ожирением без СД 2 от лиц с СД 2 заключалось в менее выраженной инсулинорезистентности и более сохранной базальной и стимулированной секреции инсулина, достаточной для поддержания нормогликемии.
Ключевые слова: ожирение, сахарный диабет 2-го типа, инсулинорезистентность, висцеральное ожирение, окружность талии, инсулин, инкретины, глюкозозависимый инсулинотропный полипептид 1-го типа, глюкозозависимый инсулинотропный полипептид.
Для цитирования: Шестакова Е.А., Скляник И.А., Паневина А. С. и др. Ожирение без сахарного диабета: особенности гормональной регуляции углеводного обмена. Терапевтический архив. 2020; 92 (10): 15-22. DOI: 10.26442/00403660.2020.10.000750
Obesity without diabetes: the role of hormonal regulation
E.A. Shestakova, I.A. Sklyanik, A.S. Panevina, L.V. Nikankina, M.V. Shestakova, I.I. Dedov
Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia
Aim. Obese patients without diabetes present an interesting phenotype to explore protective mechanisms against type 2 diabetes (T2D) development. In our study we looked for specific hormonal features of obese patients without T2D.
Materials and methods. We included 6 groups of patients with different metabolic profiles (n=212): controls with BMI<25 kg/m2, HbA1c<6%, age <30 years; patients with 25<BMI<30 kg/m2 and HbA1c<6%; patients with 25<BMI<30 kg/m2 and HbA1c>6%; patients with bM|>30 kg/m2 and HbA1c<6% ("+ Obesity - T2D") - obese patients without T2D or prediabetes; patients with BMI>30 kg/m2 and newly-diagnosed T2D/prediabetes, HbA1c>6%; patients with known history of T2D on glucose-lowering drugs with BMI>30 kg/m2. Insulin, GLP-1, GIP were measured during glucose-tolerance test at 0, 30 and 120 minutes; insulin resistance (IR) was assessed by HOMA-IR. Results. Waist circumference was bigger in patients with obesity despite their metabolic profile comparing to patients without obesity (p<0.001). Waist-to-hip ratio was similar in patients with different metabolic status. According to IR "+ Obesity - T2D" group had intermediate position: IR was higher in that group comparing to people without obesity, but was less that in patients with obesity and HbA1c>6% (p<0.001). "+ Obesity - T2D" group had the most potent baseline insulin secretion, assessed by HOMA-%|3 and the highest postprandial secretion, measured by insulinogenic index among all patient groups with obesity (p<0.001). There was no significant difference in GLP-1 secretion; GIP secretion was higher in patients with BMI>30 kg/m2 comparing to people with BMI<30 kg/m2 (p<0.01).
Keywords: obesity, type 2 diabetes, insulin resistance, visceral obesity, waist circumference, insulin, incretins, GLP-1, GIP.
For citation: Shestakova E.A., Sklyanik I.A., Panevina A.S., et al. Obesity without diabetes: the role of hormonal regulation. Therapeutic Archive. 2020; 92 (10): 15-22. DOI: 10.26442/00403660.2020.10.000750
ГИП - глюкозозависимый инсулинотропный полипепт СД 2 - сахарный диабет 2-го типа
ГПП-1 - глюкагоноподобный пептид 1-го типа ССП - сахароснижающие препараты
ИИ - индекс инсулиногенности ТГ - триглицериды
ИМТ - индекс массы тела НЬА1с - гликированный гемоглобин
ИР - инсулинорезистентность НОМА-Ж - индекс инсулинорезистентности
ОБ - окружность бедер НОМА-%|3 - модель определения функции |3-клеток
ОТ - окружность талии ММТ - тест со смешанной пищей
ПГТТ - пероральный глюкозотолерантный тест
Введение
Ожирение является одним из наиболее значимых факторов риска развития сахарного диабета 2-го типа (СД 2). Тем не менее существует большая группа пациентов, у которых не развиваются нарушения углеводного обмена, несмотря на наличие ожирения: по данным исследования NATION, даже среди лиц с ожирением 3-й степени (индекс массы тела -ИМТ>40 кг/м2) у 40,2% не обнаруживаются СД 2 или пре-диабетические нарушения углеводного обмена [1]. Можно предположить, что эти пациенты обладают защитным фенотипом, позволяющим длительно удерживать нормоглике-мию.
Неясно, что непосредственно защищает некоторых пациентов с ожирением от развития нарушений углеводного обмена. Обсуждается целый ряд возможных протективных механизмов - от образа жизни пациента до состава жировой ткани и генетических особенностей [2, 3].
Выделение группы лиц с высоким ИМТ, но без СД 2 имеет существенное клинико-экономическое значение. С учетом прогрессивного увеличения нагрузки на систему здравоохранения за счет роста числа пациентов как с ожирением, так и с нарушениями углеводного обмена на первый план выходит выделение групп пациентов с большим и меньшим риском развития осложнений. Пациенты исследуемой группы (с ожирением, но без нарушений углеводного обмена) характеризуются меньшим риском сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с лицами с ожирением и СД 2 [4]. Поэтому понимание особенностей данного фенотипа ожирения и максимально длительное сохранение нормогликемии являются важной задачей для снижения риска кардиоваскулярной патологии у пациентов с ожирением.
Цель исследования - оценка гормональных характеристик, способных отличать лиц с ожирением без нарушений углеводного обмена от пациентов с другим метаболическим статусом.
Мы сравнили характер секреции инсулина, инкретино-вых гормонов (глюкагоноподобного пептида 1-го типа -ГПП-1, глюкозозависимого инсулинотропного полипептида - ГИП), а также показателя инсулинорезистентности (ИР) у лиц с ИМТ>30 кг/м2 без нарушений углеводного обмена в сравнении с лицами без ожирения, а также с ожирением и СД 2 или предиабетом.
Материалы и методы
В исследование включались пациенты, проходившие обследование в 2017-2019 гг. в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Исследовательская работа одобрена локальным этическим комитетом (протокол N10 от 24.05.2017). Участники исследования подписали информированное письменное согласие для участия в клиническом исследовании.
Сведения об авторах:
Скляник Игорь Александрович - науч. сотр. ORCID: 0000-0002-77684717
Паневина Анна Сергеевна - к.м.н., науч. сотр. ORCID: 0000-00032744-7550
Никанкина Лариса Вячеславовна - к.м.н., зав. клинико-диагностической лаб. ORCID: 0000-0001-8303-3825
Шестакова Марина Владимировна - акад. РАН, д.м.н., проф., дир. Института диабета. ORCID: 0000-0002-5057-127Х Дедов Иван Иванович - акад. РАН, д.м.н., проф., президент ФГБУ «НМИЦ эндокринологии». ORCID: 0000-0002-8175-7886
В исследование набирались три категории пациентов:
• Контрольная группа лиц моложе 30 лет, с ИМТ 18,525 кг/м2.
• Группа пациентов с ожирением и установленным диагнозом СД 2, получающих сахароснижающие препараты (ССП).
• Группа лиц с избыточной массой тела и ожирением и неизвестным статусом углеводного обмена.
Всем пациентам провели антропометрические и лабораторные исследования. К антропометрическим исследованиям относились определение роста, массы тела, расчет ИМТ, измерение окружности талии (ОТ), окружности бедер (ОБ). Лабораторные исследования в контрольной группе и группе лиц без известных нарушений углеводного обмена проводились в ходе стандартного перорального глюкозото-лерантного теста (ПГТТ) с 75 г глюкозы. Пациентам с известным СД 2 проведен тест со смешанной пищей (ММТ), для которого использовалась смесь Oral Impact (Nestle Health Science, Швейцария): 1 порция (237 мл) содержит 18 г белков, 9,2 г жиров, 44,8 г углеводов. При проведении ММТ последний прием любых ССП происходил не позже, чем за 12 ч до начала теста. В ходе ПГТТ и ММТ забор крови проводился натощак, через 30 и 120 мин. Образцы крови на 0, 30 и 120-й минутах брали в 1 пробирку для сыворотки с разделительным гелем (биохимические показатели) и в 2 пробирки с этилендиаминтетрауксусной кислотой и апротини-ном (гормональные показатели). Кровь во всех пробирках центрифугировали в течение 15 мин после взятия, биохимические показатели и инсулин определяли в день взятия крови. Из однои пробирки с этилендиаминтетрауксусной кислотой и апротинином после центрифугирования отделяли плазму и замораживали при -30°С для последующего определения ГПП-1 и ГИП.
Во всех трех временных точках ПГТТ/ММТ оценивались уровень глюкозы, иммунореактивного инсулина, ГПП-1, ГИП. Гликированный гемоглобин (HbA1c) и липидный спектр (общий холестерин, липопротеиды низкой плотности -ЛПНП, липопротеиды высокой плотности - ЛПВП, тригли-цериды - ТГ) оценивались натощак. Определение в сыворотке крови уровня глюкозы и показателей липидного спектра проводили на биохимическом анализаторе Architect c4000 (Abbott Diagnostics, Abbott Park, IL, США) стандартными наборами производителя. HbA1c определяли методом высокоэффективной жидкостнои хроматографии на анализаторе D10 (BioR Rad); метод сертифицирован NGSP (The National Glycohemoglobin Standartization Program). Исследование инсулина осуществляли методом усиленнои хемилю-минесценции на анализаторе COBAS 6000. Суммарный ГПП-1 определяли с помощью иммуноферментного анализа (ELISA) наборами компании BioVendor. Суммарный ГИП исследовали методом иммуноферментного анализа наборами компании USCN. Данные наборы специфичны по отношению к исследуемому веществу и не демонстрируют перекрестной реактивности ГПП-1/ГПП-2/ГИП/глюкагона/гли-центина. Для каждого исследуемого гормона (ГПП-1, ГИП) рассчитывали площади под кривои.
ИМТ рассчитывался по формуле: масса тела (кг)/рост (см2). Индекс ИР (HOMA-IR) вычислялся по формуле: глюкоза плазмы натощак (ммоль/л) х инсулин натощак
Контактная информация:
Шестакова Екатерина Алексеевна - к.м.н., вед. науч. сотр. Тел.: +7(916)940-24-71; e-mail: [email protected]; ORCID: 000-00016612-6851
Таблица 1. Антропометрические характеристики включенных пациентов (данные представлены в виде Ме [25;75])
Контроль (и=18) - Ожирение - СД (и=26) - Ожирение + СД (и=34) + Ожирение - СД (и=45) + Ожирение + СД (и=47) + Ожирение + СД + ССП (и=42) р*
0 1 2 3 4 5
Возраст, лет 22 [21; 22] 51,5 [41; 59] 65 [56; 72] 48 [44; 56] 56 [48; 66] 48,5 [42; 54] <0,001 (0, 2) 0,002 (4)
Пол (м/ж) 8/10 (44,4%/55,6%) 13/13 (50%/50%) 20/14 (58,8%/41,2%) 14/31 (31,1%/68,9%) 22/25 (46,8%/53,2%) 17/25 (40,5%/59,5%) 0,013 (2)
ИМТ, кг/м2 21,8 [19,9; 23,6] 26,6 [25,7; 28,6] 27,2 [25,3; 28,4] 41,0 [36,5; 45,8] 37,7 [34,2; 42,0] 42,3 [39,1; 48,3] <0,001 (0,1,2)
НЬА1с, % 5,1 [4,8; 5,2] 5,6 [5,2; 5,8] 6,4 [6,2; 6,9] 5,6 [5,3; 5,8] 6,4 [6,2; 7,2] 8,0 [7,2; 8,7] <0,001 (0, 2, 4, 5)
*Здесь и далее в табл. 2, 3: в скобках - номера групп, по отношению к которым есть различия с группой 3.
(мкЕд/мл)/22,5. Выделялись пациенты с ИР при НОМА-Ж-индексе >2,7.
Базальная секреция инсулина оценена с помощью гомео-статической модели определения функции в-клеток (НОМА-%в). Индекс НОМА-%в рассчитывался в процентном соотношении по формуле:
20 х Инсулин натощак (мкЕд/мл)
Гликемия натощак (ммоль/л)-3,5
Стимулированная секреция инсулина (I фаза секреции инсулина) оценена по индексу инсулиногенности (ИИ), рассчитанному как соотношение прироста секреции инсулина к приросту гликемии в первые 30 мин ПГТТ или ММТ:
Инс30 - Инс0
Глюк30 - Глюк0
Статистическая обработка данных проводилась в аналитической платформе $1а1!811са 13.3. Данные представлялись в виде Ме Q3]. Первичное сравнение исследуемых показателей проводилось с помощью метода рангового анализа вариаций по Краскелу-Уоллису. При наличии межгрупповых различий (р<0,05) проводилось попарное сравнение с использованием непараметрического теста Манна-Уитни. Проблема множественных сравнений решалась применением поправки Бонферрони с установкой уровня значимости р<0,01. Значение р по умолчанию указано для сравнения показателей группы «+ ожирение - СД» с остальными 5 группами. О сравнении других групп пациентов между собой указано отдельно.
Результаты
Общая популяция включенных пациентов составила 212 человек. Для дальнейшего анализа общая популяция разделена на 6 групп пациентов.
• Контрольная группа пациентов по результатам ПГТТ не имела нарушений углеводного обмена и включала лиц с ИМТ<25 кг/м2 в возрасте менее 30 лет, п=18 (контроль).
• Группа пациентов с известным СД 2, получающих ССП (ИМТ>30 кг/м2), п=42 (+ ожирение + СД + ССП).
В зависимости от ИМТ и результатов измерения НЬА1с обследуемые лица с избыточной массой тела и ожирением без известных нарушений углеводного обмена разделены на
4 группы (в скобках указаны названия групп, используемые далее; в кратком обозначении названий групп слово «пре-диабет» опускалось):
• Группа пациентов с ожирением без нарушений углеводного обмена (ИМТ>30 кг/м2, уровень НЬА1с<6%), п=45 (+ ожирение - СД).
• Группа пациентов с ожирением и впервые выявленным СД 2/предиабетом (ИМТ>30 кг/м2, уровень НЬА1с>6%), п=47 (+ ожирение + СД).
• Группа пациентов с избыточной массой тела без нарушений углеводного обмена (25<ИМТ<30 кг/м2, уровень НЬА1с<6%), п=26 ( - ожирение - СД).
• Группа пациентов с избыточной массой тела и впервые выявленным СД 2/предиабетом (25<ИМТ<30 кг/м2, уровень НЬА1с>6%), п=34 (- ожирение + СД).
Антропометрические характеристики включенных пациентов и НЬА1с представлены в табл. 1.
Группа «+ ожирение - СД» - несколько моложе группы пациентов групп «- ожирение + СД» и «+ ожирение + СД», что могло повлиять на интерпретацию результатов исследования. Поэтому оценка влияния возраста на исследуемые параметры будет представлена в отдельном разделе. Значимые отличия группы «+ ожирение - СД» от контрольной группы ожидаемы и обусловлены особенностями выборки контрольной группы.
В исследуемых группах проводилась диагностика преимущественного типа ожирения (висцеральное/подкожное) на основании двух показателей - ОТ и соотношения ОТ/ОБ. На рис. 1 представлены различия данных показателей во всех группах. Показатель ОТ значимо выше у всех пациентов с ожирением вне зависимости от наличия нарушений углеводного обмена по сравнению с лицами без ожирения. Соотношение ОТ/ОБ сопоставимо в группах пациентов с ожирением и без ожирения, значимо отличался этот показатель только у контрольной группы и группы «+ ожирение + СД + ССП». Иными словами, в нашем исследовании показатель ОТ/ОБ не позволял дифференцировать пациентов с разными метаболическими рисками.
В рамках лабораторных исследований у пациентов определены показатели липидного спектра (табл. 2). В целом группа пациентов «+ ожирение - СД» характеризовалась более благоприятным профилем липидного спектра по сравнению с группами пациентов с ожирением и нарушениями углеводного обмена. Наиболее отчетливая динамика наблюдалась в отношении ТГ, уровень которых возрастал по мере увеличения метаболических осложнений, достигая
Таблица 2. Показатели липидного спектра пациентов (данные представлены в виде Ме [25; 75])
Контроль (и=18) - Ожирение - СД (и=26) - Ожирение + СД (и=34) + Ожирение - СД (и=45) + Ожирение + СД (и=47) + Ожирение + СД + ССП (и=42) р*
0 1 2 3 4 5
Холестерин, ммоль/л 4,5 [3,8; 4,9] 5,5 [5,0; 5,9] 5,3 [3,8; 6,2] 5,0 [4,5; 5,7] 5,9 [4,7; 6,7] 5,3 [4,6; 6,1] 0,004 (0) 0,009 (4)
ЛПНП, ммоль/л 2,2 [1,8; 2,6] 3,4 [2,7; 3,9] 3,1 [2,0; 4,1] 3,3 [2,7; 3,8] 3,8 [3,0; 4,3] 3,4 [2,8; 4,1] <0,001 (0)
ЛПВП, ммоль/л 1,8 [1,4; 2,1] 1,4 [1,2; 1,7] 1,1 [1,0; 1,2] 1,1 [1,0; 1,5] 1,0 [0,8; 1,2] 1,1 [1,0; 1,3] <0,001 (0)
ТГ, ммоль/л 0,6 [0,5; 0,7] 1,3 [0,7; 1,6] 1,5 [0,9; 2,0] 1,4 [1,1; 1,9] 1,9 [1,3; 2,6] 2,5 [1,6; 3,2] <0,001 (0, 5) 0,003 (4)
150 140 130 120 110 100 90 80 70 60
0
-Ожирение -Ожирение
-сд +сд
+Ожирение -СД
0
*р<0,001 в сравнении с группой «+ ожирение - СД:
□ Медиана
□ 25-75%
+Ожирение +Ожирение Контроль +СД +СД+ССП
п 19 31 44 46 42 14
Ме 100 100 131,5 121 128 74
25— 75% 92,5—108 93—103 118—139 113—131 121—137 68—79
1,15
1,10
1,05
1,00
И
О 0,95
I-
0,90
0,85
0,80
0,75
0,70
-Ожирение -Ожирение
-сд +сд
+Ожирение -СД
0
+Ожирение +Ожирение Контроль +СД +СД+ССП
п 19 31 44 46 42 14
Ме 0,95 0,95 0,97 0,98 1,05 0,77
25— 75% 0,88—0,97 0,9—1,0 0,9—1,04 0,92—1,04 0,98—1,09 0,73—0,79
*
*
Рис. 1. Сравнение показателей ОТ и ОТ/ОБ в исследуемых группах (статистические различия указаны для группы «+ ожирение - СД» в сравнении с остальными группами).
Примечание. Здесь и далее на рис. 2-4: п - число проведенных измерений.
максимума у пациентов с длительным анамнезом СД 2, получающих ССП.
Степень ИР определялась по суррогатному маркеру НОМА-Ж (определен у 198 пациентов, имеющих анализ уровня базального инсулина). Группа пациентов «+ ожирение - СД» характеризовалась промежуточным значением ИР: в данной группе ИР отмечена выше, чем у пациентов без ожирения, однако также значимо ниже, чем у пациентов с ожирением и нарушениями углеводного обмена (рис. 2).
Среди исследуемых групп выделены подгруппы пациентов с и без ИР по данным маркера НОМА-Ж (табл. 3). Число пациентов с наличием ИР (НОМА-Ш>2,7) последовательно увеличивалось от наиболее здоровой группы лиц (контрольная группа) к лицам с ожирением.
Для оценки базальной секреции инсулина у пациентов мы использовали расчетный индекс НОМА-%в, для характеристики стимулированной (I фазы) секреции инсулина - индекс ИИ. Группа пациентов «+ ожирение - СД» имела наиболее высокий показатель НОМА-%в среди всех пациентов с избыточной массой тела и ожирением (рис. 3). В группе «+ ожирение - СД» также определялся более высокий ИИ по сравнению с пациентами с ожирением и нарушениями углеводного обмена. Иными словами, как базальная, так и стимулированная секреция инсулина в группе «+ ожирение -СД» более высокая, чем у пациентов с СД 2 или предиабетом.
В нашем исследовании при исходном делении групп (по ИМТ и уровню НЬА1с) отмечены статистически значимые
16
14
12
Й 10
<
о 8
к
6
4
2
0
-Ожирение
-СД
-Ожирение +СД
+Ожирение
СД
+Ожирение +Ожирение +СД +СД+ССП
п 19 31 45 45 42 16
Ме 2,19 2,85 4,6 5,68 10,04 1,42
25— 75% 1,6—3,35 1,82—3,75 2,96—6,0 4,07—9,94 6,86—15,26 1,07—1,92
д Медиана I 515—755%
*р<0,001 р=0,003 £р=0,014 в сравнении с группой «+ ожирение
- СД»
Рис. 2. Сравнение показателя НОМА-^ в исследуемых группах (статистические различия указаны для группы «+ ожирение - СД» в сравнении с остальными группами).
отличия в секреции ГИП (р=0,0001 соответственно, ANOVA Краскела-Уоллиса). При парном сравнении значимые различия площади под кривой ГИП обнаружились у лиц группы «+ ожирение - СД» с контрольной группой, группой «- ожирение - СД» и группой «+ ожирение + СД + ССП» (рис. 4).
£
Контроль
Таблица 3. Число пациентов с наличием и отсутствием ИР в исследуемых группах
Контроль (и=18) - Ожирение - СД (и=26) - Ожирение + СД (и=34) + Ожирение - СД (и=45) + Ожирение + СД (и=47) + Ожирение + СД + ССП (и=42) р*
0 1 2 3 4 5
НОМА-Ж <2,7/>2,7/не определено 14/2/2 (77,8%/11,1%/ 11,1%) 12/7/7 (46,2%/26,9%/ 26,9%) 13/18/3 (38,2%/53%/ 8,8%) 8/37/0 (17,8%/ 82,2%/0%) 3/42/2 (6,4%/89,4%/ 4,2%) 1/41/0 (2,4%/ 97,6%/0%) <0,001 (0,1) 0,007 (2)
320 300 280 260 240 220 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20
-Ожирение -Ожирение
-сд +сд
+Ожирение
-сд
*^<0,001 ^=0,006 ^=0,001
сравнении с группой «+ ожирение - СД»
60 50 40 30 20 10
□ Медиана
□ 25-75%
+Ожирение +Ожирение Контроль +СД +СД+ССП
-Ожирение -Ожирение
-сд +сд
+Ожирение -СД
+Ожирение +Ожирение Контроль +СД +СД+ССП
п 19 31 45 45 42 16
Ма 65,5 61,1 203,2 127,2 119,2 120,3
2575% 47,4-90,5 31,4-86,2 130,5-297 77,8-191,4 62,0-172,7 77,0-180,0
п 19 31 45 45 42 16
Ма 17,4 8,6 25,1 13,0 15,2 30,0
2575% 10,1-22,0 5,4-15,1 15,3-56,5 7,4-24,0 5,7-28,4 21,2-38,1
Рис. 3. Сравнение показателей ИОМА-%р и ИИ в исследуемых группах (статистические различия указаны для группы «+ ожирение - СД» в сравнении с остальными группами).
2200
2000
X
1800
1600
СИ
к 1400
и
с 1200
а- 1000
ЕГ
= 800
Л
У 600
Я
400
С
200
-Ожирение -Ожирение
-СД +СД
+Ожирение
СД
*^<0,01 в сравнении с группой «+ ожирение - СД»
Л
+Ожирение +Ожирение Контроль +СД +СД+ССП
Ш Медиана I 25-75%
п 26 33 45 46 42 8
Ме 293,0 947,5 1094,3 1046,1 1214,0 461,2
2575% 487,8-1076,5 304,25-1202,0 920,0-1318,9 505,0-2032,8 1160,6-1323,4 384,6-497,6
Рис. 4. Сравнение секреции ГИП в исследуемых группах (статистические различия указаны для группы «+ ожирение - СД» в сравнении с остальными группами).
£
§
0
Секреция ГПП-1 значимо выше в контрольной группе, между остальными группами статистически значимых различий не получено.
Анализ влияния возраста на исследуемые параметры В нашем исследовании группа «+ ожирение - СД» значимо отличалась по возрасту от групп «- ожирение + СД» и «+ ожирение + СД». По данным исследований, возраст пациента сам по себе является фактором риска развития ме-
таболических нарушений [5]. Поэтому достаточно логичным в нашем исследовании выглядит тот факт, что пациенты с ожирением без нарушений углеводного обмена моложе, чем пациенты с наличием СД 2 или предиабета. С другой стороны, в нашей выборке группа «+ ожирение + СД + ССП», имеющая наиболее выраженные среди всех исследуемых групп метаболические нарушения, сопоставима по возрасту с группой «+ ожирение - СД».
Для оценки вклада возраста в исследуемые в данной работе параметры мы провели дополнительный анализ, посвященный зависимости исследуемых параметров (ОТ, ОТ/ОБ, НОМА-Ж, НОМА-%в, ИИ, секреция инкретино-вых гормонов) от возраста пациентов. Для этого мы разделили всю популяцию пациентов с избыточной массой тела и ожирением на 2 подгруппы сначала по ИМТ (<30 кг/м2 и >30 кг/м2), затем всю популяцию пациентов разделили по уровню НЬА1с (<6% и >6%). Внутри данных подгрупп подразделили пациентов по возрастным десятилетиям (3140 и т.д.).
По результатам анализа показатели ОТ/ОБ, ИИ, площадь под кривой ГПП-1 не зависели от возраста пациентов. Показатели ОТ, НОМА-Ж, НОМА-%в, площадь под кривой ГИП обнаруживали различия в ранговом анализе вариаций по Краскелу-Уоллису, однако при оценке динамики этих показателей с возрастом четкая закономерность (плавное возрастание/убывание с возрастом) не обнаруживалась. Исключение составил индекс НОМА-%в у лиц без нарушений углеводного обмена - этот показатель прогрессивно снижался с возрастом пациентов. В целом в нашей выборке пациентов возраст не оказывал определяющего влияния на исследуемые параметры.
Обсуждение
Ожирение без нарушений углеводного обмена - не частый, но встречающийся в клинической практике феномен. В российских исследованиях представленность так называемого метаболически здорового ожирения составляет около 40% [6-8]. Чаще всего под метаболически здоровым ожирением подразумевается ожирение с 1-2 компонентами метаболического синдрома. Наше исследование ставило перед собой задачу охарактеризовать одну из сторон «метаболического здоровья», а именно существование ожирения без нарушений углеводного обмена.
В нашей работе мы оценивали состояние секреции инсулина, показатель ИР, а также выработку инкретиновых гормонов у лиц с ожирением без СД 2 или предиабета в сравнении с пациентами с другими сочетаниями ИМТ и состояния углеводного обмена. Мы выделяли несколько групп пациентов. Контрольная группа состояла из молодых лиц без ожирения и без нарушений углеводного обмена и представляла собой ориентировочную «норму». Последующие группы отличались нарастанием метаболических расстройств. Группа «- ожирение - СД» так же, как и контрольная, не имела нарушений углеводного обмена, однако характеризовалась избыточной массой тела и была значимо старше. Группа «+ ожирение - СД» - ключевая в нашем исследовании, так как именно эти пациенты представляли фенотип ожирения без нарушений углеводного обмена. Пациенты с СД 2 и пре-диабетом разделены на две группы: пациенты с впервые выявленными нарушениями углеводного обмена и пациенты с анамнезом СД 2, получающие ССП. Выделение группы «+ ожирение + СД + ССП» обусловлено тем, что данные пациенты отличались от группы «+ ожирение + СД» большей длительностью нарушений углеводного обмена и возможным вкладом приема ССП.
По результатам нашего исследования пациенты с ИМТ>30 кг/м2 закономерно имели более выраженное висцеральное ожирение по сравнению с пациентами с ИМТ<30 кг/м2. При этом показатель ОТ в большей степени отражал метаболические риски в группах пациентов, нежели ОТ/ОБ. Последний показатель позволял дифференцировать лишь крайние группы метаболического риска: соотношение ОТ/ОБ значимо отличалось у контрольной группы и пациентов с ожирением и СД 2 на ССП. Несоответствие выраженности висцерального ожирения по параметрам ОТ и ОТ/ОБ может говорить о том, что метаболический риск кроется именно в факте наличия висцерального ожирения (что лучше отражает ОТ), а не соотношения количества висцеральной и подкожной жировой клетчатки (что заложено в ОТ/ОБ).
Значимость накопления именно висцерального жира для формирования синдрома ИР и развития гипергликемии продемонстрирована во многих исследованиях [9, 10]. В висцеральной жировой ткани инсулин хуже подавляет липолиз, чем в подкожной, в результате чего в крови накапливаются жирные кислоты. Для большинства клеток жирные кислоты являются более предпочтительным по сравнению с глюкозой энергетическим субстратом. Поэтому в условиях большого содержания жирных кислот в крови глюкоза тканями не поглощается и развивается гипергликемия [11].
По нашим результатам пациенты с ожирением без нарушений углеводного метаболизма имели более низкий показатель ИР по сравнению с пациентами с ожирением и СД 2. Возможно предположить несколько объяснений этому наблюдению. Во-первых, ИР может нарастать с длитель-
ностью ожирения и пациенты группы «+ ожирение - СД» могли просто не успеть достичь той же ИР, что пациенты с СД 2. Во-вторых, показатель ОТ может не всегда точно отражать количество висцерального жира. Возможно, ОТ пациентов группы «+ ожирение - СД» определяется не столько жировым, сколько мышечным компонентом. Существуют более аккуратные методы определения висцерального ожирения, основанные на лучевых методах [12, 13], однако во многих исследованиях клиническая значимость показателя ОТ сопоставима с лучевыми методами диагностики [14, 15]. Наконец, можно предположить, что пациенты группы «+ ожирение - СД» действительно отличаются от пациентов с ожирением и СД 2 более низкой ИР, что обеспечивает более благоприятный прогноз.
Помимо отличий в ИР группа «+ ожирение - СД» имела более высокую базальную (определенную по индексу НОМА-%в) и стимулированную (определенную по ИИ) секрецию инсулина в сравнении с пациентами с ожирением и нарушениями углеводного обмена. Мы предполагаем, что для преодоления ИР всем пациентам с ожирением необходима большая секреция инсулина, чем лицам без ожирения. При этом в группе «+ ожирение - СД» сохраняется достаточная эндогенная секреция инсулина в ответ на возрастающую ИР, а у пациентов с ожирением и СД 2 ресурсы в-кле-ток поджелудочной железы истощены. Увеличение секреции инсулина в группе «+ ожирение - СД» и позволяет поддерживать нормогликемию.
В нашем исследовании не получено убедительных данных о вкладе инкретиновых гормонов в поддержание секреции инсулина у пациентов с ожирением без нарушений углеводного обмена. Наша гипотеза заключалась в том, что, возможно, именно сохранная инкретиновая сигнализация способствует дополнительной секреции инсулина и удержанию нормогликемии у пациентов с ожирением. В данной работе такого подтверждения мы не получили: значимой разницы между секрецией ГПП-1 в различных группах не получено, а повышенная секреция ГИП скорее характеризовала сам факт наличия ожирения. Это согласуется с данными исследований, посвященных физиологии ГИП [16]. Складывается впечатление, что ГИП является гормоном, в большей степени ассоциированным с изменением массы тела, чем с нарушением углеводного обмена. Отсутствие статистически значимых различий в концентрации ГПП-1 в нашей работе представляется нам особенностью данной выборки, так как зависимость секреции этого гормона как от выраженности нарушений углеводного обмена, так и от степени ожирения продемонстрирована в крупных исследованиях [17].
Наконец, одним из наблюдений данной работы являлась четкая связь уровня ТГ и степени метаболического риска в исследуемых группах. Концентрация ТГ плавно возрастала от контрольной группы к группе пациентов с ожирением и СД 2. Такой линейной зависимости не наблюдалось в отношении других компонентов липидного спектра. Накопление ТГ в гепатоцитах является основным звеном патогенеза неалкогольной жировой болезни печени, сопровождающейся выраженной ИР [18]. Некоторые исследователи предлагают использовать соотношение ТГ и различных антропометрических или лабораторных показателей в качестве суррогатных маркеров ИР [19].
Ограничения исследования и перспективы
Одним из ограничений исследования являлось отсутствие сопоставления пациентов с ожирением по длительности этого состояния. Отчасти это связано с тем, что данные
о длительности ожирения зачастую могут быть получены лишь со слов пациентов, а они не отслеживают массу тела столь тщательно, чтобы диагностировать ожирение с точностью до года. Тем не менее, перспективным является выделение групп пациентов, сравнимых по длительности ожирения, к примеру, с коротким (менее 5 лет) или длительным (более 10-15 лет) анамнезом ожирения. Мы допускаем, что отсутствие убедительных результатов в отношении секреции гормонов инкретинового ряда могло быть связано с неоднородностью пациентов в отношении темпов набора массы тела.
Еще один фактор, который мог повлиять на результаты исследования, - использование теста со смешанной пищей у пациентов с известным СД 2. Данный тест в отличие от классического перорального ГТТ содержит меньшее количество углеводов, а также включает белки и жиры. Выбор данного теста для оценки динамики инсулина и инкретино-вых гормонов выбран с этической точки зрения, чтобы не вызывать у пациентов с имеющимся СД 2 выраженную гипергликемию. Тем не менее выбор отличающегося теста у пациентов группы «+ ожирение + СД + ССП» мог повлиять на лабораторные результаты данной группы.
В нашем исследовании группы поделены по наличию нарушений углеводного обмена в зависимости от результатов определения уровня НЬА1с. За отрезную точку приняли НЬА1с 6%, что позволяло выделить пациентов как с СД 2, так и пациентов группы риска (предиабета). Деление пациентов на группы в зависимости от результатов ГТТ или выбор
уровня НЬА1с в 6,5% (что соответствует диагнозу СД 2) могли несколько изменить результаты.
Заключение
Дифференциация пациентов с различными метаболическими рисками является важной задачей современного здравоохранения. Цель настоящей работы заключалась в определении отличительных черт пациентов с ожирением, у которых не развивается СД 2. По нашим результатам, пациенты с ожирением без нарушений углеводного метаболизма и пациенты с ожирением и СД 2 имели сходства и различия. Обе группы сопоставимы по выраженности висцерального ожирения. При этом показатель ОТ лучше характеризовал лиц большего метаболического риска по сравнению с соотношением ОТ/ОБ. Отличие фенотипа пациентов с ожирением без нарушений углеводного обмена от лиц с СД 2 заключалось в менее выраженной ИР и более сохранной базальной и стимулированной секреции инсулина, достаточной для поддержания нормогликемии.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Грант Российского научного фонда 17-15-01435 «Ожирение и сахарный диабет: поиск протек-тивных генетических, гормонально-метаболических и мо-лекулярно-клеточных факторов, препятствующих развитию сахарного диабета у лиц с ожирением».
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Шестакова Е.А., Лунина Е.Ю., Галстян Г.Р. и др. Распространенность нарушении" углеводного обмена у лиц с различными сочетаниями факторов риска сахарного диабета 2 типа в когорте пациентов исследования NATION. Сахарный" диабет. 2020;23(1):4-11 [Shestakova EA, Lunina EY, Galstyan GR, et al. Type 2 diabetes and prediabetes prevalence in patients with different risk factor combinations in the NATION study. Diabetes Mellitus. 2020;23(1):4-11 (In Russ.)]. doi: 10.14341/DM12286
2. Munoz-Garach A, Cornejo-Pareja I, Tinahones FJ. Does Metabolically Healthy Obesity Exist? Nutrients. 2016;8(6):320. doi: 10.3390/nu8060320
3. Ortega FB, Cadenas-Sanchez C, Migueles JH, et al. Role of Physical Activity and Fitness in the Characterization and Prognosis of the Meta-bolically Healthy Obesity Phenotype: A Systematic Review and Meta-analysis. Prog Cardiovasc Dis. 2018;61(2): 190-205. doi: 10.1016/j.pcad.2018.07.008
4. Nilsson PM, Korduner J, Magnusson M. Metabolically Healthy Obesity (MHO)-New Research Directions for Personalised Medicine in Cardiovascular Prevention. Curr Hypertens Rep. 2020;22(2):18. doi: 10.1007/s11906-020-1027-7
5. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Сахарный диабет. 2019;22(S1) [Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AYu, et al. Standards of specialized diabetes care. 9th edition. Diabetes mellitus. 2019;22(S1) (In Russ)]. doi: 10.14341/DM221S1144
6. Rotar O, Boyarinova M, Orlov A, et al. Metabolically healthy obese and metabolically unhealthy non-obese phenotypes in a Russian population. Eur J Epidemiol. 2017;32(3):251-4. doi: 10.1007/s10654-016-0221-z
7. Островская Е.В., Романцова Т.И., Герасимов А.Н., Новоселова Т.Е. Распространенность метаболически здорового ожирения по данным выборки Московского региона. Ожирение и метаболизм. 2017;14(4):51-6 [Ostrovskaya EV, Romantsova TI, Ge-rasimov AN, Novoselova TE. The prevalence of metabolically healthy
obesity according to the sample of the Moscow region. Obesity and metabolism. 2017;14(4):51-6 (In Russ.)]. doi:
10.14341/OMET2017451-56
8. Мустафина C.B., Щербакова Л.В., Козупеева Д.А. и др. Распространенность метаболически здорового ожирения по данным эпидемиологического обследования выборки 45-69 лет г. Новосибирска. Ожирение и метаболизм. 2018; 15(4):31-7 [Mustafina SV, Shcherbakova LV, Kozupeeva DA, et al. The prevalence of metaboli-cally healthy obesity: data from the epidemiological survey in of Novosibirsk. Obesity and metabolism. 2018;15(4):31-7 (In Russ.)]. doi: 10.14341/OMET9615
9. de Mutsert R, Gast K, Widya R, et al. Associations of Abdominal Subcutaneous and Visceral Fat with Insulin Resistance and Secretion Differ Between Men and Women: The Netherlands Epidemiology of Obesity Study. Metab Syndr Relat Disord. 2018;16(1):54-63. doi: 10.1089/met.2017.0128
10. Bays H. Central obesity as a clinical marker of adiposopathy; increased visceral adiposity as a surrogate marker for global fat dysfunction. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2014;21(5):345-51. doi: 10.1097/MED.0000000000000093
11. Титов В.Н., Ширинский В.П. Резистентность к инсулину - конфликт между биологическими настройками энергетического метаболизма и образом жизни человека (взгляд на проблему с эволюционных позиции). Сахарный диабет. 2016;19(4):286-94 [Titov VN, Shirinsky VP. Insulin resistance: the conflict between biological settings of energy metabolism and human lifestyle (a glance at the problem from evolutionary viewpoint). Diabetes mellitus. 2016;19(4):286-94 (In Russ.)]. doi: 10.14341/DM7959
12. Fang H, Berg E, Cheng X, Shen W. How to best assess abdominal obesity. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2018;21(5):360-5. doi: 10.1097/MCO.0000000000000485
13. Брель Н.К., Коков А.Н., Груздева О.В. Достоинства и ограничения различных методов диагностики висцерального ожирения. Ожирение и метаболизм. 2018;15(4):3-8 [Brel NK, Kokov AN, Gruzde-va OV. Advantages and disadvantages of different methods for diagno-
sis of visceral obesity. Obesity and metabolism. 2018;15(4):3-8 (In Russ.)]. doi: 10.14341/OMET9510
14. Маркова Т.Н., Кичигин В.А., Диомидова В.Н. и др. Оценка объема жировой ткани антропометрическими и лучевыми методами и его связь с компонентами метаболического синдрома. Ожирение и метаболизм. 2013;2:23-7 [Markova TN, Kichigin VA, Diomidova VN, et al. Evaluation of adipose tissue mass with anthropometric and visualization methods; its relation to the components of the metabolic syndrome. Obesity and metabolism. 2013;2:23-7 (In Russ.)].
15. Pienkowska J, Brzeska B, Kaszubowski M, et al. The correlation between the MRI-evaluated ectopic fat accumulation and the incidence of diabetes mellitus and hypertension depends on body mass index and waist circumference ratio. PLoS One. 2020;15(1):e0226889. doi: 10.1371/journal.pone.0226889
16. Thondam SK, Cuthbertson DJ, Wilding JPH. The influence of Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide (GIP) on human adipose tissue and fat metabolism: Implications for obesity, type 2 diabetes and Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD). Peptides. 2020;125:170208. doi: 10.1016/j.peptides.2019.170208
17. Fœrch K, Torekov SS, Vistisen D, et al. GLP-1 Response to Oral Glucose Is Reduced in Prediabetes, Screen-Detected Type 2 Diabetes, and Obesity and Influenced by Sex: The ADDITION-PRO Study. Diabetes. 2015;64(7):2513-25. doi: 10.2337/db14-1751
18. European Association for the Study of the Liver (EASL); European Association for the Study of Diabetes (EASD); European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. Diabetologia. 2016;59(6):1121-40. doi: 10.1007/s00125-016-3902-y
19. Руяткина Л.А., Руяткин Д.С., Исхакова И.С. Возможности и варианты суррогатной оценки инсулинорезистентности. Ожирение и метаболизм. 2019;16(1):27-32 [Ruyatkina LA, Ruyatkin DS, Iskha-kova IS. Opportunities and options for surrogate assessment of insulin resistance. Obesity and metabolism. 2019;16(1):27-32 (In Russ.)]. doi: 10.14341/omet10082
Поступила 20.05.2020
