CC BY
7
DOI 10.31718/2077-1096.19.2.44 УДК 616.155.392:615.28 Лиманець Т.В.
ОЦ1НКА М16ЛОТОКСИЧНОСТ11НДУКЩЙНО1 Х1МЮТЕРАПИ У ХВОРИХ НА ГОСТР1 М16ЛОБЛАСТН1 ЛЕЙКЕМИ
УкраТнська медична стоматологiчна академiя, м. Полтава
Гематолог'чна токсичнсть цитостатичних препарат'т е одним '¡з основних ускладнень '¡ндукцшноУ х'ш'ютерапи гострих м'елобластних лейкемiй та займае перше мсце серед причин смертностi хворих на цьому етап лкування. Мета - досл'дити характер та частоту розвитку м'юлотоксич-ностi у хворих на гострi м'елобластш лейкемУ в динамiцi стандартноУ '¡ндукцшноУ х'ш'ютерапИ Ма-терiали i методи. У досл'дження було включено 39 пацiентiв i3 вперше виявленою гострою м'елоб-ластною лейкемiею, як перебували на стацюнарному лкуванн у гематолог'чному в'дд'тенш Пол-тавськоУобласноУклiнiчноУлiкарнi iм. М.В. Скл'фосовського, i3 них 23 (59%) жiнок та 16 (41%) чоловi-к/'в, середнш вк хворих склав 58,5±7,69 рок'т. Ус хворi отримували стандартн курси '¡ндукцшноУ хi-м'1отерапУ «7+3» або «5+2». Хворим проводили загальний аналiз кровi з пдрахунком лейкоцитарноУ формули та клькостi тромбоцит'т до початку хмотерапУ, на 7-й, 14-й та 28-й дн першого iндук-цйного курсу. Ступнь мiелотоксичностi оцнювали за шкалою токсичностi Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) верся 4.02. Результати досл'дження. М'елотоксичн'ють хiмiоте-рапУ при лкуванн гостроУ м'елобластноУ лейкемУ сягала найважчого 4 ступеню токсичностi на 14-й день першого iндукцiйного курсу у виглядi нейтропенУ- у 22 (56,4%) хворих з розвитком фебри-льноУ нейтропенУ; тромбоцитопенУ - у 11 (28,2%) з вираженим шюрним гемораг'чним синдромом та анемУ - у 7 (17,9%) пацiентiв. Висновки. Стандартна ндук^йна хiмiотерапiя гостроУ м'елобла-стноУ лейкемУ мае високий ступнь токсичност'!, потребуе постшного ретельного монторингу гематолог'чних показник/'в, супров'дноУ терапУ та часто призводить до в'дстрочення проведення чергового курсу лкування.
Ключов1 слова: гостра м1елобластна лейкем1я, Ыдукцмна х1м1отерагпя, м1елотоксичнють.
Стаття е фрагментом НДР «Розробка методiв профлактики та лкування медикаментозночндукованих уражень внутрi-шн!х органiв» (№ державноУреестрацп 0115U001087).
Вступ
Гостра мieлобластна лейкемiя (ГМЛ) завжди дебютуе синдромом пригшчення нормального кровотворення пухлинним процесом. Завдяки специфiчному лкуванню за умов досягнення доброТ вщпов^д вдаеться вщновити роботу кют-кового мозку [3, 4]. Проте, цитостатична мiело-супреая залишаеться найчаспшим i найсуворн шим побiчним ефектом хiмiотерапiТ (ХТ), ТТ клшн чним проявом е периферична панцитопеыя. Спостер^аеться масове виснаження кл^ин-попередниць кюткового мозку, що призводить до розвитку нейтропенп, тромбоцитопени та анемп [1, 5, 7].
Окрiм ктькюних порушень, у хворих на ГМЛ мають мюце порушення функцп нейтроф^в: мн граци, хемотаксису, фагоцитозу, що бтьше ыж у 50% випадш призводить до розвитку тяжких ш-фекцшно-запальних ускладнень, потенцшно смертельних опортунютичних шфекцш [8]. По-ява лихоманки у па^ен^в, як отримують хiмiо-терашю прямо пропорцшна штенсивносп остан-ньоТ. У бтьшосп пацiентiв розвиваеться так звана фебрильна нейтропешя, що характеризуемся пiдвищенням температури тiла вище 38,30С при зниженнi нейтрофiлiв у кровi <1,0*109/л; або ТТ двократне пщвищення до 38,00С з штервалом в одну годину при рiвнi нейтрофiлiв <0,5*109/л [2, 3, 6]. Тяжка фебрильна нейтропешя е одним iз головних лiмiтуючих факторiв проведення ХТ iз дотриманням доз та режимiв введення хiмiо-препаратiв, що значно знижуе шанси хворих на
досягнення стшкоТ ремiсN.
Тромбоцитопенiя i3 вираженим шфно-вiсцеральним геморагiчним синдромом також може мати фатальн наслщки. Розвиток цитос-татичноТ анемп може викликати значне попр-шення якост життя пацieнтiв, переносимостi ХТ та переб^у наявних супутнiх захворювань, особливо серцево-судинних. Загалом, розвиток мiе-лотоксичност у виглядi одного з вищеперерахо-ваних синдромiв, а часпше Т'х комбшацп, зустрн чаеться у 88% хворих на гемобластози пщ час проведення ХТ iз максимальною депреаею кровотворення на 7-10 день шсля введення остан-ньоТ дози цитостатикiв [2, 3].
Мета
Дослщити характер та частоту розвитку мiе-лотоксичностi у хворих на гос^ мiелобластнi лейкемп в динамiцi стандартно' шдукцшноТ хн мютерапп.
Матерiали i метод
У дослiдження було включено 39 пацiентiв iз вперше виявленою ГМЛ, як перебували на стацюнарному лкуванш у гематолопчному вщдн леннi ПолтавськоТ обласноТ кл^чноТ лiкарнi iм. М.В. Склiфосовського, iз них 23 (59%) жiнок та 16 (41%) чоловтв, середнiй вк хворих склав 58,5±7,69 рокiв. Загальний стан, оцшений за ECOG становив I-II, за iндексом Карновського -60-80%. У структурi захворюваностi на ГМЛ згщ-но FAB-класифiкацiТ виявлено: М0 - гостра не-диференцшована лейкемiя - 3 (7,7%); М1 - гост-
АктуальН проблеми сучасно! медицины
ра мieлоlдна лейкемiя без ознак дозрiвання - 1 (2,6%); М2 - гостра мieло'''дна лейкемiя з ознака-ми дозрiвання - у 7 (17,9%) хворих; М3 - гостра промieлоцитарна лейкемiя - у 2 (5,1%); М4 - гостра мieломонобластна лейкемiя - у 15 (38,5%); М5 - гостра монобластна лейкемiя - у 10 (25,6%), М7 - гостра мегакарюцитарна лейкемiя - у 1 (2,6%) хворого.
Ус хворi отримували стандарты курси шдук-цшноТ ХТ «7+3» або «5+2» з цитарабшом та ща-рубiцином згiдно наказу МОЗ Укра'ни № 647 вщ 30.07.2010 року. Хворi на М3-промieлоцитарний варiант ГМЛ додатково отримували весано'д
Результати дослiдження та 1х обговорення
Перед початком спец^чного лiкування у 13 (33,3%) хворих була зареестрована метапласти-чна нейтропенiя 1 ступеню, у 21 (53,9%) - 2 сту-пеню i у 3 (7,7%) - 3 ступеню, у 2 (5,1%) хворих нейтропенп в дебют ГМЛ не було (рис.1). На 7-й день ХТ у 12 (30,7%) хворих розвинулась нейтропешя 1 ступеню токсичности у 20 (51,3%) - 2 ступеню, у 6 (15,4%) - 3 ступеню, у 1 (2,6%) - 4 ступеню. На 14-й день ХТ спостер^алось значне падшня кшькосп нейтроф^в у гемограмi обсте-жених па^етчв: у 17 (43,6%) хворих мала мюце нейтропешя 3 ступеню та у 22 (56,4%) - 4 ступеню. Фебрильна нейтропешя розвинулась у 38 (97,4%) па^етчв в цей перюд спостереження. Призначались внутршньовенш антибактерiальнi препарати цефалоспоринового ряду у комплекс з амкацином, iмiпенеми з ванкомiцином, проти-грибковi та противiруснi препарати. Вiдновлення кiлькостi нейтроф^в у гемограмi спостерiгалось у 30 (76,9%) хворих на 28-й день, у 7 (18%) - на
(трансретиноеву кислоту), М4^еломонобластний i М5-монобластний - етопозид.
Усiм хворим проводили загальний аналiз кровi з пщрахунком лейкоцитарно' формули та кiлькостi тромбоцитв до початку ХТ, на 7-й, 14-й та 28-й дш першого iндукцiйного курсу. Ступiнь мieлотоксичностi оцшювали за шкалою токсич-ностi Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) верая 4.02 (табл.1).
Дослщження схвалене локальною етичною комiсieю та уа пацieнти надали добровiльну письмову згоду для участ у ньому.
Таблиця 1
Класиф1кац1я м1елотоксичност1 ХТ зг/'дно шкали CTCAE 4.02
35-й i у 2 (5,1%) - на 42-й день лкування (рис.1).
Перед початком лкування тромбоцитопешя мала мюце у 28 (71,8%) хворих: у 2 (5,1%) - 1 ступеню, у 18 (51,3%) - 2 ступеню, у 3 (7,7%) - 3 ступеню, у 5 (12,8%) - 4 ступеню тяжкост (рис.2). На 7-й день ХТ у 4 (10,3%) хворих тромбоцитопешя сягала 1 ступеню, у 21 (53,8%) - 2 ступеню, у 10 (25,6%) - 3 ступеню та у 4 (10,3%) - 4 ступеню з розвитком вираженого геморапч-ного синдрому в клшщк На 14-й день у 9 (23,1%) хворих розвинулась тромбоцитопешя 2 ступеню, у 19 (48,7%) - 3 ступеню, у 11 (28,2%) хворих - 4 ступеню. Проводилась замюна терашя концентратом тромбоцитв. Серед фатальних усклад-нень слщ вщм^ити внутрiшньомозковi кровови-ливи, що розвинулись у 2 па^ентв iз тромбоци-топешею 4 ступеню токсичность На 28-й день ль кування спостер^алось пщвищення рiвню тром-боцитв i лише у 12 (30,7%) хворих мала мюце тромбоцитопешя 1 ступеню (рис.2).
Стушнь токсичност Ктькють нейтрофтв, 109/л Ктькють тромбоцит, 109/л Рiвень гемоглобшу, г/л
1 - легкий НГН - 1,5 НГН - 75 НГН - 100
2 - середньоТ тяжкост <1,5 - 1,0 <75 - 50 <100 - 80
3 - тяжкий <1,0 - 0,5 <50 - 25 <80 - 65
4 - небезпечний для життя <0,5 <25 <65
Прим1тка: НГН - нижня границя норми.
Рис. 1. Характеристика нейтропенП'у хворих на ГМЛ в динамц ХТ першого курсу ¡ндукцП'рем1сИ
Рис.2. Характеристика тромбоцитопенП у хворих на ГМЛ в динамц ХТ першого курсу ШукцПрем'юИ
Рис.3. Характеристика анемП'у хворих на ,
У дебют ГМЛ мав мюце виражений анемiч-ний синдром: у 9 (23,1%) хворих - 1 ступеню, у 24 (61,5%) - 2 ступеню, у 2 (5,1%) - 3 ступеню, у 3 (7,7%) - 4 ступеню (рис.3). У 1 (2,6%) хворого перед початком специфiчноТ ХТ анеми не було зареестровано. На 7-й день ХТ у 6 (15,4%) хворих розвинулась анемiя 1 ступеню токсичности у 16 (41%) - 2 ступеню, у 14 (35,9%) - 3 ступеню, у 3 (7,7%) - 4 ступеню. На 14-й день лкування у 6 (15,4%) хворих рееструвалась анемiя 1 ступеню, у 3 (7,7%) - 2 ступеню, у 23 (59%) - 3 ступеню та у 7 (17,9%) - 4 ступеню. Хворим з анемiею 3 i 4 ступеню проводилась замюна терашя еритроци-тарною масою на вах етапах спостереження. На 28-й день терапп рiвень гемоглобшу вах обсте-жених па^етчв перевищував 100*109/л. Анемiя легкого ступеня мала мюце лише у 8 (20,5%) хворих.
Висновки
Мiелотоксичнiсть ХТ гостроТ мiелобластноТ лейкемп рiзного ступеню розвивалась у вах об-стежених хворих та досягала найважчого ступеню на 14-й день першого шдукцшного курсу у ви-
в динамц ХТ першого курсу тдукцХремiсil глядi панцитопени. Так, нейтропешя 3 ступеню токсичност була виявлена у 17 (43,6%) хворих та 4 ступеню - у 22 (56,4%), що у 38 (97,4%) па-^етчв супроводжувалось розвитком фебриль-ноТ нейтропенп та потребувало призначення комбшацп парентеральних антибактерiальних препаратв широкого спектру дм. У 9 (23,1%) хворих через виражену нейтропешю на 28-й день спостереження не вдалось розпочати дру-гий курс шдукцп ремiсiТ вчасно, вщновлення по-казниш гемограми спостер^алось на 35-42й днк
Тромбоцитопенiя 3 ступеню мала мюце у 19 (48,7%) хворих; 4 ступеню - у 11 (28,2%) з вира-женим геморапчним синдромом, який у двох хворих ускладнився внутршньомозковим крово-виливом з летальним кшцем. Анемiя тяжкого ступеню рееструвалась у 23 (59%) хворих та 4 ступеню - у 7 (17,9%) па^ентв також на 14-й день ХТ. Цитостатичш тромбоцитопешя та ане-мiя 3 i 4 ступеню токсичностi потребували пере-ливання компонентiв кровi: концентрату тромбо-цитiв та еритроцитарноТ маси.
Отже, стандартна шдукцшна хiмiотерапiя гостроТ мiелобластноТ лейкемiТ мае високий ступшь
АктуальН проблеми сучасно!' медицины
токсичносп, потребуе вчасного мониторингу гема-тологiчних показниш, ретельно спланованоТ су-провiдноï терапи' та часто призводить до вщстро-чення проведення чергового курсу лкування.
Лiтература
1. F il i C, Candoni A, Zannier ME, Olivieri J, Imbergamo S, Caizzi M et al. Efficacy and toxicity of Decitabine in patients with acute myeloid leukemia (AML): A multicenter real-world experience. Leukemia Research. 2019; 76:33-8. https://doi.org/10.1016/j.leukres.2018.11.015.
2. Kriachok IA, Sivak LA, Aleksik EM, Gubareva АА, Majdanevich NN, Philonenko ES et al. Otsenka hematologicheskoi toksichnocti khimioterapii po scheme FAC u bol'nyh so zlokachestvennymi opuholyami grudnoi zhelezy [Assessment of hematologic toxicity of standard FAC chemotherapy in patients with malignant breast tumors]. Clinical Oncology. 2012; 7(3): 74-8 (Ukrainian).
3. Kurtin S. Myeloid toxicity of cancer treatment. J Adv Pract Oncol. 2012;3(4):209-24.
4. Lymanets TV, Maslova GS, Skrypnyk IM. Rol' dysbalansu systemy oksydu azotu v rozvytku antratsyklinovoi kardiotoksychnosti u
khvoryh na gostri leikemii iz suputn'oyu ischemichnoyu khvoroboyu sertsya [The nitric oxide system imbalance role in the development of anthracycline cardiotoxicity in acute leukemia patients with concomitant ischemic heart disease]. World of medicine and biology. 2016; 3(57):35-40. (Ukrainian). Martin EC, Aarons L, Yates JW. Designing more efficient preclinical experiments: a simulation study in chemotherapy-induced myelosupression. Toxicol Sci. 2016; 150(1): 109-16. doi:10.1093/toxsci/kfv316.
Mukoyama M, Nakashima M, Miyamura K, Yoshimi A, Noda Y, Mori K. Retrospective survey and evaluation of first-line antibiotics for chemotherapy-induced febrile neutropenia in patients with acute myeloid leukemia. Nagoya J Med Sci. 2017; 79(1):17-26. doi: 10.18999/nagjms.79.1.17.
Taylor SJ, Duyvestyn JM, Dagger SA, Dishington EJ, Rinaldi CA, Dovey OM et al. Preventing chemotherapy-induced myelosuppression by repurposing the FLT3 inhibitor quizartinib. Sci Transl Med. 2017; 9(402) eaam8060. doi: 10.1126/scitranslmed.aam8060.
Tretyak NM, Goryainova NV, Basova OV. Algorytmy terapii suprovodu pry gostryh leykemiyah [Algorithms of therapy of accompaniment at acute leukemies]. Oncology. 2007; 9(3): 258261 (Ukrainian).
Реферат
ОЦЕНКА МИЕЛОТОКСИЧНОСТИ ИНДУКЦИОННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМИ МИЕЛОБЛАСТНЫМИ
ЛЕЙКЕМИЯМИ
Лыманец Т.В.
Ключевые слова: острая миелобластная лейкемия, индукционная химиотерапия, миелотоксичность.
Гематологическая токсичность цитостатических препаратов является одним из основных осложнений индукционной химиотерапии острых миелобластных лейкемий и занимает первое место среди причин смертности больных на этом этапе лечения. Цель - исследовать характер и частоту развития миелотоксичности у больных острыми миелобластными лейкемиями в динамике стандартной индукционной химиотерапии. Материалы и методы. В исследование было включено 39 пациентов с впервые выявленной острой миелобластной лейкемией, находившихся на стационарном лечении в гематологическом отделении Полтавской областной клинической больницы им. М.В. Склифосовского, из них 23 (59%) женщин и 16 (41%) мужчин, средний возраст больных составил 58,5±7,69 лет. Все больные получали стандартные курсы индукционной химиотерапии «7+3» или «5+2». Больным проводили общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов до начала химиотерапии, на 7-й, 14-й и 28-й дни первого индукционного курса. Степень миелотоксичности оценивали по шкале токсичности Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) версия 4.02. Результаты исследования. Миелотоксичность химиотерапии при лечении острых миелобластных лейкемий достигала 4 степени токсичности на 14-й день первого индукционного курса в виде нейтропе-нии - у 22 (56,4%) больных с развитием фебрильной нейтропении; тромбоцитопении - у 11 (28,2%) с выраженным кожным геморрагическим синдромом и анемии - у 7 (17,9%) пациентов. Выводы. Стандартная индукционная химиотерапия острой миелобластной лейкемии имеет высокую степень токсичности, требует постоянного тщательного мониторинга гематологических показателей, сопроводительной терапии и часто приводит к отсрочке проведения очередного курса лечения.
Summary
MYELOTOXICITY ASSESSMENT DURING INDUCTION CHEMOTHERAPY IN PATIENTS WITH ACUTE MYELOID LEUKEMIA Lymanets T.V.
Key words: acute myeloid leukemia, induction chemotherapy, myelotoxicity.
Hematologic toxicity of cytostatic drugs is one of the main complications caused by induction chemotherapy for acute myeloid leukemia and ranks first position among the causes of mortality in patients at this stage of treatment. The aim of this study is to investigate the nature and occurrence rate of myelotoxicity in patients with acute myeloid leukemia during the standard induction chemotherapy. Materials and methods. The study involved 39 inpatients (23 (59%) women and 16 (41%) men, the average age of patients was 58.5±7.69) with newly diagnosed acute myeloid leukemia who took the course of treatment at hematology department of the M.V. Sklifosovsky Poltava Regional Clinical Hospital. All patients received standard courses of induction chemotherapy "7+3" or "5+2". The patients had complete blood count prior to the start of chemotherapy, on the 7th, 14th and 28th days of the first induction course. The myelotoxicity grade was assessed using the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.02. Results. Myelotoxicity of chemotherapy in the treatment of acute myeloid leukemia reached the 4th highest toxicity grade on the 14th day of the first induction course and manifested by neutropenia in 22 (56.4%) patients with the development of febrile neutropenia; thrombocytopenia was detected in 11 (28.2%) with severe skin hemorrhagic syndrome and anemia was detected in 7 (17.9%) patients. Conclusions. Standard induction chemotherapy of acute myeloid leukemia has a high toxicity grade, requires regular careful monitoring of hematological parameters and supportive therapy; due to its toxicity, standard induction chemotherapy often leads to the next treatment course delay.
5
6
7
8
