Научная статья на тему 'ОЦІНКА ГЕПАТОТОКСИЧНОГО ЕФЕКТУ ТРИВАЛОГО ПРИЙОМУ СТАТИНІВ ЗА РЕЗУЛЬТАТАМИ ЗСУВНОХВИЛЬОВОЇ ЕЛАСТОМЕТРІЇ'

ОЦІНКА ГЕПАТОТОКСИЧНОГО ЕФЕКТУ ТРИВАЛОГО ПРИЙОМУ СТАТИНІВ ЗА РЕЗУЛЬТАТАМИ ЗСУВНОХВИЛЬОВОЇ ЕЛАСТОМЕТРІЇ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
63
7
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
неалкогольний стеатогепатоз / фіброз печінки / зсувнохвильова еластометрія / статини / non-alcoholic steatohepatosis / liver fibrosis / shear wave elastometry / statins / неалкогольный стеатогепатоз / фиброз печени / сдвиговолновая эластометрия / статины

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Ждан В.М., Лебідь В.Г., Іваницький І.В., Іщейкіна Ю.В., Боряк Х.Р.

Статини в клінічній практиці використовуються понад чверть століття. За цей час їхні позиції в різних клінічних рекомендаціях істотно зміцнилися. Спочатку цю групу препаратів використовували виключно з метою лікування пацієнтів зі значним підвищенням рівнів атерогенних ліпопротеїнів, то з часом показання до їх призначення суттєво розширилися, а тактика використання змінилася. Метою нашої роботи стало визначення впливу статинотерапії на фіброз печінкової тканини у пацієнтів зі стеатогепатозом. Нами було обстежено 87 пацієнтів із неалкогольним стеатогепатозом та фіброзом печінки, 43 обстежених склали жінки, 44 чоловіки. Середній вік пацієнтів становив 46,2±4,6 років. Дослідження проводились на базі науково – практичного центру кафедри сімейної медицини і терапії Полтавського державного медичного університету та ревматологічного центру ПОКЛ. Ступінь фіброзу печінки встановлювали на основі проведення 2D зсувнохвильової еластометрії транскутанним доступом методом зсувної хвилі в режимі SWE за допомогою конвексного датчика налаштованого на частоту 3,5 МГц на ультразвуковому сканері Ultima PA Expert (Radmir, Україна). Ступінь «жорсткості» паренхіми печінки по SWE вимірювали в кПа. У дослідження включали пацієнтів із фіброзом печінки F2 – F3 по METAVIR. Усі пацієнти протягом дослідження отримували статинотерапію, а саме: 22 пацієнти отримували розувастатин у добовій дозі 20 мг, 21 пацієнт отримував аторвастатин у добовій дозі 20 мг, 22 пацієнти отримували симвастатін у добовій дозі 20 мг, 22 пацієнти отримували ловастатин 20 мг на добу. Окрім зменшення рівня ліпопротеїдів низької щільності, загального холестерину, тригліцеридів, системне та тривале вживання статинів на фоні проведення адекватного лікування стеатогепатозу призводить до зниження ступеня фібротизації печінкової паренхіми, що підтверджується як даними зсувнохвильової еластометрії, так і даними шкали NAFLD Fibrosis Score. У той же час, різниця між показниками після проведеної терапії в групах пацієнтів, які отримували розувастатин, симвастатин, аторвастатин та ловастатин не мала ознак достовірності, що може свідчити про позитивний вплив саме інгібування гідроксиметілглютарил коензим А редуктази на прогресування фіброзних змін паренхіми печінки. Використання статинів у складі комплексної терапії пацієнтів із стеатогепатитом окрім нормалізації ліпідного профілю плазми крові дозволяє зменшити рівень фіброзних змін паренхіми печінки. Необхідно відмітити відсутність переваги будь – якого серед досліджених нами препаратів. У той же час, використання статинів у досліджених нами пацієнтів не мало ефекту гепатотоксичності.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Ждан В.М., Лебідь В.Г., Іваницький І.В., Іщейкіна Ю.В., Боряк Х.Р.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

EVALUATION OF THE HEPATOTOXIC EFFECT OF LONG-TERM USE OF STATINS BASED ON THE RESULTS OF SHEAR WAVE ELASTOMETRY

Statins have been used in clinical practice for more than a quarter of a century. Over this period, their positions in various clinical guidelines have significantly strengthened. First, this group of drugs was used exclusively for the treatment of patients with a pronounced increase in the levels of atherogenic lipoproteins, but over time, the indications for their prescription have expanded considerably as well as the tactics of their use. The aim of our work is to determine the effect of statin therapy on hepatic tissue fibrosis in patients with steatohepatosis. We examined 87 patients (43 women and 44 men) with non-alcoholic steatohepatosis and liver fibrosis. The average age of the patient was 46.2 ± 4.6 years. The studies were carried out at the scientific and practical centre of the Department of Family Medicine and Therapy, Poltava State Medical University, and the Rheumatology Centre, Poltava Region Clinical Hospital. The severity of liver fibrosis was established based on 2D shear wave elastometry by transcutaneous shear wave approach in SWE mode using a convex transducer tuned to 3.5 MHz on an Ultima PA Expert ultrasound scanner (Radmir, Ukraine). The level of "stiffness" of the liver parenchyma by SWE was measured in kPa. The study included patients with liver fibrosis F2-F3 according to METAVIR. All patients received statin therapy during the study: 22 patients received rosuvastatin at a daily dose of 20 mg, 21 patients received atorvastatin at a daily dose of 20 mg, 22 patients received simvastatin at a daily dose of 20 mg, and 22 patients received lovastatin in a daily dose of 20 mg. In addition to a decrease in the level of low density lipoproteins, total cholesterol, triglycerides, systemic and long-term use of statins under the adequate treatment of steatohepatosis has led to a decrease in the severity of fibrotization of the hepatic parenchyma that is confirmed by both shear wave elastometry data and the scale data. At the same time, the difference between the indicators after the therapy in the groups of patients receiving rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin and lovastatin showed no signs of reliability that may indicate a positive effect of inhibition of hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase on the progression of fibrotic changes. The use of statins in the integrated therapy of patients with steatohepatitis, in addition to normalizing the plasma lipid profile, can reduce the fibrotic changes in the liver parenchyma. It should be noted that there is no advantage to any of the medicines we investigated. Moreover, the statins used did not produce hepatotoxic effects.

Текст научной работы на тему «ОЦІНКА ГЕПАТОТОКСИЧНОГО ЕФЕКТУ ТРИВАЛОГО ПРИЙОМУ СТАТИНІВ ЗА РЕЗУЛЬТАТАМИ ЗСУВНОХВИЛЬОВОЇ ЕЛАСТОМЕТРІЇ»

DOI 10.31718/2077-1096.22.1.35 УДК 616.36-002.615.244-072

Ждан В.М., Леб'дь В.Г., ваницький 1.В., Щейюна Ю.В., БорякХ.Р.

ОЦ1НКА ГЕПАТОТОКСИЧНОГО ЕФЕКТУ ТРИВАЛОГО ПРИЙОМУ СТАТИН1В

ЗА РЕЗУЛЬТАТАМИ ЗСУВНОХВИЛЬОВОÏ ЕЛАСТОМЕТРIÏ

Полтавський державний медичний ушверситет

Статини в кл1'н1'чн1'й практиц використовуються понад чверть стол/ття. За цей час Ухн/ позицИ в pï3hux кл/н/'чних рекомендац!ях /стотно зм/цнилися. Спочатку цю групу препарат/в використову-вали виключно з метою л/кування пацieнтiв з/ значним п/двищенням р/вн/в атерогенних л!попротеУ-н/в, то з часом показання до Ух призначення суттево розширилися, а тактика використання змни-лася. Метою нашоУ роботи стало визначення впливу статинотерап'УУ на ф/'броз печ'/нково'У ткани-ни у пацieнтiв зi стеатогепатозом. Нами було обстежено 87 пацieнтiв iз неалкогольним стеато-гепатозом та ф/'брозом печ/'нки, 43 обстежених склали жiнки, 44 - чолов/ки. Середн/й в/к пацieнтiв становив 46,2±4,6 рок/в. Дослiдження проводились на базi науково - практичного центру кафедри с'/мейноУ медицини i терап'УУ Полтавського державного медичного ун/верситету та ревматолог/ч-ного центру ПОКЛ. Ступнь ф/брозу печiнки встановлювали на основi проведення 2D зсувнохви-льово'У еластометр'й транскутанним доступом методом зсувно'У хвилi в режим!' SWE за допомогою конвексного датчика налаштованого на частоту 3,5 МГц на ультразвуковому сканерi Ultima PA Expert (Radmir, Укра'Уна). Ступнь «жорсткост/» паренxiми печiнки по SWE вимiрювали в кПа. У до-сл!дження включали пацieнтiв iз ф/'брозом печiнки F2 - F3 по METAVIR. Усi па^енти протягом до-сл!дження отримували статинотерапю, а саме: 22 пацieнти отримували розувастатин у добов/й дозi 20 мг, 21 пацieнт отримував аторвастатин у добовш дозi 20 мг, 22 пацieнти отримували сим-вастат/н у добовш дозi 20 мг, 22 пацieнти отримували ловастатин 20 мг на добу. Окр!м зменшен-ня р/вня л'/попроте'Уд'/в низько'У щтьност/, загального холестерину, триглiцеридiв, системне та тривале вживання статин/в на фонi проведення адекватного л/кування стеатогепатозу призво-дить до зниження ступеня ф'/бротизацИ печ'/нково'У паренх!ми, що пiдтверджуeться як даними зсув-нохвильово'У еластометр'й, так i даними шкали NAFLD Fibrosis Score. У той же час, р!'зниця м/ж по-казниками п/сля проведеноУ терап'УУ в групах пацieнтiв, якi отримували розувастатин, симваста-тин, аторвастатин та ловастатин не мала ознак достов/рностi, що може св/дчити про позитив-ний вплив саме !нг!бування г!дроксиметлглютарил коензим А редуктази на прогресування ф/'броз-них зм/н паренх!ми печ!нки. Використання статин/в у склад!' комплексноУ терап'УУ пацieнтiв !з стеа-тогепатитом окр/м нормал!зацУУ л!п!дного профлю плазми кровi дозволяe зменшити р/вень ф/'броз-них зм/н паренх!ми печ!нки. Необх/дно в/дм/тити в/дсутн/сть переваги будь - якого серед досл/дже-них нами препарат/в. У той же час, використання статин/в у досл/джених нами пацieнтiв не мало ефекту гепатотоксичностi.

Ключов1 слова: неалкогольний стеатогепатоз, ф1броз печЫки, зсувнохвильова еластометр1я, статини.

Дана робота e фрагментом НДР кафедри амейноТ медицини i терапп Полтавського державного медичного ун!верситету «Особливостi перебгу, прогнозу та лкування коморб!дних стан!в при захворюваннях внутршн!х орган!в з урахуванням ге-нетичних, вкових i гендерних аспект!в», № держ. реeстрацiï № 0118 U004461.

Статини в кшшчнш практик використовують- хворювання, при яких терашя статинами може

ся понад 30 рош. За цей час Тхы позици в рiзних виявляти позитивний ефект (аритмп, жовчнока-

кл^чних рекоменда^ях ютотно змщнилися. Як- м'яна хвороба, остеопороз i т.д.). Однак, поки

що спочатку цю групу препара^в використову- немае переконливих доказiв застосування цих

вали виключно з метою лкування па^енпв препара^в при вищеперелiчених станах [3]. Пи-

зi значним пщвищенням рiвнiв атерогенних лто- тання безпеки тривалого прийому статишв

протеТшв, то з плином часу показання до Тх при- е предметом активно!' дискусп як серед лiкарiв,

значення суттево розширилися, а тактика вико- так i серед па^ен^в. Пюля виходу ^eï групи

ристання змшилася [1]. препара^в на фармацевтичний ринок спочатку

У 2019 роц була опублкована оновлена вер- Тм приписували велику кшьмсть небажаних ефе-ая рекомендацш робочоТ групи бвропейського к™, включаючи онкопатолопю, катаракту, когш-товариства кардюлопв (ESC) i бвропейського тивне зниження, токсичш ураження печшки, ш-товариства з вивчення атеросклерозу (EAS) що- сульт тощо. Проте страхи з приводу цих побiч-до лкування дислшщемш [1,2]. Вщповщно них ефек^в виявилися сильно перебтьшеними. до цих рекомендацш, для виршення питання Реальними побiчними ефектами можна вважати про призначення статишв та Тх дозування необ- пщвищення трансамшаз, яке зазвичай мае тран-хщно передуам зважати на два показники: ССР, зиторний характер, мiалгiï, незначне збтьшення незалежно вщ причин його пщвищення (первин- ризику розвитку ЦД 2 типу та вкрай рщкюш вина чи вторинна профтактика, цукровий дiабет - падки рабдом^зу [1,8,10]. ЦД, хрошчна хвороба нирок - ХХН) i вихщний Досить частими е виникнення ускладнень вщ рiвень холестерину лтопротеТшв низькоТ щть- терапп статинами, як можуть бути сприйняН як ност (ХС ЛПНЩ) [1,2]. розвиток коморбщноТ патологи. Одним iз поши-

Слщ зазначити, що називаються й ^i за- рених ускладнень е ураження печшки на фон

статинотерапп. Безсимптомне пщвищення piB-ня печiнкових трансамшаз е одним з найбiльш частих побiчних ефектiв статинiв i спостер^аеть-ся у 0,5-2,0% хворих. Даний клас-ефект носить дозозалежний характер, зазвичай спостер^аеть-ся в пеpшi 12 тижшв застосування статинiв та ноpмалiзуеться при зниженнi Тх дози. Помipне пiдвищення аланiнамiнотpасфеpази (АЛТ) або аспартатамшотрасферази (аСт) не е шдикато-ром дисфункци печiнки та не потребуе вщмши статинiв [2,10-18].

Стiйке i суттеве пiдвищення piвня трансамн наз часто обумовлено взаемодiею статинiв з ш-шими лiкаpськими препаратами, застосуванням високих доз i наявнiстю супутшх захворювань. Перед призначенням статинiв необхщно прове-дення базисних глiкемiчних теспв, визначення piвня печiнкових тpансамiназ i кpеатинкiнази для виявлення пацiентiв з високим ризиком розвитку побiчних ефек^в. Прогресування печшковоТ не-достатностi на ™i прийому статинiв бувае вкрай рщко. Статини дозволенi до застосування в па^етчв з алкогольним ураженням печшки чи хpонiчними захворюваннями печшки поза загос-тренням. Вони не попршують прогноз у pазi хро-нiчних вipусних гепатитiв [1,10]. Пщвищення piв-ня тpансамiназ часто редукуеться при зменшен-нi дози чи зам^ препарату на iнший статин [2,10]. ^м того, для зменшення ризику розвитку гепатотоксичностi необхiдним е ретельне опиту-вання пацiента з метою виключення прийому алкоголю, лкарських пpепаpатiв, метаболiзм яких пов'язаний з цитохромом Р4503А4 (наприклад, амюдарон, сульфантамщи, метилдофа, циклоспорин i iн.) [10,11,12]. Статини не слщ призна-чати пацiентам з активним гострим вipусним гепатитом до тих rnp, поки piвнi аСт / АЛТ, загаль-ного б^рубшу i лужноТ фосфатази в сироватц не повернуться до норми. На думку EAS помipне пiдвищення активност феpментiв печiнки у пацн ен^в з неалкогольною жировоТ хворобою печшки та високим ризиком ССЗ не повинно бути перешкодою для призначення статишв [2,10,11].

Мехашзм пщвищення печшкових трансамшаз недостатньо вивчений. Пщвищення piвня АЛТ пов'язують зi зниженням piвнiв СоQ10, змiною лiпiдних компонент мембрани гепатоцитiв i ге-нера^ею вiльних pадикалiв, що веде до пщвищення проникливють Тх мембрани, а отже, ураз-ливостi шшими токсинами [10,11,12]. Базуючись на результатах численних дослщжень, експерти не рекомендують рутинне монiтоpування АЛТ / АСТ при пpоведеннi терапи статинами [1, 4]. У той же час, перед призначенням статишв i через 4-12 тижшв шсля початку або змши лкарськоТ терапи показано визначення АЛТ / АСТ. При пщ-вищенш piвня тpансамiназ > 3 ВМН (верхня межа норми) лкування слщ припинити або знизити дозу препарату. Якщо активнють АЛТ / АСТ < 3 ВМН - лкування можна продовжити, повторно пеpевipити piвень феpментiв через 4-6 тижшв [2,10]. Якщо встановлений ч^кий причинно-

наслiдковий зв'язок пiдвищення трансамшаз з прийомом статишв, препарат потpiбно скасувати i перейти на альтернативну терашю (езетiмiба) [2,10].

Бiльшiсть дослщжень, присвячених вивченню ефективностi статинiв i Тх побiчних ефектiв, е на-глядовими або ретроспективними, в зв'язку з чим, юнуе необхiднiсть у проведены бтьш великих проспективних pандомiзованих плацебо-контрольованих дослiджень з тривалим перн одом спостереження[1,8].

При призначенш лiкаpських засобiв на дода-ток до статинам, необхщно пеpевipити чи дозволений Т'хнш спiльний прийом. Особливо багато фармаколопчних протипоказань мають симвас-татин, ловастатин, правастатин, флувастатин. [2,3]

Побiчнi ефекти на ™i прийому статинiв у де-яких людей розвиваються часпше, нiж у iнших. До фактоpiв ризику вiдносяться: алкоголiзм, за-хворювання печшки, нирок, в тому чи^ в мину-лому, недостатнiсть щитовидноТ залози, високi фiзичнi навантаження, непереносимють iнших статинiв. Одночасний прийом дектькох медика-ментiв для зниження холестерину, генетична схильнють до м'язових захворювань, старечий вк (старше 65), виражена гiпотензiя, ж1ноча стать, низький шдекс маси тiла[3].

Неалкогольна жирова хвороба печшки (НАЖХП) - захворювання, яке в останш 20 pокiв займае провщне мiсце в сучаснiй медичнш науцi i привертае все бтьшу увагу вчених i лiкаpiв piз-них спецiальностей [19] .

НАЖХП характеризуеться надлишковим на-копиченням жиру в печшц^ асоцiюеться з шсулн ноpезистентнiстю (IP) i визначаеться при наяв-ностi стеатоза в бтьш шж 5% гепатоцитiв за результатами пстолопчного дослiдження або при протонноТ щiльностi жировоТ фракцп> 5,6% за даними протонноТ магштно-резонансноТ спект-pоскопiТ (ПМРС) або кiлькiсноТ оцшки сшввщно-шення жиру i води МРТ (магштно-резону-НСНО томографп). Поняття НАЖХП включае двi мор-фологiчнi форми захворювання з piзним прогнозом: неалкогольний жировий гепатоз (НАЖГ) i неалкогольний стеатогепатит (НАСГ). Тяжкiсть захворювання при НАСГ вельми ваpiабельна, включаючи фiбpоз, цироз i гепатоцелюлярну карциному (ГЦК) [20,22]. Дiагноз НАЖХП ставлять при виключенн вторинних причин i значного вживання алкоголю (бтьше 30 г в день для чо-ловiкiв i 20 г в день для жшок) [20,22]. Вживання алкоголю в дозах, що перевищують зазначеш, вказуе вже на алкогольну хворобу печшки. Зв'язок мiж алкоголем i ураженням печшки залежить вщ декiлькох кофакторов (вид алкогольного напою, тип споживання алкоголю i час його впливу, шдивщуальна i генетична схильнiсть), що робить визначення простого порогового значення част-ково довтьним. Зокрема, помipна кiлькiсть алкоголю може спровокувати розвиток НАЖХП у па-^ен^в з метаболiчними факторами ризику. Слщ

зазначити, що загальний вплив метаболiчних факторiв ризику на розвиток стеатозу переви-щуе вплив алкоголю у цих хворих [20,22]. Для встановлення остаточного дiагнозу НАСГ слiд виконати бiопсiю печшки [20].

НАЖХП тiсно пов'язана з порушенням погли-нання глюкози не ттьки тканинами печiнки, але i м'язовоТ i жировоТ [20,23] i МС метаболiчного синдрому (МС). Останнш визначаеться при наяв-ност будь-яких трьох з наступних п'яти проявiв, пов'язаних з 1Р: порушена глiкемiя натщесерце (ПГН) або ЦД2, гiпертриглiцеридемiя, низький рiвень лтопротеТ'ыв високоТ щiльностi (ЛПВЩ), скоригований по пщлоз^ збiльшена окружнiсть талiТ, скоркоригуватися за етшчною приналежш-стю, i високий артерiальний тиск [20,24]. Оскть-ки вс компоненти МС корелюють з вмютом жиру в печiнцi незалежно вщ 1МТ, при наявностi МС у будь-якого патента необхiдно оцшити ризик розвитку НАЖХП i, навпаки, при НАЖХП слщ оцiнити наявнють компонентiв МС [20].

Накопичення триацилглiцеролiв у печiнцi су-проводжуеться порушенням енергетичного об-мiну [20,25] i здатностi iнсулiну пригнiчувати продукцiю глюкози i лiпопротеТнiв дуже низькоТ щiльностi в печiнцi [20,26], що призводить до п-перглiкемiТ, ппертриглщеридеми i ппершсулше-мiТ. У оаб, якi не страждають на дiабет, iндекс HOMA-IR (рiвень глюкози натще (ммоль / л)* ш-сулш (МО / мл): 22,5) може служити в якост су-рогату 1Р [20,27] i, отже, вважаеться прийнятною альтернативою бiльш дорогого i часозатратного динамiчного тестування. Прогресування хвороби печшки корелюе з тривалютю або попршенням метаболiчних порушень, в тому чи^ iндексу HOMA-IR [20,28,29].

Беручи до уваги вщсутнють доказiв про зрос-тання ризику серйозних побiчних ефектiв серед хворих НАЖХП i НАСГ вiд прийому статинiв, цi препарати можуть використовуватися для лку-вання дислiпiдемiТ у пацiентiв з НАЖХП [19].

У па^етчв з випадково виявленими стеатоз необхiдно детально вивчити амейний i особис-тий анамнез патологи, пов'язаноТ з НАЖХП, i ви-ключити вториннi причини стеатоза. Аналiз ме-таболiчних показниш повинен включати рете-льну оцшку всiх компонентiв МС [20,35]. Також при ожиршш / ЦД2 або випадково виявлене пщ-вищення печшкових ферментiв у пацiентiв з ме-таболiчними факторами ризику слiд проводити нешвазивний скринiнг для виявлення стеатозу, НАСГ i фiброзу. У кожного пацiента з НАЖХП важливо оцшити сурогатн маркери фiброзу (NFS, FIB-4, ELF або FibroTest), щоб виключити виражений фiброз (^2), i якщо такоТ можливостi немае, слiд направити патента в спецiалiзовану клiнiку для виконання транзиторною еластогра-фii[20].

Трирiчне проспективне дослiдження

GREACE [1,9] показало, що менш нiж 1% хворих на неалкогольну жирову хворобу печшки, котрi приймали статини, повнютю припинили прийом

препарату через пщвищення piвня АСТ або АЛТ >3 верхньоТ меж1 норми (ВМН). Було бтьше, в пiдгpупi хворих iз початково пiдвищеною конце-нтpацiею АЛТ, АСТ або Y-глутамт-транспептидази, котpi приймали статини, на ™i розпочатоТ терапи вiдзначено полiпшення бюхн мiчних показниш функцiТ печiнки. Протягом 3 рош показники функцiТ печiнки ноpмалiзувалися у 89% хворих. Ризик розвитку серцево-судинних ускладнень знизився на 68% [1,8].

Метою нашоТ роботи стало визначення впли-ву статинотерапи на фiбpоз печшковоТ тканини у па^ен^в зi стеатогепатозом.

Матерiали i методи

Нами було обстежено 87 па^ен^в iз неалко-гольним стеатогепатозом та фiбpозом печiнки, 43 обстежених склали жшки, 44 - чоловiки. Се-реднш вiк пацiентiв становив 46,2±4,6 рош. До-слiдження проводились на базi науково - практичного центру кафедри амейноТ медицини i терапи Полтавського державного медичного уш-верситету та ревматолопчного центру ПОКЛ.

Дослщження виконанi з дотриманням основ-них положень «Правил етичних принцитв про-ведення наукових медичних дослщжень за учас-тю людини», затверджених Гельсшською декла-pацiею (1964-2013 pp.), ICH GCP (1996 р.), Дире-ктиви 6ЕС № 609 (вщ 24.11.1986 р.), наказiв МОЗ УкраТни № 690 вiд 23.09.2009 р., № 944 вщ 14.12.2009 р., № 616 вщ 03.08.2012 p. Bd учас-ники були шформоваш щодо цiлей, оpганiзацiТ, методiв дослщження та пщписали iнфоpмовану згоду щодо учасп у ньому, i вжи^ всi заходи для забезпечення аношмносп пацiентiв.

Для включення в дослщження уам пацiентам виключали наявнiсть вipусних гепатитiв В, С, у дослщження включали па^етчв iз нормальними значеннями аланш та аспаpтатамiнтоpансфеpа-зи для виключення псевдопозитивноТ дiагности-ки фiбpозу печiнки внаслiдок ущiльнення печiн-ковоТ тканини на фонi запалення.

Ступшь фiбpозу печiнки встановлювали на основi проведення 2D зсувнохвильовоТ еласто-метри транскутанним доступом методом зсувноТ хвилi в pежимi SWE за допомогою конвексного датчика налаштованого на частоту 3,5МГц на ультразвуковому сканеpi Ultima PA Expert (Radmir, УкраТна). Ступшь «жорсткосп» паpенхi-ми печiнки по sWe вимipювали в кПа. У дослн дження включали пацiентiв iз фiбpозом печiнки F2 - F3 по METAVIR.

Уа пацiенти протягом дослщження отриму-вали лiкування, призначене на покращення фун-кцiТ паpенхiми печiнки та активне лiкування сте-атогепатозу, а також статинотеpапiю, а саме: 22 па^енти отримували розувастатин у добовш до-зi 20 мг, 21 патент отримував аторвастатин у добовш дозi 20 мг, 22 па^енти отримували сим-вастатш у добовiй дозi 20 мг, 22 па^енти отри-мували ловастатин 20 мг на добу.

Оцiнку ступеня фiбpозу додатково проводили

за допомогою NAFLD Fibrosis Score - шкали фиброзу при неалкогольнiй жировiй хворобi пе-чiнки.

Оцiнку ступеня фiброзних 3MiH, а також пока-зниш бiохiмiчного аналiзу кровi, а саме алаш-намiнотрансферази, аспартатамшотрансфера-зи, гаммаглутамттранспептидази, лужно''' фос-фатази, piBHiB лтопроте'^в високо''' щiльностi, низько''' та дуже низько''' щiльностi, тpиглiцеpидiв проводили у па^енпв iз стеатогепатозом при включены в дослщження та через рк регулярного прийому пpепаpатiв.

Статистична обробка pезультатiв проводилась за допомогою статистичних програм Statists 6,0. Для описання якюних ознак розра-

ховувались абсолютнi та вiдноснi частоти (n, %). Для опису ктькюних показникiв використовували середне значення (М)±стандартне вiдхилення (SD). Для поpiвняння груп для незалежних змш-них використовували U-критерш Манна-Уiтнi. Для виявлення пpедиктоpiв ноpмалiзацil показ-никiв потенцiйнi фактори тестувалися за допомогою бшарного регресшного аналiзу, розрахо-вувались вщношення шансiв (ВШ, odds ratio) та 95% довipчi iнтеpвали (Д1). Значення вважались статистично значущими при р<0,05.

Результати дослщження та ix обговорення

Результати дослiдження пpедставленi в таб-лицi.

Таблиця 1.

Результати обстеження na^eHmie до початку статинотерапп

Показники Розувастатин Аторвастатин Симвастатин Ловастатин

Жоpсткiсть паpенхiми печшки, кПа 8,53±0,51 кПа 8,29±0,49 кПа 7,91±0,59 кПа 7,87±0,69 кПа

NAFLD Fibrosis Score 0,763±0,025 0,867±0,043 0,784±0,051 0,738±0,093

Триглщериди 3,2±0,3 ммоль/л 3,5±0,4 ммоль/л 3,5±0,5 ммоль/л 3,3±0,4 ммоль/л

Холестерин загальний 7,6±0,8 ммоль/л 6,9±0,7 ммоль/л 7,2±0,6 ммоль/л 6,8±0,5 ммоль/л

Холестерин ЛПНП 5,7±0,8 ммоль/л 5,3±0,5 ммоль/л 5,8±0,7 ммоль/л 5,5+0,6 ммоль/л

Через рк терапи нами були отримаш наступнi результати

Таблиця 2.

Результати обстеження пaцieнmiв через piK статинотерапп

Показники Розувастатин Аторвастатин Симвастатин Ловастатин

Жорстюсть паpенхiми печiнки, кПа 6,71±0,41 кПа* 6,23±0,55 кПа* 7,1±0,39 кПа 5,87±0,78 кПа*

NAFLD Fibrosis Score -1,35±0,35* -1,49±0,23* -1,59±0,68* -1,51±0,63*

Триглщериди 1,1±0,3 ммоль/л* 1,5±0,2 ммоль/л* 1,3±0,4 ммоль/л* 1,5±0,4 ммоль/л*

Холестерин загальний 4,3±0,5 ммоль/л* 4,8±0,8 ммоль/л* 4,4±0,5 ммоль/л* 6,8±0,5 ммоль/л*

Холестерин ЛПНП 2,7±0,7 ммоль/л* 2,9±0,9 ммоль/л* 3,1±0,9 ммоль/л* 2,8±0,7 ммоль/л*

* - р<0,05 у поpiвняннi з початковим piвнем

Таким чином, слщ вщм^ити, що окpiм змен-шення piвня лтопроте'^в низько' щшьносп, за-гального холестерину, тpиглiцеpидiв, системне та тривале вживання статишв на фон прове-дення адекватного лкування стеатогепатозу призводить до зниження ступеня фiбpотизацil печшково' паpенхiми, що пщтверджуеться як да-ними зсувнохвильово' еластометри, так i даними шкали NAFLD Fibrosis Score. У той же час, piз-ниця мiж показниками шсля проведено' терапи в групах па^етчв, якi отримували розувастатин, симвастатин, аторвастатин та ловастатин не мала ознак достовipностi, що може свщчити про позитивний вплив саме шпбування гщроксиметн лглютарил коензим А редуктази на прогресуван-ня фiбpозних змш паpенхiми печiнки.

Необхщно пам'ятати, що бтьшють пацiентiв з НАЖХП i НАСГ мають порушення лiпiдного об-мiну i пiддаються пiдвищеному ризику серцево-судинних захворювань, що дае пщстави для за-стосування статишв у хворих з даною патолоп-ею [19,30]. Статини е важливим класом препара-тiв для лкування дислтщеми. Пpоведенi протя-гом останшх десятилiть дослiдження [19,31] встановили, що статини е безпечними у па^ен-^в iз захворюваннями печiнки, не юнуе нiяких доказiв того, що па^енти з хpонiчними захворю-

ваннями печшки, в тому числi НАЖХП i НАСГ, пiддаються бiльш високому ризику серйозних пошкоджень печiнки, шдукованих статинами. №-лька дослiджень показали, що статини можуть покращувати бiохiмiчну i гiстологiчну картину печшки у пацieнтiв з НАСГ [19,32, 33]. Недавнш аналiз застосування статишв у хворих з НАЖХП i супутньою серцево-судинною патологieю показав полтшення бiохiмiчних показникiв печiнки i вiдсутнiсть серйозних побiчних ефектiв при за-стосуваннi статинiв у дано''' групи хворих.

Застосування статинiв при НАЖХП безпечно, що не супроводжуеться пщвищеним ризиком ге-патотоксичностi i навiть може значно знизити рь вень амiнотрансфераз [20,34].

Висновки

Використання статишв у складi комплексно'' терапи па^етчв iз стеатогепатитом окрiм нор-малiзацil лiпiдного профiлю плазми кровi дозво-ляе зменшити рiвень фiброзних змiн паренхiми печiнки. Необхiдно вщм^ити вiдсутнiсть переваги будь - якого серед дослщжених нами препа-ратiв. У той же час, використання статишв у дослщжених нами па^ен^в не мало ефекту гепа-тотоксичностк

Подальшою перспективою дослщжень мае стати визначення дозозалежностi гепатопротек-

торного та гепатотоксичного ефекту статижв в залежностi вiд використовуваного препарату.

Лiтература

1. Kochuyev HI. Suchasni hrani statynoterapiyi v praktytsi simeynoho likarya: zapytannya ta vidpovidi [Modern aspects of statin therapy in the practice of a family doctor: questions and answers]. Zdorov"ya Ukrayiny 21 storichchya.2021. 4 (497):12-14. (Ukrainian)

2. Onovleni rekomendatsiyi ESC/EAS shchodo menedzhmentu osib iz dyslipidemiyeyu 28.12.2019 [internet].:https://health-ua.com/article/45298-onovlen-rekomendatc-ESCEAS-shodo-menedzhmentu-osb-zdislpdemyu (Ukrainian).

3. Dolzhenko MM., Bazilevich AYA, Simagina TV. The use of statins in patients with coronary heart disease. [internet].: https://www.webcardio.org/zastosuvannja-statyniv-u-khvorykh-na-ikhs.aspx 19.10.2021 (Ukrainian)

4. Jose J. Statins and its hepatic effects: Newer data, implications, and changing recommendations. J Pharm Bioallied Sci. 2016;8(1):23-28. doi:10.4103/0975-7406.171699. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4766774/

5. Bjornsson E, Jacobsen EI, Kalaitzakis E. Hepatotoxicity associated with statins: reports of idiosyncratic liver injury postmarketing. J Hepatol. 2012 Feb;56(2):374-80. doi: 10.1016/j.jhep.2011.07.023. Epub 2011 Sep 1. PMID: 21889469. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21889469/

6. Perdices EV, Medina-Cáliz I, Hernando S, Ortega A, Martín-Ocaña F, Navarro JM, Peláez G, Castiella A, Hallal H, Romero-Gómez M, González-Jiménez A, Robles-Díaz M, Lucena MI, Andrade RJ. Hepatotoxicity associated with statin use: analysis of the cases included in the Spanish Hepatotoxicity Registry. Rev Esp Enferm Dig. 2014 Apr;106(4):246-54. PMID: 25075655. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25075655/

7. Bjornsson ES. Hepatotoxicity of statins and other lipid-lowering agents. Liver Int. 2017 Feb;37(2):173-178. doi: 10.1111/liv.13308. Epub 2016 Nov 27. PMID: 27860156. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27860156/

8. Saha A, Garg A. Severe Liver Injury Associated With High-Dose Atorvastatin Therapy. J Investig Med High Impact Case Rep. 2021 Jan-Dec; 9:23247096211014050. doi: 10.1177/23247096211014050. PMID: 33966478; PMCID: PMC8114276. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33966478

9. 9.Carrascosa MF, Salcines-Caviedes JR, Lucena MI, Andrade RJ. Acute liver failure following atorvastatin dose escalation: is there a threshold dose for idiosyncratic hepatotoxicity? J Hepatol. 2015 Mar;62(3):751-2. doi: 10.1016/j.jhep.2014.11.019. Epub 2014 Nov 21. PMID: 25463547.:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25463547/

10. Dyadyk AI, Kugler TE, Suliman YUV, Zborovskiy SR, Zdikhovskaya II. Pobochnyye effekty statinov:mekhanizmy razvitiya, diagnostika, profilaktika i lecheniye [Side effects of statins: mechanisms of development, diagnosis, prevention and treatment.]. Arkhiv" vnutrenney meditsiny.2018(4):266-276. (Russian).

11. Banach M, Rizzo M, Toth PP et al. Statin intolerance - an attempt at a unified definition. Position paper from an International Lipid Expert Panel. Archives of Medical Science: AMS. 2015.11(1): 123. doi:10.5114/aoms.2015.49807

12. Ivashkin VT, Drapkina OM, Buyeverova YEL. Chto gastroenterolog dolzhen znat' o statinakh? [What should a gastroenterologist know about statins?]. Klinicheskiye perspektivy gastroenterologii, gepatologii. 2014; 1: 3-15. (Russian).

13. Thompson PD, Panza G, Zaleski A, Taylor B. Statin-Associated Side Effects. J. Am. Coll. Cardiol. 2016; 67(20):2395-2410. doi: 10.1016/j. jacc.2016.02.071

14. Pasternak RC; Smith SC; Bairey-Merz CN et al. ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins. J Am Coll Cardiol 2002; 40(3):567-72.

15. Jill Seladi-Schulman. How Can I Safely Come Off Statins? September 22, 2017. [internet]: https://www.healthline.com/health/high-cholesterol/how-to-safely-come-off-statins

16. Alyson Lozicki, PharmD. Know the Facts: Why Some People Think Statins Are Bad for You 2017. September 29, 2018.

[internet]: https://www.healthline.com/health/high-cholesterol/why-statin-drugs-may-be-bad-for-you

17. Ramkumar S, Raghunath A, Raghunath S. Statin Therapy: Review of Safety and Potential Side Effects. Acta Cardiol Sin. 2016 Nov;32(6):631-639. doi: 10.6515/acs20160611a. PMID: 27899849; PMCID: PMC5126440.

18. Lynch M, Higgins E, McCormick PA, Kirby B, Nolan N, Rogers S, Lally A, Vellinga A, Omar H, Collins P. The use of transient elastography and FibroTest for monitoring hepatotoxicity in patients receiving methotrexate for psoriasis. JAMA Dermatol. 2014 Aug;150(8):856-62. doi: 10.1001/jamadermatol.2013.9336. PMID: 24964792. Електронний ресурс: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24964792/

19. Solomentseva TA. Nealkogol'naya zhirovaya bolezn' pecheni, sovremennyye printsipy diagnostiki i lecheniya: obzor klinicheskikh rekomendatsiy [Non-alcoholic fatty liver disease, modern principles of diagnosis and treatment: a review of clinical guidelines]. Ostryye i neotlozhnyye sostoyaniya v praktike likarya. 2014;2-3 (39). [internet]: https:// urgent.com.ua/ru-issue-article-49.

20. Klinicheskiye rekomendatsii EASL-EASD-EASO po diagnostike i lecheniyu nealkogol'noy zhirovoy bolezni pecheni [Clinical guidelines EASL - EASD - EASO for the diagnosis and treatment of non-alcoholic fatty liver disease]. Journal of Hepatology. 2016 ; 64 : 1388-1402.

21. Ratziu V, Bellentani S, Cortez-Pinto H, Day C, Marchesini G. A position statement on NAFLD/NASH based on the EASL 2009 special conference. J Hepatol 2010;53:372-384.

22. Bellentani S, Saccoccio G, Masutti F, Croce LS, Brandi G, Sasso F, et al. Prevalence of and risk factors for hepatic steatosis in Northern Italy. Ann Intern Med 2000;132:112-117.

23. Gaggini M, Morelli M, Buzzigoli E, DeFronzo RA, Bugianesi E, Gastaldelli A. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and its connection with insulin resistance, dyslipidemia, atherosclerosis and coronary heart disease. Nutrients 2013;5:1544-1560.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

24. Alberti A, Vario A, Ferrari A, Pistis R. Review article: chronic hepatitis C-natural history and cofactors. Aliment Pharmacol Ther 2005;22:74-78.

25. Koliaki C, Szendroedi J, Kaul K, Jelenik T, Nowotny P, Jankowiak F, et al. Adaptation of hepatic mitochondrial function in humans with nonalcoholic fatty liver is lost in steatohepatitis. Cell Metab 2015;21:739-746.

26. Yki-Jarvinen H. Non-alcoholic fatty liver disease as a cause and a consequence of metabolic syndrome. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:901-910.

27. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985;28:412-419.

28. McPherson S, Hardy T, Henderson E, Burt AD, Day CP, Anstee QM. Evidence of NAFLD progression from steatosis to fibrosing-steatohepatitis using paired biopsies: implications for prognosis and clinical management. J Hepatol 2015;62:1148-1155.

29. Pais R, Charlotte F, Fedchuk L, Bedossa P, Lebray P, Poynard T, et al. A systematic review of follow-up biopsies reveals disease progression in patients with non-alcoholic fatty liver. J Hepatol 2013;59:550-556.

30. Foster T, Budoff MJ, Saab S et al. Atorvastatin and antioxidants for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease: The St. Francis Heart Study Randomized Clinical Trial. Am. J. Gastroenterol.2011 ;106:71-77.

31. Loomba R, Lutchman G, Kleiner DE et al. Clinical trial: pilot study of metformin for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis. Aliment. Pharmacol. 2009;29:172-182.

32. Bacon BR, Adams PC, Kowdley KV. et al. Diagnosis and management of hemochromatosis: 2011 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology.2011 ;54:328-343.

33. Gerss J, Kopcke W. The questionable association of vitamin E supplementation and mortality - inconsistent results of different meta-analytic approaches. Cell Mol. Biol.2009;55:1111-1120.

34. Dongiovanni P, Petta S, Mannisto V, Mancina RM, Pipitone R, Karja V, et al. Statin use and nonalcoholic steatohepatitis in at risk individuals. J Hepatol 2015;63:705-712.

35. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2014. Diabetes Care 2014;37:14-80.

Реферат

ОЦЕНКА ГЕПАТОТОКСИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА ДЛИТЕЛЬНОГО ПРИЕМА СТАТИНОВ ПО РЕЗУЛЬТАТАМ СДВИГОВОВОЛНОВОЙ ЭЛАСТОМЕТРИИ

Ждан В.М., Лебедь В.Г., Иваницкий И.В., Ищейкина Ю.В., Боряк Х.Р.

Ключевые слова: неалкогольный стеатогепатоз, фиброз печени, сдвиговолновая эластометрия, статины.

Статины в клинической практике используются более четверти века. За это время их позиции в разных клинических рекомендациях существенно укрепились. Сначала эту группу препаратов использовали исключительно для лечения пациентов со значительным повышением уровней атерогенных ли-попротеинов, то со временем показания к их назначению существенно расширились, а тактика испо-

льзования изменилась. Целью нашей работы явилось определение влияния статинотерапии на фиброз печеночной ткани у пациентов со стеатогепатозом. Нами было обследовано 87 пациентов с неалкогольным стеатогепатозом и фиброзом печени, 43 обследованных составили женщины, 44 - мужчины. Средний возраст пациента составлял 46,2±4,6 лет. Исследования проводились на базе научно-практического центра кафедры семейной медицины и терапии Полтавского государственного медицинского университета и ревматологического центра Полтавской областной клинической больницы. Степень фиброза печени устанавливали на основе проведения 2D сдвигововолновой эластометрии транскутанным доступом методом сдвиговой волны в режиме SWE с помощью конвексного датчика настроенного на частоту 3,5 МГц на ультразвуковом сканере Ultima PA Expert (Radmir, Украина). Степень «жесткости» паренхимы печени по SWE измеряли в кПа. В исследование включали пациентов с фиброзом печени F2-F3 по METAVIR. Все пациенты в течение исследования получали статинотера-пию, а именно: 22 пациента получали розувастатин в суточной дозе 20 мг, 21 пациент получал атор-вастатин в суточной дозе 20 мг, 22 пациента получали симвастатин в суточной дозе 20 мг, 22 пациента получали ловастатин 20 мг/сут. Кроме уменьшения уровня липопротеидов низкой плотности, общего холестерина, триглицеридов, системное и длительное употребление статинов на фоне проведения адекватного лечения стеатогепатоза приводит к снижению степени фибротизации печеночной паренхимы, что подтверждается как данными сдвиговолновой эластометрии, так и данными шкалы. В то же время разница между показателями после проведенной терапии в группах пациентов, получавших розувастатин, симвастатин, аторвастатин и ловастатин не имела признаков достоверности, что может свидетельствовать о положительном влиянии именно ингибирования гидроксиметилглютарил коэн-зим А редуктазы на прогрессирование фиброзных изменений. Использование статинов в комплексной терапии пациентов со стеатогепатитом кроме нормализации липидного профиля плазмы крови позволяет уменьшить уровень фиброзных изменений паренхимы печени. Необходимо отметить отсутствие преимущества какого-либо из исследованных нами препаратов. В то же время использование статинов у исследованных нами пациентов не имело эффекта гепатотоксичности.

Summary

EVALUATION OF THE HEPATOTOXIC EFFECT OF LONG-TERM USE OF STATINS BASED ON THE RESULTS OF SHEAR WAVE ELASTOMETRY

Zhdan V.M., Lebed V.G., Ivanytskyi I. V., Ishchejkina Ju. A., Boriak Kh.R.

Key words: non-alcoholic steatohepatosis, liver fibrosis, shear wave elastometry, statins.

Statins have been used in clinical practice for more than a quarter of a century. Over this period, their positions in various clinical guidelines have significantly strengthened. First, this group of drugs was used exclusively for the treatment of patients with a pronounced increase in the levels of atherogenic lipoproteins, but over time, the indications for their prescription have expanded considerably as well as the tactics of their use. The aim of our work is to determine the effect of statin therapy on hepatic tissue fibrosis in patients with steatohepatosis. We examined 87 patients (43 women and 44 men) with non-alcoholic steatohepatosis and liver fibrosis. The average age of the patient was 46.2 ± 4.6 years. The studies were carried out at the scientific and practical centre of the Department of Family Medicine and Therapy, Poltava State Medical University, and the Rheumatology Centre, Poltava Region Clinical Hospital. The severity of liver fibrosis was established based on 2D shear wave elastometry by transcutaneous shear wave approach in SWE mode using a convex transducer tuned to 3.5 MHz on an Ultima PA Expert ultrasound scanner (Radmir, Ukraine). The level of "stiffness" of the liver parenchyma by SWE was measured in kPa. The study included patients with liver fibrosis F2-F3 according to METAVIR. All patients received statin therapy during the study: 22 patients received rosuvastatin at a daily dose of 20 mg, 21 patients received atorvastatin at a daily dose of 20 mg, 22 patients received simvastatin at a daily dose of 20 mg, and 22 patients received lovastatin in a daily dose of 20 mg. In addition to a decrease in the level of low density lipoproteins, total cholesterol, triglycerides, systemic and long-term use of statins under the adequate treatment of steatohepatosis has led to a decrease in the severity of fibrotization of the hepatic parenchyma that is confirmed by both shear wave elastometry data and the scale data. At the same time, the difference between the indicators after the therapy in the groups of patients receiving rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin and lovastatin showed no signs of reliability that may indicate a positive effect of inhibition of hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase on the progression of fibrotic changes. The use of statins in the integrated therapy of patients with steatohepatitis, in addition to normalizing the plasma lipid profile, can reduce the fibrotic changes in the liver parenchyma. It should be noted that there is no advantage to any of the medicines we investigated. Moreover, the statins used did not produce hepatotoxic effects.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.