CC BY
147
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
© К. Ю. Бобров, А. С. Калугина
ООО «АВА ПЕТЕР», Санкт-Петербург
овариальныи резерв и выбор оптимального протокола
контролируемой стимуляции суперовуляции у женщин с синдромом поликистозных яичников
УДК: 618.177-089.888.11:618.11-006.2-031.14
■ В статье проведено сравнение показателей овариального резерва
и результатов использования длинного протокола стимуляции суперовуляции с агонистами гонадотропного рилизинг-гормона и протокола с антагонистами гонадотропного рилизинг-гормона у 183 женщин с бесплодием, обусловленным синдромом поликистозных яичников в зависимости от наличия в анамнезе оперативного лечения на тканях яичника. Выявлено снижение показателей овариального резерва у прооперированных женщин. Использование протокола с ант-ГнРГ ассоциируется с аналогичной частотой наступления беременности и меньшей частотой развития СГЯ 2-3 ст по сравнению с применением длинного протокола с а-ГнРГ.
■ Ключевые слова: антагонисты ГнРГ; агонисты ГнРГ; синдром поликистозных яичников; синдром гиперстимуляции яичников; частота наступления беременности.
Актуальность проблемы
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является часто встречающейся эндокрионопатией, им страдает, по разным данным, от 5 до 10 % женщин детородного возраста [6,2,11]. При этом в структуре причин бесплодного брака на долю СПКЯ приходится 20-22 %, а среди всех случаев эндокринного бесплодия СПКЯ составляет 56,2 % [4].
Несмотря на разработанный в последнее время консенсус в отношении терапии СПКЯ (The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group, 2008), восстановление репродуктивной функции у женщин с СПКЯ остается одной из серьезных проблем в связи с тем, что используемые консервативные (применение индукторов овуляции, таких как кломифенцитрат, чМГ, р-ФСГ) и оперативные («дриллинг», клиновидная резекция яичников) методы, а также их сочетание оказались сравнительно малоэффективны [3, 1, 5]. Таких пациенток, как правило длительно и безуспешно лечившихся хирургическими и консервативными методами, принято включать в программы с использованием вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Однако даже применение этих методов не всегда приносит желаемый результат. Так, по данным авторов из Техасского центра репродукции, частота наступления беременности после ЭКО/ПЭ при СПКЯ на цикл стимуляции составляет 20,8 %, что в 2,5-3 раза ниже, чем у женщин с трубно-перитонеальным фактором бесплодия. Кроме того, пациентки с СПКЯ составляют группу риска по развитию синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) [6, 5, 8], развивающегося как неконтролируемый ответ на введение гонадотропинов и сопровождающегося повышением концентрации стероидов в плазме крови, нарушением сосудистой проницаемости с массивным выходом жидкости в третье пространство и формированием полисерозитов на фоне диспротеинемической гиповолемии и гемоконцентрации. Частота развития СГЯ у пациенток с синдромом поликистозных яичников составляет, по разным данным, от 7,67 до 43,3 % [6].
Таким образом, задача выбора наиболее рационального протокола ВРТ в зависимости от клинико-патогенетических особенностей и предшествующего анамнеза, обеспечивающего максимальную эффективность и имеющего возможно минимальный риск развития осложнений, занимает существенное место в общей стратегии лечебного воздействия у данной группы пациенток.
Цель исследования
Проанализировать показатели овариального резерва (концентрации ФСГ, ЛГ и АМГ, количество антральных фолликулов, объем яичниковой ткани) у женщин, страдающих СПКЯ, как прооперированных, так и не получавших оперативного лечения. Выявить особенности ответа на контролируемую стимуляцию суперовуляции по длинному протоколу с агониста-ми гонадотропного рилизинг-гормона (а-ГнРГ) и протоколу с антагонистами гонадотропного рилизинг-гормона (ант-ГнРГ) у женщин с синдромом поликистозных яичников. Сравнить эффективность (длительность и суммарную дозировку рФСГ, количество полученных ооцитов, частоту оплодотворения, число криоэмбрионов, частоту и тяжесть осложнений) при использовании протоколов с а-ГнРГ и ант-ГнРГ. Выявить наиболее рациональный и безопасный протокол стимуляции суперовуляции у пациенток как перенесших операцию по поводу СПКЯ, так и без оперативного лечения.
Материалы и методы
В нашем исследовании проанализировано 287 пациенток, проходивших лечение по поводу бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) в российско-финской клинике «АВА-ПЕТЕР» в период с 2002 по 2006 годы. Исследуемую группу составили 183 пациентки с бесплодием, обусловленным синдромом поликистозных яичников. Критериями включения в исследуемую группу являлись: установленный диагноз—синдром поликистозных яичников (наличие олигоовуля-ции/ановуляции, нарушение менструального цикла по типу олиго-, опсо- или аменореи, соотношение ЛГ/ФСГ более 1,5, визуализация мультифолликуляр-ных яичников по данным ультразвукового исследования, возраст 18-39 лет). Контрольную группу составили 104 пациентки с трубно-перитонеальным фактором бесплодия, подтвержденным при выполнении гистеросальпингографии и/или лапароскопии.
Общая характеристика и гормональный профиль пациен
Критерием исключения для пациенток контрольной группы являлось наличие оперативных вмешательств на тканях яичников в анамнезе. Общая характеристика групп пациенток представлена в таблице 1.
Из данных, приведенных в таблице 1, видно, что в исследуемой и контрольной группах пациенток, получавших стимуляцию суперовуляции как по «длинному» протоколу с агонистами гона-дотропного рилизинг-гормона, так и в протоколе с антагонистами гонадоторопного рилизинг-гормона нет существенных различий по возрасту, индексу массы тела и длительности бесплодия.
Оценивая гормональный профиль пациенток следует отметить, что концентрация ФСГ у пациенток во всех группах различалась несущественно, в то время как показатели ЛГ на 2-3 день менструального цикла в группах пациенток с СПКЯ более чем в 2 раза превышали таковые у женщин с трубно-перитонеальным фактором бесплодия. Соответственно, индексы соотношения концентраций ЛГ/ФСГ в контрольной и исследуемой группах также различались более чем в 2 раза (1,53/0,76 и 1,72/0,59 для пациенток в протоколе с а-ГнРГ и ант-ГнРГ соответственно). В то же время индексы ЛГ/ФСГ внутри контрольной и исследуемой групп имели сходные значения вне зависимости от используемого протокола стимуляции суперо-вулции. Также обращает внимание, что абсолютные значения концентраций как ФСГ так и ЛГ в группе пациенток с синдромом поликистозных яичников в группе с ант-ГнРГ несколько выше, чем в группе с а-ГнРГ. Концентрация антимюллерового гормона достоверно различалась у пациенток в исследуемой и контрольной группах, но внутри этих групп была практически одинаковой как у женщин, получавших КСС как в «длинном», так и в протоколе с ант-ГнРГ.
Показания к лечению методами ВРТ представлены в таблице 2.
Как видно из приведенных в таблице 2 данных, среди показаний к лечению методами экстракорпорального оплодотворения в обеих подгруппах исследуемой группы отмечается сходная частота сочетания СПКЯ с мужским фактором
Таблица 1
Характеристики Группа СПКЯ а-ГнРГ (n = 88) Контрольная группа а-ГнРГ (n = 53) Группа СПКЯ ант-ГнРГ (n = 95) Контрольная группа ант-ГнРГ (п = 51)
Возраст (лет) 29,44 ± 0,33 32,56 ± 0,43 30,14 ± 0,37 31,83 ± 0,41
ИМТ (кг/м2) 22,01 ± 0,18 22,06 ± 0,44 21,28 ± 0,29 21,56 ± 0,36
Длительность бесплодия (лет) 4,52 ± 0,3 5,84 ± 0,33 5,32 ± 0,23 4,37 ± 0,28
ФСГ (МЕ/л) 6,64 ± 0,16 6,78 ± 0,33 7,89 ± 0,26 8,48 ± 0,55
ЛГ (МЕ/л) 10,15 ± 0,28* 5,16 ± 0,41* 13,54 ± 0,3* 5,01 ± 0,14*
ЛГ/ФСГ 1,53 ± 0,06 0,76 ± 0,07 1,72 ± 0,05 0,59 ± 0,01
АМГ 5,4 ± 0,17* 2,3 ± 0,29* 5,6 ± 0,24* 2,2 ± 0,25*
*— достоверные различия (р < 0,001)
Таблица 2
Характеристика причин бесплодия у пациенток исследуемой группы
Характеристики Группа а-ГнРГ (п = 88) Группа ант-ГнРГ (п = 95)
Только СПКЯ (%) 8 17,24
СПКЯ+мужской фактор (%) 44 41,38
СПКЯ+трубный фактор (%) 48 41,38
бесплодия, несколько меньшая частота сочетания СПКЯ с трубно-перитонеальным фактором в группе с ант-ГнРГ. Обращает на себя внимание значительное преобладание пациенток с изолированным СПКЯ в группе, получавшей стимуляцию по протоколу с ант-ГнРГ, что, по-видимому, определяло выбор тактики лечащим доктором.
Исходя из целей работы, общую характеристику и гормональный профиль пациенток с СПКЯ мы рассмотрели с учетом ранее выполненных оперативных вмешательств на яичниках. С целью формирования максимально однородной группы, мы включили в нее женщин, перенесших только выполненную лапароскопическим доступом диатермокоагуляцию яичников, как наиболее часто применяемую при данной патологии операцию. Для этого в каждой из сравниваемых групп мы выделили по две подгруппы: соответственно 1.1. и 2.1.— женщины, имеющие в анамнезе операции на тканях яичника по поводу СПКЯ и 1.2 и 2.2.— пациентки, не получавшие опе-
ративного лечения. В качестве контроля (подгруппы 1.3 и 2.3) использовались соответствующие данные пациенток с ТПФ бесплодия, получавших стимуляцию по «длинному» с а-ГнРГ и в протоколе с ант-ГнРГ. Полученные данные сведены в таблицу 3.
Из данных, приведенных в таблице 3 видно, что показатели возраста, индекса массы тела, длительности бесплодия до начала протокола ВРТ у пациенток всех подгрупп одинаковы. Характерно лишь несколько меньшая длительность бесплодия у пациенток обеих подгрупп, не имевших в анамнезе оперативного лечения (вне зависимости от использования агонистов или антагонистов гонадотропно-го рилизинг-гормона). Структура причин бесплодия существенно различается в подгруппах исследуемой группы как получавших, так и не получавших оперативное лечение и не зависит от протокола контролируемой стимуляции суперовуляции. Так, сочетание СПКЯ и трубно-перитонеального фактора бесплодия в подгруппе прооперированных пациен-
Таблица 3
Характеристика подгрупп пациенток в зависимости от протокола КСС и наличия оперативного лечения в анамнезе
Характеристика КСС с а-ГнРГ КСС с ант-ГнРГ
1.1 Подгруппа с опер. леч. (п=45) 1.2 Подгруппа без опер. леч. (п=43) 1.3 Контроль (ТПФ) (п = 53) 2.1 Подгруппа с опер. леч. (п=51) 2.1 Подгруппа без опер. леч. (п=44) 2.3 Контроль (ТПФ) (п = 51)
Возраст (лет) 29,15 ± 0,41 29,75 ± 0,53 32,56 ± 0,43 31,47 ± 0,44 28,62 ± 0,62 31,83 ± 0,41
ИМТ (кг/м2) 22,14 ± 0,29 21,86 ± 0,26 22,06 ± 0,44 20,44 ± 0,23 22,25 ± 0,43 21,56 ± 0,36
Длительность бесплодия (лет) 5,23 ± 0,48 3,75 ± 0,42 5,84 ± 0,33 6,33 ± 0,34 4,15 ± 0,24 4,37 ± 0,28
Объем ткани яичников1 (см3) 18,9 ± 0,39* 21,2 ± 0,35* 8,4 ± 0,21* 19,1 ± 0,32* 24,1 ± 0,4* 8,9 ± 0,19*
Число антральных фолликулов2 14 ± 0,31* 17 ± 0,27* 6 ± 0,21* 15 ± 0,3* 17 ± 0,29* 8 ± 0,2*
ФСГ (МЕ/л) 6,47 ± 0,25 6,83 ± 0,22 6,78 ± 0,33 7,7 ± 0,4 8,1 ± 0,24 8,48 0,55
ЛГ (МЕ/л) 9,93 ± 0,44* 10,4 ± 0,37* 5,16 ± 0,41* 13,88 ± 0,73* 12,33 ± 0,51* 5,01 ± 0,14*
ЛГ/ФСГ 1,53 ± 0,09* 1,52 ± 0,03* 0,76 ± 0,05* 1,92 ± 0,11* 1,52 ± 0,04* 0,59 ± 0,01*
АМГ 5,28 ± 0,23* 5,57 ± 0,22* 2,3 ± 0,2* 5,47 ± 0,25* 5,71 ± 0,22* 2,2 ± 0,19*
* — достоверные различия (р < 0,001) 1 — объем одного яичника. 2 — число антральных фолликулов в одном яичнике.
ток встречается в 4 раза чаще, чем сочетание СПКЯ и мужского фактора бесплодия в протоколе с агони-стами гонадотропного рилизинг-гормона и в 2 раза чаще в соответствующих подгруппах с антагонистами гонадотропного релизинг-гормона. В подгруппах пациенток, не получавших оперативное лечение, наблюдается обратное соотношение. Вне зависимости от используемого протокола КСС отмечается преобладание сочетания СПКЯ и мужского фактора бесплодия над изолированным СПКЯ и сочетанием СПКЯ и трубно-перитонеального фактора бесплодия. Эти различия, по нашему мнению, являлись приоритетными в определении стратегии лечения пациенток на этапах, предшествующих использованию методов экстракорпорального оплодотворения.
Объем ткани яичников у женщин с СПКЯ значительно различался с аналогичными показателями в контрольной группе и превосходил их более чем в 2 раза. При этом в подгруппах пациенток, имевших в анамнезе оперативное лечение, вне зависимости от используемого протокола КСС этот показатель был достоверно ниже (р < 0,001), чем у женщин и интактными яичниками. Сходные соотношения наблюдались и при оценке количества антральных фолликулов. Этот показатель в подгруппе пациенток, не получавших оперативное лечение и использовавших протокол с агонистами гонадотропного релизинг-гормона был почти в 3 раза больше, а в аналогичной подгруппе, использовавшей антагонисты ГН в 2 раза больше, чем в контрольной группе. При этом количество антральных фолликулов у женщин с интактными яичниками было достоверно больше (р < 0,001), чем у прооперированных пациенток.
Оценивая гормональный профиль пациенток исследуемой группы следует отметить, что несмотря на некоторое преобладание абсолютных значений концентраций ФСГ и ЛГ в подгруппах пациенток, использовавших протокол с ант-ГнРГ, индекс соотношения концентраций ЛГ/ФСГ был во всех под-
группах практически одинаковым (в среднем — 1,52) за исключением подгруппы 2.1 (протокол с антагонистами гонадоторопного релизинг-гормона, имевших в анамнезе оперативное лечение, где это соотношение достигло 1,92). При сравнении этих показателей с данными пациенток контрольной группы обращает на себя внимание сохранение приблизительно двукратной разницы как в концентрациях ЛГ (10,4/5,16 МЕ/л), так и в индексах ЛГ/ФСГ (1,52/0,56), отмеченное ранее. Также сохраняется и практически двукратное различие в концентрации АМГ у пациенток исследуемой и контрольной группы вне зависимости от типа используемого протокола КСС. У пациенток, получавших оперативное лечение (как в группе с а-ГнРГ, так и с ант-ГнРГ) отмечается несколько меньшая концентрация АМГ, однако эти различия недостоверны.
В таблице 4 представлены характеристики протоколов стимуляции суперовуляции в основных группах обследованных пациенток.
Как видно из приведенных в таблице 4 данных, продолжительность стимуляции суперовуляции в подгруппах исследуемой и контрольной групп существенно не различалась. Суммарная доза рФСГ в подгруппах контрольной группы была достоверно (р < 0,001) больше, чем в исследуемой вне зависимости от типа используемого протокола стимуляции суперовуляции. Как в исследуемой, так и в контрольной подгруппах пациенток, получавших стимуляцию суперовуляции в протоколе с ант-ГнРГ отмечались несколько меньшая длительность стимуляции и курсовая доза рФСГ, что соответствует данным литературы о большей экономической целесообразности такого протокола.
Достоверные различия между пациентками исследуемой и контрольной групп выявлены в количестве полученных ооцитов и эмбрионов. Так, у женщин с СПКЯ, использовавших а-ГнРГ получено в 1,55 (а в группе антагонистов — в 1,73) раза больше
Таблица 4
Характеристика показателей фолликуло- и эмбриогенеза
Характеристики Исследуемая группа а-ГнРГ (n = 88) Контрольная группа а-ГнРГ (n = 53) Исследуемая группа ант-ГнРГ (n = 95) Контрольная группа ант-ГН-РГ (n = 51)
Период стимуляции (дни) 9,76 ± 0,13 9,92 ± 0,15 9,04 ± 0,06 8,82 ± 0,09
Кол-во рФСГ (МЕ) 1851 ± 32,68* 2086 ± 35,13* 1775,89 ± 28,98* 2014,77± 47,04*
Кол-во полученных ооцитов 21,4 ± 0,94* 13,8 ± 0,95* 20,11 ± 0,79* 11,65 ± 0,91*
Кол-во полученных эмбрионов 14,82 ± 0,48* 9,91 ± 0,61* 12,76 ± 0,52* 6,68 ± 0,38*
% IVF 64 % 84 % 57,14 % 82,61 %
% ICSI 36 % 16 % 42,86 % 17,39 %
Частота получения FR на 5-й день культивирования (%) 28 % 44 % 14,29 % 39,13 %
*— достоверные различия (р < 0,001)
ооцитов и в 1,49 (1,91) раза больше эмбрионов, чем у пациенток с трубно-перитонеальным фактором бесплодия. При оплодотворении ооцитов у пациенток с СПКЯ из группы агонистов ГН-РГ несколько реже использовался метод ICSI, хотя, как видно из данных таблицы 2, сочетание СПКЯ+мужского фактора бесплодия в этой группе встречается чаще. Это может опосредованно свидетельствовать о достаточно высоком качестве ооцитов, полученных в «длинном» протоколе стимуляции суперовуляции. Вышеизложенное соответствует данным, полученным в работе Trifon G. Lainnas et al. [11], по сравнению гибкого протокола с антагонистами ГнРГ и длинного протокола с агонистами ГнРГ у пациенток с СПКЯ.
Количество криоэмбрионов, полученных на 5-й день культивирования у женщин с СПКЯ, получавших агонисты гонадотропного рилизинг-гормона было значительно (в 2 раза) больше, чем в группе с антагонистами ГнРГ, что также свидетельствует о несколько лучшем качестве полученных в «длинном» протоколе ооци-тов. В то же время количество криоэмбрионов у пациенток контрольной группы достоверно (в 1,57-2,73 раза) превосходило таковое у женщин в исследуемой группе. Вместе с тем, обращает на себя внимание, что в разных подгруппах контрольной группы этот показатель различался незначительно (44 и 39,13 %).
В таблице 5 представлены данные, характеризующие особенности протоколов КСС в зависимости от наличия оперативного лечения в анамнезе.
Как видно из приведенных в таблице 5 данных, длительность стимуляции суперовуляции в подгруппах исследуемой и контрольной групп пациенток как получавших, так и не получавших оперативное лечение при использовании «длинного» протокола с а-ГнРГ незначительно больше, чем в аналогичных подгруппах, применявших протокол с антагонистами ГнРГ. При этом количество использованного для КСС р-ФСГ у женщин с СПКЯ различается более существенно. В случае интактных яичников курсовая доза этих препаратов несколько ниже, чем у прооперированных пациенток вне зависимости от типа используемого протокола КСС. У пациенток контрольной группы (с трубно-перитонеальным фактором бесплодия) существенных различий в курсовой дозе р-ФСГ не выявлено.
Количество полученных при трансвагинальной пункции ооцитов у пациенток с СПКЯ в обеих подгруппах, использовавших «длинный» протокол с агонистами ГнРГ и в подгруппе пациенток без оперативного лечения получавших стимуляцию суперовуляции в протоколе с антагонистами ГнРГ приблизительно одинаковы и составляют в среднем 21 ооцит. Лишь в под-
Таблица 5
Характеристика протоколов КСС, показателей фолликуло- и эмбриогенеза в зависимости от наличия оперативного лечения в анамнезе
Характеристика КСС с а-ГнРГ КСС с ант-ГнРГ
1.1 Подгруппа с опер. леч. (n=45) 1.2 Подгруппа без опер. леч. (n=43) 1.3 Контроль (ТПФ) (n = 53) 2.1 Подгруппа с опер. леч. (n = 51) 2.2 Подгруппа без опер. леч. (n=44) 2.3 Контроль (ТПФ) (n = 51)
Длительность стимуляции (дни) 9,77 ± 0,14 9,75 ± 0,21 9,92 ± 0,15 8,93 ± 0,06 9,15 ± 0,1 8,82 ± 0,09
Кол-во рФСГ (МЕ) 1959,61 ± 28,15** 1733,33 ± 52,82** 2086 ± 35,13** 1880 ± 43,91** 1655,76 ± 23,39** 2014,77 ±47,04**
Кол-во полученных ооцитов 21,15 ± 1,09* 21,83 ± 0,49* 13,8 ± 0,95* 18,6 ± 1,1* 21,85 ± 1,11* 11,65 ± 0,91*
Кол-во полученных эмбрионов 14 ± 0,75* 15,58 ± 0,46* 9,91 ± 0,61* 11,46 ± 0,78* 14,17 ± 0,83* 6,68 ± 0,38*
% IVF (%) 92,3 30,77 84 80 38,46 82,61
% ICSI (%) 7,7 69,23 16 20 61,54 17,39
Частота криоконсервации (5-й день культивирования) (%) 23,1 33,33 44 13,33 15,38 39,13
ЧНБ (на ПЭ)(%) 38,0 43,7 47,7 35,3 44,4 46,1
ЧР (на ПЭ)(%) 28,5 27,7 35,6 29,4 29,4 34,2
Частота развития СГЯ 2-3 ст. (%) 8,7 10,5 2,4 5 7,4 2,1
Прим. * — достоверные различия (р < 0,001) ** — достоверные различия (р < 0,01)
группе прооперированных женщин, использовавших антагонисты ГнРГ получено несколько меньшее количество ооцитов. Это количество приблизительно в 1,6 раза больше, чем у женщин с трубно-перитонеальным фактором бесплодия (в среднем 13 ооцитов на пункцию), при этом тенденция к получению большего количества ооцитов при использовании «длинного» протокола сохраняется и в контрольной группе. Подобные же соотношения отмечаются и при оценке количества полученных эмбрионов у пациенток данных групп.
Во всех подгруппах преобладающим днем переноса эмбрионов был 3-й день. Лишь в подгруппе женщин с оперативным лечением в анамнезе, стимулировавшихся в протоколе с ант-ГнРГ абсолютные значения количества переносов на 3-й и 5-й дни культивирования приблизительно одинаковы.
Обращают на себя внимание существенные различия в количестве выполненных на 5-й день культивирования FR-протоколов. У пациенток исследуемой группы, использовавших агонисты ГнРГ, криопротоколы выполнялись приблизительно в 2 раза чаще, чем в аналогичных подгруппах у женщин с антагонистами ГнРГ. При этом подобные соотношения сохранялись как у женщин, имевших в анамнезе оперативные вмешательства на тканях яичника, так и без них. Наименьшее количество криоэмбрионов получено у пациенток подгруппы 2.1, стимулировавшихся в протоколе с ант-ГнРГ и имеющих операционную травму тканей яичника. Это коррелирует с наименьшим количеством ооцитов и эмбрионов полученных у пациенток этой подгруппы. Немаловажным с нашей точки зрения является тот факт, что количество криоэмбрио-нов у пациенток контрольной группы вне зависимости от типа используемого протокола КСС в 2-2,5 превышало таковое в исследуемой группе, при том что общее количество полученных при пункции ооцитов и эмбрионов у этих женщин было, как мы указывали выше приблизительно в 1,6 раза меньше. Это может объясняться лишь более высоким качеством ооцитов, полученных у женщин с трубно-перитонеальным фактором бесплодия.
Частота наступления беременности (в расчете на перенос эмбрионов) у пациенток с СПКЯ имевших в анамнезе оперативное лечение на тканях яичника вне зависимости от используемого протокола КСС существенно не различалась между собой и была существенно ниже, чем в аналогичных подгруппах без операций. При этом частота родов во всех подгруппах исследуемой группы была приблизительно
одинакова. В контрольной группе отмечалась несколько более высокая частота наступления беременности и значительно большая частота родов по сравнению с исследуемой как при использовании протоколов с агонистами, так и с антагонистами ГН-РГ.
Синдром гиперстимуляции яичников 2-3-й степени в 1,5 раза чаще развивался при использовании «длинного» протокола с агонистами ГН-РГ, а также у женщин с интактными яичниками. В контрольной группе частота развития этого осложнения была в среднем в 2,7-3 раза ниже, чем в исследуемой. Это соответствует описанной в литературе тенденции к большей частоте развития этого синдрома у женщин с интактны-ми яичниками, особенно при использовании для стимуляции суперовуляции «длинного» протокола с агонистами ГнРГ, что находит свое подтверждение и у наших пациенток.
Обсуждение
Вопрос выбора оптимального протокола контролируемой стимуляции суперовуляции у женщин с СПКЯ по-прежнему остается дискутабельным. В работах одних авторов отмечается существенное негативное влияние повышенного базального уровня ЛГ на качество ооцитов и частоту оплодотворения [6, 1, 7]. Эти авторы видят преимущество в использовании длинного протокола с агонистами гонадотропного рилизинг-гормона в данной группе пациенток. В работах других групп исследователей указывается на высокий риск развития СГЯ у пациенток с СПКЯ [13, 10]. Применение протокола с антагонистами ГнРГ, по мнению этих авторов, ведет к снижению частоты данного осложнения.
В нашей работе проведено сравнение эффективности протоколов стимуляции суперовуляции с использованием агонистов и антагонистов гонадотропного рилизинг-гормона у пациенток с СПКЯ в зависимости от наличия оперативного лечения на тканях яичника в анамнезе.
Продолжительность стимуляции гонадо-тропином и общая доза рФСГ у пациенток, использующих короткий протокол с агонистами ГнРГ была ниже, чем у применявших длинный протокол с агонистами. Операционная травма яичников также влияла на эти показатели в сторону увеличения длительности и курсовой дозы рФСГ. Полученные результаты совпадают с опубликованными ранее работами [12, 11, 10, 8, 9].
Использование протокола с антагонистами гона-дотропного рилизинг-гормона снижает частоту развития СГЯ средней и тяжелой степени по сравнению с протоколом с агонистами ГнРГ. У пациенток с оперативным лечением в анамнезе отмечается некоторое снижение частоты развития этого осложнения
по сравнению с неоперированными женщинами вне зависимости от типа используемого протокола стимуляции суперовуляции. Это согласуется с данными литературы [11, 8]. В исследовании Lamas et al. [11], являющимся в настоящее время одной из наиболее крупных работ, посвященных сравнению применения аналогов ГнРГ у пациенток с СПКЯ, авторы не могут дать объяснения различиям в частоте развития СГЯ, т. к. оно не ассоциируется с количеством полученных при КСС ооцитов. В нашей работе также не выявлено существенного различия в числе ооци-тов у пациенток основных групп, однако отмечается зависимость этого показателя от проведенных ранее операций на яичнике, которые ведут к снижению общего числа полученных ооцитов.
Частота наступления беременности у наших пациенток была несколько выше при использовании длинного протокола, чем при применении протокола с антагонистами ГнРГ. Факт оперативного лечения в анамнезе ассоциируется со снижением этого показателя у оперированных пациенток. В работе Lainas et al. отмечается сходная тенденция [11], но авторы расценивают это различие (3,6 %) как не являющееся клинически значимым и не обладающее статистической достоверностью. Вместе с тем, они не исключают возможность выявления клинически важных различий при включении в исследование большей выборки пациенток и указывают, что окончательное прояснение этого вопроса требует проведения мета-анализа адекватного объема. В проведенных к настоящему времени исследованиях отмечается более высокая частота наступления беременности при использовании агони-стов ГнРГ (Griesinger et all., 2006 — 41,5 % и 37 % соответственно [12]; Bahceci et al., 2005 — 58,5 % и 57,6 % соответственно [14]; Kurzawa et al., 2008— 61 % и 57 % соответственно [9]).
Выводы
На основании проведенных исследований выявлено:
• Женщины с СПКЯ составляют особую группу пациенток, отличающихся по исходным характеристикам показателей овариального резерва, которые определяют прогноз ответа на КСС и риск развития осложнений от пациенток с другими формами бесплодия.
• Для пациенток с СПКЯ при проведении контролируемой стимуляции суперовуляции характерен «гиперэргический» ответ, проявляющийся в получении значительного количества ооцитов. При этом качество эмбрионов, а также эффективность программ ВРТ (ЧНБ, ЧР) у таких женщин существенно ниже, а риск осложнений (СГЯ) выше, чем при отсутствии этой эндокринопатии.
• Используемые в настоящее время показатели оценки овариального резерва (объем ткани яичника, число антральных фолликулов, концентрация ФСГ, АМГ), разработанные для прогнозирования ответа на контролируемую стимуляцию суперовуляции, у пациенток с СПКЯ позволяют выявить предрасположенность к «гиперэргическому» ответу, но не дают возможности достоверно определить группу женщин с риском развития СГЯ тяжелой степени.
• Даже современные малоинвазивные органо-сохраняющие методы оперативного лечения на тканях яичника, применяемые у пациенток с СПКЯ не позволяют избежать снижения показателей овариального резерва.
• Оптимальным по соотношению эффективность/безопасность для пациенток с СПКЯ является «короткий» протокол с антагонистами ГН-РГ, при котором ЧР аналогична, а частота развития тяжелых форм СГЯ ниже, чем при выполнении «длинного» протокола с агонистами ГН-РГ, который тоже может быть использован у пациенток, имеющих в анамнезе эпизоды оперативного лечения на тканях яичника, при условии адекватной оценки и ранней профилактики риска развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), либо отказа от переноса нативных эмбрионов в пользу последующего переноса криоэмбрионов по разрешении синдрома гиперстимуляции яичников.
Литература
1. КалининаЕ.А. Программа оптимизации экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов в полость матки у пациенток с синдромом поликистозных яичников (клинические и эмбриологические аспекты): автореф. дис... д-ра. мед. наук. — М., 2002. — 42 с.
2. Калинина Е. А., Старостина Т. А., Торганова И. Г. Проблемы поликистозных яичников при экстракорпоральном оплодотворении // Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского бесплодия. — М.: МИА, 2000. — С. 497-515.
3. КалининаЕ.А., ТоргановаИ.Г., ЛукинВ.А. Поликистозные яичники и программа экстракорпорального оплодотворения // Акушерство и гинекология. — 1998. — № 1. — С. 14-16.
4. Назаренко Т.А. Синдром поликистозных яичников. — М.: МЕДпресс-информ, 2005. — С. 116-153.
5. Особенности лечения бесплодия у пациенток с синдромом поликистозных яичников, в том числе с помощью ЭКО / Назаренко Т. А., Гаспаров А. С., Кузьмичев Л. Н. [и др.] // Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского бесплодия. — М.: МИА, 2000. — С. 470-496.
6. Синдром гиперстимуляции в программе ЭКО и ПЭ / Кулаков В. И., Калинина Е. А., Корнеева И. Е. [и др.] // Экстра-
корпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского бесплодия. — М.: МИА, 2000. — С. 410-469.
7. Стимуляция суперовуляции при синдроме поликистоз-ных яичников: ретроспективный анализ / Торганова И. Г, Калинина Е. А., Лукин В. А. [и др.] // Проблемы репродукции. — 2002. — Т. 8, № 3. — С. 75-77.
8. Among patients treated with FSH and GnRG analogues for in vitro fertilization, is the addition of recombinant LH associated with the probability of live birth? A systematic review and meta-analysis / Kolibianakis E. M., Kalogero-poulou L., Griesinger G. [et al.] // Hum. Reprod. Update. — 2007. — Vol.13. — P.445-452.
9. Comparison of embryological and clinical outcome in GnRG antagonist vs. GnRG agonist protocols for in vitro fertiliza-tin in PCOS non-obese patients. A prospective randomized stady / Kurzawa R., Ciepiela P., Baczkowski T. [et al.] // J. Assist. Reprod Genet. — 2008. — Vol. 25. — P. 356-374.
10. Comparison of GnRG agonists and antagonists in assisted reproduction cycles of patients at high risk of ovarium hyperstimulation syndrome / Ragni G., Vegetti W., Riccaboni A. [et al.] // Hum. Reprod. — 2005. — Vol. 20. — P. 2421-2425.
11. Flexible GnRH antagonist protocol versus GnRH agonist long protocol in patients with polycystic ovary syndrome treated for IVF: a prospective randomised controlled trial (RCT) / Trifon G. Lainas, loannis A. Sfontouris, loan-nis Z. Zorzovilis [et al.] // Hum. Reprod. — 2010. — Vol.25, N 3. — P. 683-689.
12. GnRH antagonists in ovarian stimulation for IVF in patients with poor response to gonadotrophins, polycystic ovary sindrome, and risk of ovarian hyperstimulation: a meta-analy-sis / Griesinger G., Diedrich K., Tarlatzis B. C. [et al.] // Reprod. Biomed. Online. — 2006. — Vol. 13. — P. 628-638.
13. Ovarium stimulation in polycystic ovary syndrome pacients: the role of body mass index / Orvieto R., Nahum R., Meltc-er S. [et al.] // Reprod. Biomed. Online. — 2009. — Vol.18. — P. 333-336.
14. Use of a GnRH antagonist in controlled ovarian hyperstimulation for assisted conception in women with polycystic ovary disease: a randomized, prospective, pilot study/Bah-ceci M., Ulug U., Ben-Shlomo I. [et al.] // J. Reprod. Med. — 2005. — Vol. 50. — P. 84-90.
Статья представлена И. Ю. Коганом, ФГБУ «НИИАГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН, Санкт-Петербург
OVARIAN RESERVE IN PCOS PATIENTS AND CHOICE OF THE OPTIMAL STIMULATION PROTOCOL
Bobrov K. Yu., Kalugina A. S.
■ Summary: In this paper we have compared characteristics of ovarian reserve and outcomes of GnRH-agonist long protocols vs GnRH-antagonist protocols in 183 infertile PCOS women with previous surgery on ovaries or without. Women with previous surgery on ovaries had lower characteristics of ovarian reserve. There is no difference in pregnancy rates after GnRH-antagonist protocol vs GnRH-agonist protocol. The incidence of OHSS II-III was lower in GnRH-antagonist protocol.
■ Key words: GnRH antagonists; GnRH agonists; polycystic ovary syndrome; ovarian hyperstimulation syndrome.
■ Адреса авторов для переписки-
Бобров Константин Юрьевич — врач акушер-гинеколог. Клиника репродуктивной медицины ООО «АВА-ПЕТЕР». 191186, Россия, Санкт-Петербург, Невский проспект, д. 22-24, лит. А., пом. 50-Н
E-mail: Bobrov-KY@avaclinic.ru.
Калугина Алла Станиславовна — доктор медицинских наук, ассистент кафедры репродуктивного здоровья женщин МАПО, заместитель главного врача по репродуктивной медицине клиники АВА-ПЕТЕР. Клиника репродуктивной медицины ООО «АВА-ПЕТЕР». 191186, Россия, Санкт-Петербург, Невский проспект, д. 22-24, лит. А., пом. 50-Н. E-mail: Kalugina-AS@avaclinic.ru.
Bobrov Konstantin Yurievich — gynaecologist. AVA-PETER clinic.
191186, Russia, St. Petersburg, Nevsky prospect, 22-24, office 50-H. E-mail: Bobrov-KY@avaclinic.ru.
Kalugina Alla Stanislavovna — M.D., Lecture at the department of female reproductive helth in the MARS, deputy head doctor for reproductive medicine AVA-PETER clinic. AVA-PETER clinic.
191186, Russia, St. Petersburg, Nevsky prospect, 22-24, office 50-H. E-mail: Kalugina-AS@avaclinic.ru.
