Ответ на письмо в редакцию. Организация мониторинга в интенсивной гематологии и отбор больных для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Абдусаламов С.Н.; Мелкова К.Н.; Горбунова Н.В.; Чернявская Т.З.; Афанасенков А.А.

ТОМ 3

НОМЕР 2

АПРЕЛЬ-ИЮНЬ 2010

КЛИНИЧЕСКАЯ

OI II/ Ч ПИСЬМО В РЕДАКЦИЮ

Н КОгематология

Ответ на письмо в редакцию. Организация мониторинга

в интенсивной гематологии и отбор больных

для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

С. Н. Абдусаламов, К. Н. Мелкова, Н.В. Горбунова, Т. З. Чернявская, А. А. Афанасенков

Контакты: sergeyhome@mail.ru Принято в печать: 23 июня 2010 г.

Выражаем благодарность авторам письма в редакцию [1] за внимательное прочтение нашей статьи [2]. Большое количество вопросов и комментариев, которые в интересах читателей нельзя оставить без ответа, укрепили нас в мнении об актуальности затронутой проблемы ведения больных в пери-трансплантационный период. К сожалению, при множестве частных вопросов авторы письма не дали оценки либо не заметили основной идеи публикации.

Успех выполнения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) зависит от работы трех ключевых специалистов, осуществляющих ее различные этапы: гематолога, реаниматолога и трансфузиолога. Предложенный в статье принцип организации взаимодействия первых двух специалистов, обеспечивающих качество сопроводительной терапии, ранее просто не обсуждался в русскоязычной литературе. Роль реаниматолога в лечении гематологического больного существенно недооценена, а с практической точки зрения крайне важно определить момент, когда к лечению должен подключиться специалист по неотложной медицине.

Исторически сложилось, что в гематологической практике реаниматолога зачастую вызывают не в ситуации, когда состояние пациента можно достаточно легко стабилизировать рядом рутинных мер, а когда органная (или полиорганная) недостаточность настолько выражена, что даже полный арсенал современных реанимационных методик и оборудования уже бессилен. Поскольку обычно декомпенсация не возникает внезапно (ей предшествуют множественные формальные признаки), речь идет о недооценке всех факторов риска и прогноза на более раннем этапе и, соответственно, о несвоевременности интенсификации сопроводительной терапии. Для улучшения исходов высокодозного лечения критична оптимизация сроков применения реанимационных принципов, наиболее эффективных еще до развития критического состояния («красный» уровень), для чего необходима слаженная работа врачей нескольких специальностей. При этом задачей каждого из специалистов, участвующих в ведении больного, служит именно обеспечение возможности выполнения современных стандартных (для каждой специальности) протоколов лечения, без каких-либо инноваций и патентов, не апробированных в больших клинических исследованиях.

Опыт показывает, что рутинное формализованное проведение мониторинга более важно, чем субъективное восприятие состояния пациента лечащим врачом. Нами были

предложены формальные критерии ухудшения состояния пациента, требующие обязательной интенсификации наблюдения и лечения. В листе наблюдения, простом и доступном для быстрого исполнения как врачом, так и медицинской сестрой, учитываются показатели, оценка которых отражает состояние жизненно важных функций организма человека: дыхания, кровообращения, неврологического статуса и терморегуляции. За каждым из этих показателей стоит теоретическое и практическое обоснование их границ. Однако формат статьи не позволяет описывать их подробно, а алгоритмы действий для их коррекции хорошо знакомы практикующим реаниматологам.

В качестве примера приведем ситуацию, предложенную авторами письма: «...SpO2 85 % расценивается авторами как не требующий вмешательства... расчет показывает, что уже SpO2 90 % при FiO2 40 % соответствует индексу оксигенации около 200 и диагнозу “острое повреждение легких”... авторам остается указать, как долго, по их мнению, должен задыхаться пациент до принятия решения об интенсификации лечения».

Мы не можем согласиться с тезисом, что уровень базовой интенсивной терапии (ИТ) («зеленый») расценивается авторами письма как «не требующий вмешательства». Мы подчеркивали в статье и еще раз хотели бы повторить, что все пациенты в перитрасплантационный период нуждаются в качественном мониторинге состояния и интенсивной сопроводительной терапии. Это означает, что в пределах критериев «зеленого» уровня пациент также будет нуждаться в ИТ с соответствующей коррекцией возникающих изменений, которые не носят угрожающего жизни характера.

В разделе SpO2 листа наблюдения [2; рис. 1] предусмотрено три графы соответственно трем уровням интенсивности сопроводительной терапии. Логично предположить, что графа с SpO2 85—90 % должна быть выделена желтым цветом, подразумевая уровень неотложной терапии. Мы приносим извинения за допущенную авторами в статье [2; рис. 1] техническую опечатку. Тем не менее некоторые умозаключения, приводимые авторами письма, могут ввести читателя, не ориентирующегося в тонкостях интенсивной медицины, в заблуждение. Поэтому остановимся на этом подробнее.

Значение SpO2 97—100 % считается нормальным, более 88 % — допустимым [3]. Пульс-оксиметрия — непрямой метод оценки, не позволяет оценить в полной мере па-

РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва

170

Ответ на письмо в редакцию

раметры газообмена пациента. Кроме того, на точность измерения влияет ряд факторов. Точность снижена при гипоперфузии (гипотермия, шок), аритмии, тяжелой анемии, в случаях гиперпигментации кожи, присутствия в крови красителей (например, метиленовый синий), а также если ногти пациента покрыты лаком. Если в крови присутствует карбоксигемоглобин, то показания пульс-оксиметра превышают реальные значения, а при метгемоглобинемии (например, при приеме ряда медикаментов) — занижают. Таким образом, оценить только на основании SpO2, «задыхается» пациент или нет, не представляется возможным. Снижение SpO2 — это только основание для дальнейшего диагностического поиска. Для оценки степени гипоксемии используется инвазивный метод определения парциального давления кислорода в артериальной крови — PaO2. Респираторный индекс (индекс оксигенации) рассчитывается не на основании SpO2, а как отношение PaО2/FiО2, где FiO2 — концентрация кислорода во вдыхаемом газе, выраженная в десятых долях, нормальное значение которого составляет около 500. При значении индекса менее 300 отмечают признаки дыхательной недостаточности. Респираторный индекс менее 200 — абсолютное показание к началу искусственной вентиляции легких. Этот показатель входит в диагностические критерии острого повреждения легких и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) [3].

Конечно, корреляция между показателями SpO2 и PaO2 существует: снижение PaO2 влечет за собой снижение SpO2; однако зависимость носит нелинейный характер, и, как указывалось выше, на ее достоверность влияют многие факторы. Опубликованы единичные исследования, в которых приводятся данные о возможности использования соотношения SpO2/FiО2 (вместо PaО2/FiО2) для ранней диагностики ОРДС. Тем не менее авторы указывают, что диагностические значения индексов SpO2/FiО2 и PaО2/FiО2 не совпадают, метод не позволяет оценить другие показатели газового состава крови и необходимы дальнейшие исследования в этом направлении [4]. Следовательно, решение о поражении легких и необходимости вмешательства должно приниматься не на основании данных SpO2, а на основании комплексной оценки состояния пациента с последующей коррекцией терапии согласно стандартным алгоритмам.

Специализированные знания, необходимые для дифференциальной диагностики в изложенной ситуации, относятся к базовым для реаниматолога и обычно не входят в «багаж» гематолога или трансфузиолога. Формальный признак служит триггером для дальнейшего диагностического поиска. Трансплантация ГСК (ТГСК) — высокотехнологичный метод лечения в интенсивной гематологии на стыке специальностей, в каждой из которых невозможно одновременно иметь высшую квалификацию, необходимую для успешной работы. Именно поэтому для своевременного грамотного реагирования оправдано привлечение консультанта, переоценка врачом собственных знаний в смежной специальности может оказаться опасной для пациента.

Приведем еще один, также, на наш взгляд, очень показательный пример применения базовых знаний реаниматолога.

Цитата из письма: «Выясняется, что... уровень креатинина определяется не лабораторно (в крови), а на основании простого измерения объема выделенной мочи; олигурией считают выделение менее 40 мл мочи в час, т.е. чуть менее 1000 мл мочи за сутки...» На самом деле в статье [2; табл. 2] говорится о том, что по такому показателю, как диурез (требующий ежедневной клинической и лабораторной оценки), консультация реаниматолога рекомендуется в двух случаях: олигурия (< 40 мл/ч) или

повышение креатинина в плазме. Отвечая на замечание по олигурии, считаем необходимым привести следующие данные. На 2-й Международной консенсус-конференции группы Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) в 2004 г. была принята новая классификация «острого почечного повреждения» (ОПП) — термин, которым предложено заменить понятие «острая почечная недостаточность». Одним из диагностических критериев (достаточно наличия только одного из критериев) является диурез. Величина диуреза менее 0,5 мл/кг/ч — критерий I стадии ОПП, стадии риска. Таким образом, при массе тела пациента 70—80 кг величина диуреза 35—40 мл/ч соответствует стадии риска. А развитие оли-гурии, резистентной к диуретической терапии (диурез менее 0,5 мл/кг/ч за 12 ч и/или двукратное повышение концентрации креатинина плазмы — соответствие критерию «повреждение»), у критических пациентов, находящихся в ОРИТ, считают признаком серьезного нарушения почечной функции. Критерии «повреждение» и «недостаточность» (II и III стадии ОПП) достоверно коррелируют с высокой госпитальной смертностью и считаются независимыми факторами риска летальных исходов [5, 6]. Из этого следует, что своевременной коррекция будет считаться на стадии риска, т. е. при диурезе 40 мл / ч и менее, а не через 12 ч наблюдения за больным с олигурией, когда риски осложнений значительно повышаются. Таким образом, привлечение реаниматолога на стадии олигоанурии окажется запоздалым и будет снижать общую эффективность лечения. Замечание авторов письма подтверждает распространенность такого подхода и еще раз подчеркивает актуальность и важность предложенных критериев оценки состояния больного с ТГСК.

Цитата из письма: «...отказ от использования профилактической антибиотикотерапии, профилактических трансфузий тромбоцитов... назначения колониестимулирующих факторов в посттрансплантационный период и т.д. ...обсуждаются... как путь “оптимизации". Однако потенциальным результатом их использования может быть оптимизация фармакоэкономических показателей, поскольку эти методы профилактики могут не увеличивать выживаемость больных, увеличивая стоимость лечения. ...не показано, что профилактическое использование. тромбоцитов может приводить к значимому повышению смертности».

Оптимизация фармакоэкономических показателей делает ТГСК более доступным методом лечения, когда за счет экономии средств потенциально излечивающий метод может быть применен в терапии большего числа пациентов. Так, нами в 2009 г. фактически было выполнено 41 ТГСК (в т. ч. 6 аллогенных) при выделенном финансировании на 38 ТГСК.

Приведенные же в статье принципы оптимизации сопроводительной терапии и отказ от полипрагмазии соответствуют современным подходам и международным рекомендациям, когда любое назначение должно иметь строгие показания (а не отсутствовать противопоказания к нему). Лишние назначения не только удорожают стоимость лечения, но и потенциально опасны. Так, например, необоснованное применение антибиотиков ведет к росту рефрактерной госпитальной флоры и сочетанной токсичности (как негематологической, так и гематологической), применение Г-КСФ несет в себе увеличение рисков реакции «трансплантат против хозяина», переливание тромбоцитов — риски серьезных, клинически значимых осложнений, в т. ч. летальных (аллоиммунизация, трансмиссивные инфекции). Внедрение принципов совместного наблюдения с тщательным мониторингом позволяет правильно оценить состояние пациента, грамотно расставить акценты и оптимизировать ведение больного.

www.medprint.ru

171

С. Н. Абдусаламов и др.

Цитата из письма: «Если... до 2007 г. ... не соблюдали правила асептики и антисептики... в то, что подобные проблемы присутствуют и в ведущих зарубежных трансплантационных центрах... верится с трудом. Возможно, конечно, что авторами разработаны какие-либо инновационные подходы, касающиеся асептики и антисептики. »

В качестве примера приведем обработку рук медицинского персонала (мытье и дезинфекция), которая до настоящего времени служит одним из самых простых и эффективных способов профилактики внутрибольничной инфекции. Но именно из-за своей простоты этот метод часто недооценивается. В среднем, согласно проведенным исследованиям, медицинские работники моют руки примерно в 50 % тех случаев, когда требуется обработка рук, и склонны преувеличивать частоту и качество проведенной ими обработки. Во многих медицинских учреждениях проблема заключается не в том, что медицинский персонал учреждения не знает, как мыть руки, или не знает, в каких ситуациях требуется соответствующая обработка рук, а в том, что медицинский персонал просто не делает того, что положено делать. Другими словами, проблема заключается в соблюдении служебных инструкций [7]. Многочисленные (зарубежные!) эпидемиологические исследования практики гигиены рук среди медицинского персонала показали неудовлетворительные результаты: частота соблюдения медперсоналом правил гигиены рук оказалась равной

5—81 % (в среднем 40 %) [8—14]. Наиболее низкий уровень (36 %) гигиены рук был зарегистрирован в отделениях интенсивной терапии, где необходимость в этих мероприятиях возникает наиболее часто [15]. Соблюдение правил асептики и антисептики — только часть всего комплекса профилактических мероприятий ведения больного, значение которого для исхода ТГСК нельзя недооценивать [16].

Мы позволим процитировать собственную статью, поскольку убеждены в важности следующего утверждения: «Безусловно, ни одна из предпринятых мер оптимизации тактики ведения больного в отдельности не играет определяющей роли и не является панацеей. Подход заключается в формализованном, рутинном, ежедневном выполнении всего комплекса мероприятий в сочетании с тщательным ежедневным мониторингом состояния пациента, своевременной коррекцией возникающих нарушений и жестким административным контролем. Такие, на первый взгляд кажущиеся простыми, меры в совокупности приводят к значительному улучшению исходов при проведении ТГСК, хотя и существенно увеличивают трудоемкость и нагрузку на персонал».

Что касается статистических расчетов авторов письма. Одной из задач исследования было сокращение потребности в интенсификации сопроводительной терапии в пери-трансплантационный период. Эффективность проводимой ИТ оценивалась по отношению к анализируемой группе в целом, а не на этапах перехода из неотложного состояния в критическое, а из критического в летальный исход, когда весь современный реанимационный арсенал методик и оборудования малоэффективен. Как уже упоминалось, цель работы — своевременная коррекция обратимых осложнений, а не революционное усовершенствование ИТ и реанимационного пособия. Очевидно, что по сравнению с группой исторического контроля наиболее опасные для жизни критические состояния развивались значительно реже — 3 (3 %) из 104 vs 10 (15 %) из 67; была ниже летальность — 1 (1 %) из 104 vs 7 (10 %) из 67, что и подтверждает тест Фишера. Таким образом, мы считаем, что комплекс проводимых мероприятий, в т. ч. и оптимизация сопроводительной терапии (своевременная коррекция ИТ «зеленого» и «желтого» уровней соответственно), был эффективен для группы в це-

лом. Конечно, сравниваемые подгруппы, кроме года выполнения ТГСК, отличаются по ряду факторов (диагноз, режимы кондиционирования и т. д.), правда, не в пользу группы больных с оптимизацией сопроводительной терапии. Поэтому после сбора достаточного количества материала мы планируем проанализировать зависимость целевых параметров от факторов воздействия и исходных факторов риска, используя многофакторные модели статистического анализа, тогда роль фактора года выполнения ТГСК будет определена более корректно. Однако, по некоторым уже опубликованным данным, известно, что год выполнения трансплантации имеет самостоятельное значение. Так, рабочей группой Европейского общества по трансплантации костного мозга (ЕВМТ) проведен анализ результатов 640 трансплантаций у больных острыми лейкозами в Западней Европе в 1990— 2006 гг. [17]. Отмечен рост безрецидивной выживаемости в группе больных, получивших трансплантацию в период 2003—2006 гг., по сравнению с 1990—2002 гг. за счет сокращения смертности вне рецидива (p = 0,02). Таким образом, улучшение результатов ТГСК с годами — общая тенденция, и наш трансплантационный центр не является исключением.

Тем не менее с учетом увеличения количества трансплантационных центров, разницы в опыте и протоколах лечения показатели летальности в связи с трансплантацией могут существенно различаться. Приведенные нами данные из Thomas’ Hematopoietic Cell Transplantation (2009) являются усредненными, составляя, например, 5—10 % при лимфомах. В современных публикациях летальность после аутологичных ТКСК (аутоТГСК) при лимфоме Ходжкина (ЛХ) в крупных исследованиях, включающих более 100 наблюдений, составила от 1 до 16 %. Таким образом, показатель ранней постран-сплантационной летальности 1 % не «в 5—10 раз лучше», а находится на уровне «результатов, достигнутых за рубежом» крупными трансплантационными центрами.

Мнение, что исключительно «изменением критериев отбора» пациентов можно сократить летальность в связи с трансплантацией, не выдерживает критики. Ни в одном из доступных нам источников это не показано. Прогнозирование исходов трансплантации — сложный многофакторный процесс, изучение которого продолжается. А предположение о том, что мы способны с 99%-й вероятностью заранее предсказать благоприятный исход ТГСК, отдает оккультизмом. На самом деле все гораздо прозаичнее; отбор пациентов осуществляется с соблюдением стандартных международных рекомендаций и принципов в три последовательных этапа: определение показаний к конкретному виду ТГСК, включая источник ГСК и режим кондиционирования, выявление абсолютных и относительных противопоказаний, включая возрастной ценз для конкретного вида ТГСК, оценка возможности выполнения трансплантации в оптимальные сроки в данном центре с учетом его мощности и технического обеспечения.

В нашем центре проводятся все типы режимов кондиционирования, в качестве источника ГСК используются костный мозг и стволовые клетки периферической крови. В настоящее время нами выполняется два типа ТГСК: аллогенные от полностью совместимого родственного донора (возраст реципиента до 65 лет, миелоаблятивные режимы — до 55 лет) и аутологичные (возраст до 60 лет, для множественной миеломы (ММ) — до 70 лет). Соответственно пациенты, нуждающиеся в проведении трансплантации другого типа (пуповинная кровь, неродственные, неидентичные доноры), перенаправляются в соответствующие российские или зарубежные центры.

Что касается показаний к трансплантации, то отбор пациентов осуществляется в строгом соответствии с рекомендациями ЕВМТ (2006), представленными в табл. 1.

172

Клиническая онкогематология

Ответ на письмо в редакцию

Показания определяются как:

1) стандартные — трансплантацию признают стандартом ведения больного в случаях, когда результаты ее использования (на указанном этапе болезни у пациентов с указанными факторами риска) превосходят получаемые другими методами лечения. «Стандартные» не означает, что этот вид лечения оптимален у каждого конкретного пациента;

2) клинические — трансплантация используется в рамках, которые раньше определялись как клинический протокол. Показания этой категории указывают, что трансплантация является возможным методом лечения конкретного пациента, но требуется внимательная оценка и обсуждение с больным ее рисков и преимуществ;

3) исследовательские — показания классифицируются как исследовательские из-за отсутствия достаточного количества данных, позволяющих оценить ее эффективность при данных клинических ситуациях;

4) не рекомендуется — трансплантация не показана пациентам с заболеваниями в ранних стадиях, имеющих хороший прогноз при стандартной медикаментозной терапии, и в ситуациях, когда продвинутая стадия болезни или плохой соматический статус пациента делают шанс успеха ТГСК чрезвычайно малым.

Цитата из письма: «Какую альтернативу, например, можно предложить больному с рецидивом В-клеточной крупноклеточной лимфомы и международным прогностическим индексом (1P1), составляющим 3-4 на момент рецидива? Возможно, если такому пациенту будет трансплантировано менее 2 х 106 Сй34/кг, он будет иметь несколько больший шанс на длительное восстановление гемопоэза и даже больший шанс погибнуть от токсичности (что, правда, не показано в большинстве исследований). Однако шанс неблагоприятного исхода трансплантации в любом случае будет меньше, чем близкая к 100 % летальность от прогрессирования заболевания на фоне отказа в проведении высокодозной химиотерапии».

Согласно табл. 1, больной с рецидивом В-крупно-клеточной лимфомы в случае химиочувствительности опухоли будет являться кандидатом на проведение аутоТГСК независимо от международного прогностического индекса на момент рецидива. В случае рефрактерности рецидива проведение аутоТГСК не рекомендовано. Неизбежный рост посттрансплантационных рисков в этой ситуации в сочетании с отсутствием преимуществ может привести к досрочной гибели больного, что обычно и служит причиной отказа от ТГСК в группе рефрактерных больных с агрессивными

Таблица 1. Показания к проведению трансплантации ГСК у взрослых

Показания к трансплантации

Нозология Фаза болезни Аллогенная от HLA-идентичного сиблинга Аутологичная

ОМЛ ПР1 (низкий риск) Клинические Клинические

ПР1 (промежуточный и высокий риск) Стандартные Стандартные

ПР2 Стандартные Стандартные

ПР3, начало рецидива Стандартные Не рекомендуется

М3, молекулярная персистенция Стандартные Не рекомендуется

М3, молекулярный ПР2 Стандартные Стандартные

Рецидив или рефрактерность Клинические Не рекомендуется

ОЛЛ ПР1 (высокий риск) Стандартные Исследовательские

ПР2, начало рецидива Стандартные Не рекомендуется

Рецидив или рефрактерность Клинические Не рекомендуется

ХМЛ 1-я хроническая фаза Стандартные Исследовательские

Все другие, кроме БК Стандартные Исследовательские

БК Не рекомендуется Не рекомендуется

МДС РА, РАИБ Стандартные Клинические

РАИБ-т, вторичный ОМЛ в ПР1, ПР2 Стандартные Клинические

Более продвинутые стадии Стандартные Не рекомендуется

ХЛЛ Плохой прогноз Стандартные Клинические

ММ В любой фазе Клинические Стандартные

ЛХ ПР1 Не рекомендуется Не рекомендуется

ХЧ-рц, ПР2 и более Исследовательские Стандартные

Рефрактерность Исследовательские Клинические

Т-клеточные НХЛ ПР1 Исследовательские Клинические

ХЧ-рц, ПР2 и более Исследовательские Клинические