CC BY
8
УДК 616.127-005.4+616.153.857]-085.246.2
0Ц1НКА ЕФЕКТИВН0СТ1 ТА БЕЗПЕЧН0СТ1 К0МБ1Н0ВАН01 Л1П1ДЗНИЖУЮЧ01 ТЕРАП11 У ХВОРИХ НА П1СЛЯ1НФАРКТНИЙ КАРД10СКЛЕР03, АС0Ц1Й0ВАНИЙ 13 Г1ПЕРУРИКЕМ1ЕЮ
Швед M.I., Гриценко С.И.
Тернопшьський державний медичний уыверситет ¡м.. акад.. 1.Я. Горбачевського
Мета досл{дження - оцтити ефективтстъ застосування комбтованог mepaniï статинами i3 феноф{братом у naцieнmiв на тслятфарктний кадюсклероз асоцшований з zinepypuêeMiew. Методи i резулътати: Обстежено 112 naцieнmiв на тслятфарктний кардюсклероз. Вивчено особливост1 ладного обмту та оцтено ттенсивтстъ проце^ системного запалення залежно вiд нaявносmi гтерурикемп. Встановлено, що у 70,9 % naцieнmiв на тслятфарктний кардюсклероз асоцшований з гinepypuкeмieю зустрчаютъся комбтоват дисл^демп iз гтертриглщери-дeмieю, низъким piвнeм ЛПВЩ та високим коеф^ентом amepогeнносmi на фот niдвuщeноï ак-muвносmi мapкepiв системного зanaлeння. Стандартна тератя iз включенням статитв не до-зволяе досягнути рекомендованих цшъових piвнiв лiniдiв, зменшити piвeнъ ^оза^лъних бюмар-кepiв та СК. Застосування комбтаци фeнофiбpamy iз статинами забезшчуе зниження piвня ЗХС на 21,1 %, ТГ на 44,2 %, ЛПНЩ на 30,1 %, СК на 37,5 %, СРБ на 71,2 %, ФНП а на 69,0 %%, Ш 1 на 47,1 % та зростання ЛПВЩ на 30,7 %. Це дозволяе рекомендувати в^овадження дaноï комбтаци у клнчну фактику npu введенн хворих високого кардюваскулярного ризику iз множин-ним мemaболiчнuмu розладами.
Ключов1 слова: пперурикемт, прозапальы бюмаркери, пюялшфарктний кардюсклероз, статини, фенофЮрат
На сьогодш пперурикем1я (ГУ) залишаеться у 60- 65 % пац1ент1в все ж таки розвивались предметом багатьох дослщжень особливо з ви-значення IT незалежно'Г рол1 у патогенез! серце-во-судинних захворювань. Пщвищений р1вень сечово'Г кислоти (СК) виявляють при субкпш1ч-ному атеросклероз! сонних артерш i визначають незалежним предиктором смертносп у пац1ент1в ¡з ангюграф1чно доведеною ¡шем1чною хворобою серця (IXC) та розвитку серцево'Г недостатносп пюля ¡нфаркту м1окарда (IM) [4,13]. Згщно реко-мeндaцiï робочо'Г групи експерт1в ВООЗ rinep-урикем1ю розглядають у рамках метабол1чного синдрому [7,9,11,12].
У cepiï великих епщемюлопчних дослщжень (NHANES I, Honolulu Heart study, Hypertension Detection Follow-up Program study, PIUMA, SHEP, Syst-China тощо) було визначено, що пщвище-ний р1вень СК у сироватщ кров1 асоцшеться з ризиком серцево-судинних захворювань як у за-гальнш пoпyляцiï так i серед пац1ент1в високого кардюваскулярного ризику [5,8]. За даними багатьох дослщжень негативн1 ефекти ГУ пов'язаш 3i стимуляц1ею запалення, яке е неспециф1чною стереотипною i ушверсальною реакц1ею ендоте-л1ю на пошкодження, що викликаеться р1знома-жтними пошкоджуючими чинниками, в1домими як фактори ризику атеросклерозу [2].
Пполтщем1чна терашя розглядаеться як необ-хщний компонент лкування пац1ент1в, як1 перенесли IM, що аргументуеться i'i сприятливими ефектами практично на Bci компоненти атероге-незу [14]. Серед ycix лтщзнижуючих серед ник1в пров1дне м1сце займають статини. Проте на фон1 ïx застосування майже у 75 % випадш розви-ваються Ti чи ¡нш1 серцево-судинн1 nofliï. Застосування "агресивно'Г лтщзнижуючо!' Tepaniï (до-слщження MIRACL, REVERSAL, PROVE IT-TIMI 22, TNT, IDEAL) не увшчалось бажаним ycnixoM:
ускладнення.
На сьогодн1 пошук оптимальних лтщзнижую-чих середник1в зосереджений на можливост1 застосування комбшованоТ Tepanii. Розпочато нов1 багатоцентров1 дослщження, зокрема ACCORD, ¡з вивчення ефективносп застосування комбша-цп статин1в ¡з ф1братами. За впливом на р1вень загального холестерину (ЗХС) i ХС лтопротеТд1в низькоТ щ1льност1 (ХС ЛПНЩ) ф1брати поступа-ються статинам, однак по можливост1 зниження ппертриглщеридеми, ГУ та зростання лтопроте-|д1в високо1 щ1льност1 (ЛПВЩ) вони перевершу-ють ix. У комбшаци ixHi л1шдзнижуюч1 та плео-тропн1 ефекти зростатимуть.
Метою нашого досл1дження було оцшити ефе-ктивн1сть застосування комбшованоТ Tepanii ста-тин1в ¡з феноф1братом у пац1ент1в на пюляЫфар-ктний кардюсклероз (П1К), асоцшований ¡з ГУ.
Матер1али i методи
Обстежено 112 пац1ент1в на IXC П1К у вщ1 в1д 39 до 79 poKiB, ¡з них 75 чолов1к та 37 жшок. flia-гноз IXC фунтувався на даних кл1н1ки, ЕКГ, ЕхоКС та в1дсутност1 61ох1м1чних маркер1в некрозу м1окарду. Ус1 пащенти з ГУ були рандом1зова-Hi у 2 групи, що отримували: I група стандартну терап1ю: ытрати, антиагреганти, 1АПФ, ß-адреноблокатори та статини (n = 30), II група -додатково м1крон1зований феноф1брат 200 мг на добу (n=41). Групу пор1вняння скпали 41 хворий на П1К ¡з нормоурикем1ею.
У Bei хворих визначали маркери системного запалення - фактор некрозу пухлин а (ФНП-а), ¡нтерлейк1н - 1 (1Л - 1) ¡С реактивний б1лок (СРБ) методом ¡муноферментного анал1зу з викорис-танням тест-систем TOB "Укрмедсервю" TOB "УкрмедДон" (Украша). Р1вень загального холес-
* Робота виконана в рамках комплексно)' науково-docnidHoi роботи кафедри внутршньо!' медицини Тернопюьського державного медичного университету ¡меш ¡.Я. Горбачевського "Розробка диференцшованих методов корекцИ'гемодинам1чних та метабол!чних порушень у хворих на артер1альну гтертензю в поеднанн1 з патолояею eHympiwHix opzaHie " (№ держреест-рацГ1 - 0106U003338).
Том 9, Випуск 3 45
BtCHHK Украгнсъког медичног стожатологЬчног академш
терину (ЗХС) у сироватц1 KpoBi, триглщерид1в (ТГ), холестерину лтопроте'щ1в високоТ щтьнос-Ti (ХС ЛПВЩ), СК визначали фотометричним методом, використовуючи Ha6ip "ДДС". Yci до-слщження проводили до i в динамщ1 лкування (1 - 3 - 6 мюяц1в). Статистичний анал1з проводили за допомогою програми SPSS 13.0. Р1зницю вважали достов1рною при р<0,05.
Результати та ix обговорення
У пац1ент1в ¡з П1К, асоцшованим ¡з ГУ, достовн рно част1ше зустр1чались модиф1кован1 фактори ризику атеросклерозу так1 як дислтщем1я, ожи-ршня, цукровий д1абет та артер1альна ппертен-з1я (р<0,01) в пор1внянш з хворими з нормоури-кем1ею. Виявлено позитивний кореляцшний зв'язок м1ж пщвищеним р1внем СК та ¡ндексом маси тта, окружнютю тали, систол1чним AT, ri-пергл1кем1ею, ЗХС, ТГ, ХС ЛПНЩ, КА та негати-вний ¡з ХС ЛПВЩ. В1дпов1дно до критерй'в IDF-2005 метабол1чний синдром виявлявся у 8,3 рази частое у хворих ¡з пщвищеним р1внем СК, шж ¡з нормальним (60,5 % проти 7,3 %). Оцшка дослщжуваних пац1ент1в за шкалою GISSI-Prevenzione risk chart показала, що в oci6 ¡з ГУ 4 р1чний ризик смерт1 е значно вищий, шжухворих ¡з нормоурикем1ею. Так, у 64,2 % хворих ¡з пщ-вищеним р1внем СК BiH складав (30,0-15,1) %, у той час як у 80,5 % пац1ент1в ¡з нормальним piB-нем - не перевищував (5,1 - 7,5) %.
У пац1ент1в ¡з ГУ виявлено достов1рно бтьш1 показники ЗХС на 20,9 %, ТГ - на 38,1 %, ХС ЛПНЩ - на 31,8 %, КА - на 91,4 % та нижч1 ХС ЛПВЩ - на 32,8 % (р<0,01) пор1вняно з тими, в кого не зафксовано порушень пуринового обм1-ну. У хворих ¡з пщвищеним р1внем СК переважа-ла комбшована дислтщем1я (тип II В та III за D. Fredrickson) - 68,6 % та пперхолестеринем1я (тип II А) - 25,6 %. Також було 2 (2,3 %) пац1ент1в ¡з г1пертригл1церидем1ею (тип IV). Серед хворих ¡з нормальним р1внем СК дисл1п1дем1ю д1агнос-товано лише у 38,9 %, ¡з них пперхолестерине-м1ю - у 34,1 %, комб1новану дисл1п1дем1ю - у 2,4 % та ппертриглщеридемш - у 2,4 %.
У пац1ент1в ¡з П1К, асоц1йованим ¡з ГУ, виявлено суттеве пщвищення основних маркер1в системного запалення у пор1внянн1 з особами з нормальним р1внем СК, зокрема СРВ - на 71,4 %, 1Л 1 - на 49,9 %, ФНП а - на 76,2 % (р<0,01). Встановлено т1сний кореляц1йний зв'язок м1ж п1двищеним р1внем СК i СРВ (r = 0,7, р<0,01), ФНП a (r = 0,8, р<0,01), 1Л 1 (r = 0,7, р<0,01). 1з зростанням р1вня СК в1дпов1дно зростали показники СРВ, 1Л 1, ФНП а, що пщтверджуе кл1н1чно безпосередню роль ГУ у системн1й запальнш в1дпов1д1, яка мае м1сце в даноТ категорй' пац1ен-
TiB.
За даними багатьох досл1джень розчинна СК е сильним прозапальним агентом. Вона стимулюе синтез моноцитарного хемоатрактантного бтка -1 (МХВ-1) у гладком'язових кл1тинах через ак-тивац1ю р 38 МАП - кшази i ядерного фактора
транскрипци ген1в - кВ та АР-1 [3]. МХВ-1 е важ-ливим хемок1ном, який вщ1грае особливу роль у прогресуванн1 атеросклерозу [6]. Окр1м того, СК стимулюе людськ1 моноцити, як1 продукують 1Л 1р, 1Л 6, ФНП а [10].
На фош стандартного л1кування у пац1ент1в I групи в1дм1чено позитивну динам1ку показник1в л1п1дного спектру кров1. Так р1вень ЗХС зменши-вся на 7,9 % через 1 мюяць та 12,5 % через 3 I 6 мюяц1в, ХС ЛПНЩ - на 15,0 %, 14,6% I 18,9 %, ХС ЛПДНЩ - зр1с на 5 % через 1 мюяць, а пот1м зменшився на 1,3 %, 3,9 % через 3 - 6 м1сяц1в в1дпов1дно, ХС ЛПВЩ зрю на 6,7 %, 9,3 %, 14,9 %, а КА зменшився на 19,8 %, 22,7 %, 31,7 % через 1 - 3 - 6 мюяц1в л1кування в1дпов1дно (р<0,01). Достов1рних зм1н р1вня ТГ виявлено не було. Окр1м того, спостер1гався пом1рний г1по-урикем1чний ефект на фон1 даноТ терапй'. Так, до лкування р1вень СК становив (0,56+0,02) ммоль/л, пюля 3 мюяц1в - (0,51+0,01) ммоль/л, п1сля 6 - (0,49+0,01) ммоль/л (р<0,01). Однак р1-вня нормоурикем1| не досягнуто.
На фош загальноприйнятоТ терапЛ спостер1га-ли зниження ¡нтенсивност1 запальних процес1в. Так СРВ зменшився на 39,8 %, 1Л 1 - на 33,6 %, ФНП а - на 48,3 % (р<0,01). Враховуючи те, що пюля лкування р1вень СРВ знаходився в межах (5,6+0,4) мг/л, що зг1дно оц1нки судинного ризику вщповщае високому ризику, а також не досягнуто достатнього зниження ппертриглщеридеми, зростання ХС ЛПВЩ можна зробити висновок про недостатню ефективнють стандартно! моно-терапЛ статинами у корекцп системних прояв1в атерогенезу в даноТ категор|| пац1ент1в ¡з мно-жинними метабол1чними розладами.
Включения феноф1брату в комплекс л1кування пац1ент1в на П1К сприяло зменшенню ЗХС на 21,1 %, р1вень ХС ЛПВЩ п1двищився на 30,7 %, ТГ на 44,2 %, ХС ЛПНЩ на 30,1 %, ХС ЛПДНЩ на 43,8 %, КА на 54,6 % (р<0,01). На фон1 даноТ терапЛ також швидко досягнуто нормал1зацп р1вня урикемй': СК зменшилась на 37,5 % (р<0,01). Динамка маркер1в системного запалення була наступною: СРВ зменшився на 71,2 %, ФНП а - на 69,0 %, 1Л 1 - на 47,1 % (р<0,01). Протягом усього часу спостереження зд1йснювався постшний мон1торинг за р1внем трансам1наз та креатиншфосфокшази. Значного п1двищення цих показниш не виявлено, що св1дчить про безпечнють запропонованоТ терапй'.
Таким чином наявнють комб1нованих дисл1п1-дем1й, ппертриглщеридемй в поеднанн1 ¡з ГУ, а також пщвищення р1вня прозапальних бюмарке-р1в у пац1ент1в високого кардюваскулярного ризику е показом до включения в комплекс л1ку-вання комб1новано1 терапЛ статинами I фенофн братом.
Висновки
1. У пац1ент1в на п1сля1нфарктний кард1о-склероз, асоцшований ¡з г1перурикем1-
ею, у 70,9 % випадш зустр1чаються комбшоваы дислтщеми з ппертригль церидем1ею, низьким р1внем лтопроте-ifliB високоТ щшьносп та високим кое-фщ1ентом атерогенносп на фош пщви-щеноТ' активносп маркер1в системного запалення.
2. Застосування комб1нацЛ феноф1брату з статинами забезпечуе стшкий ппоури-кем1чний, пполтщем1чний та плеотроп-ний ефекти, що проявляеться знижен-ням р1вня загального холестерину на 21,1 %, триглщерид1в на 44,2 %, лтоп-poTeifliB низькоТ щтьност1 на 30,1 %, сечовоТ кислоти на 37,5 %, С реактивного бтка на 71,2 %, фактору некрозу пухлин а на 69,0 %, ¡нтерлейкшу 1 на 47,1 % та зростання лтопроте!'д1в високоТ щшьносп на 30,7 %.
Л1тература
1. Игнатенко Г.А. Патофизиологическая роль гиперурике-мии при кардиоваскулярной патологии / Г.А. Игнатенко, И.В. Мухин, Е.А. Субботина // Врачебная практика.-2005.- № 3.- С. 87-92.
2. Путай М.И. Роль дисфункции эндотелия, воспаления и дислипидемии в атерогенезе / М.И. Путай, И.П. Голикова, В.А. Слободской // Укра'шський кардюлопчний журнал. - 2007.- № 5.- С. 37-48.
3. Bolognese L. Influence of infarct zone viability on left ventricular remodeling after acute myocardial infarction / L. Bolognese, G. Cerisano, P. Buonamici et. al. // Circulation.-1997.- № 96.- P. 3353-3359.
4. Bickel C. Serum uric acid as an independent predictor of mortality in patients with angiografically proven coronary artery disease / C. Bickel, J. Hans, Rupprecht et. al. // Am J Cardiol.- 2002.- № 89.- P. 12-17.
5. Fang J. Serum uric acid and cardiovascular mortality the NHANES I epidemiologic follow-up study, 1971-1992. National Health and Nutrition Examination Survey / Fang J., MH Alderman // JAMA.- 2000.- № 283.- P. 2404 -2410.
6. Gu L. Absence of monocyte chemoattractant protein-1 reduces atherosclerosis in low density lipoprotein receptor-deficient mice / L. Gu. Y. Okada, SK. Clinton et. al. // Mol Cell.- 1998.- № 2.- P. 275-281.
7. Heinig M. Role of uric acid in hypertension, renal disease and metabolic syndrome / M. Heinig, RJ. Johnson // Cleve Clin J Med. - 2006.- № 73 (12). - P. 1059-1064.
8. Joshua F. Baker Serum uric acid and cardiovascular disease: Recent developments, and where do they leave us? / F. Joshua Baker, Eswar Krishnan Lan Chen [et al.] // The American Journal of Medicine - 2005.- Vol. 118.- P. 816-826.
9. Krishnan E. Hyperuricemia and incidence of hypertension among men without metabolic syndrome / E. Krishnan, CK. Kwoh, HR. Schumacher [et al] // Hypertension.- 2007.- № 49.- P. 298-303.
10. Kuwano K. Xanthine oxidase mediates cyclic flow variations in a canine model of coronary arterial thrombosis / K. Ku-wano, H. Ikeda, T. Oda [et al.]// Am J Physiol. - 1996 .- № 270.- P. 1993-1999.
11. Lin SD. Association between serum uric acid and components of the metabolic syndrome / SD. Lin, DH. Tsai, Sr. Hsu // J Chin Med Assoc.-2006.- № 69 (11).- P. 512-516.
12. Liou TL. Is hyperuricemia another facet of the metabolic syndrome / TL. Liou, MW. Lin, L. Hsiao [et al.] // J Chin Med Assoc.-2006.- № 69 (3).- P.104-109.
13. Peterson TS. Uric acid in patients with angiographically documented coronary heart disease / TS. Peterson, TV. Madsen, JB. Jespersen [et al.] // Acta Cardiol.-2006.- № 61 (5).- P. 525-529.
14. Smith S.C. AHA/ACC Guidelines for preventing heart attack and death in patients with atherosclerotic cardiovascular disease: 2001 Update. A statement for healthcare professionals from the American Heart Association and the American College of Cardiology / S.C. Smith, S.N. Blair, R.O. Bonow et. al. // J. Amer. Coll. Cardiology.- 2001.- № 38.- P. 1581-1583.
Реферат
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ КОМБИНИРОВАННОЙ ЛИПИДСНИЖАЮЩЕЙ ТЕАПИИ У БОЛЬНЫХ ПОСТИНФАРКТНЫМ КАРДИОСКЛЕРОЗОМ, АССОЦИИРОВАННЫМ С ГИПЕРУРИКЕМИЕЙ Швед Н.И., Гриценко С.Й.
Ключевю слова: гиперурикемш, провоспалительые биомаркер1, послеинфарктнш кардиосклероз, статиж, фенофибрат
Цель исследования - оценить эффективность использования комбинированной терапии статинами с фенофибратом у пациентов с послеинфарктным кардиосклерозом. Полученные результаты свидетельствуют, что использование комбинации статинов ифенофибрата ведет к снижению уровня ОХС на 21,1 %, ТГ на 44,2 %, ЛПНП на 30,1 %, СК на 37,5 %, СРБ на 71,2 %, ФНП а на 69,0 %, ИЛ 1 на 47,1 % и увеличения ЛПВП на 30,7 %.,что делает возможным рекомендовать внедрение данной кормбинации у клиническую практику при ведении больных высокого кардиваскулярного риска с множественными метаболическими расстрой -ствами
Summary
ESTIMATION OF EFFECTIVENESS AND SAFETY OF COMBINED LIPID-LOWERING THERAPY IN PATIENTS WITH POSTINFARCTION CARDIOSCLEROSIS ASSOCIATED WITH HYPERURICEMIA Shved M.I., Grytsenko S.Y.
Key words: hyperuricemia, proinflammatory biomarkers, postinfarction cardiosclerosis, statin, fenofibrate.
The research was to estimate the effectiveness of combined therapy including statins and fenofibrates for patients with postinfarction cardiosclerosis associated with hyperuricemia. Methods and results: 112 patients with postinfarction cardiosclerosis were examined. Special attention was paid to the characteristics of lipid metabolism and to the estimation of the intensity of systemic inflammatory processes depending on the presence of hyperuricemia. It has been found out that 70,9 % patients with postinfarction cardiosclerosis associated with hyperuricemia develop dyslipidemia combined with hypertriglyceridemia low HDL level and high androgenic coefficient against the background of increased activity of systemic inflammation markers. The conventional statin therapy neither provides target lipid level nor reduces the level of proinflammatory markers. Combination of fenofibrate with statins have provided decreasing of TCH on 21,7 %, TG on 44,2 %, LDL on 30,1 %, UA on 37,5 %, CRP on 71,2 %, TNF a on 69,0 %, IL 1 on 47,1 % and increasing of HDL on 30,7 %. Thus, this therapy may be rather helpful in the management of patients with high cardiovascular risk and numerous metabolic disorders.
Tom 9, Выпуск 3
47
