CC BY
54
© МИНИН С.М.
ОЦЕНКА ВОЗМОЖНОСТЕЙ СЦИНТИГРАФИИ С 1231-ЙОДОФЕНОМ В ИЗУЧЕНИИ НАРУШЕНИЙ МЕТАБОЛИЗМА СЕРДЕЧНОЙ МЫШЦЫ
С.М. Минин
ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН, директор - акад. Р.С.
Карпов.
Резюме. В исследование были включены 18 пациентов в возрасте от 20 до 65 лет, проходивших лечение в клиниках ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН. Всем пациентам проводилась перфузионная однофотонная эмиссионная компьютерная томография миокарда (ОЭКТ) с "тТс-Технетрилом, 99mТс-
Тетрофосмином, 199-Таллием в состоянии покоя. При сцинтиграфическом
123 *"*
исследовании по уровню накопления I-Иодофена в сердце можно судить об уровне активности ft-окисления жирных кислот в интактных и
123 *"*
ишемизированных участках миокарда. Томосцинтиграфия с I-Иодофеном позволяет также судить и о наличие жизнеспособного миокарда.
Ключевые слова: нарушение метаболизма сердечной мышцы, диагностика, сцинтиграфия миокарда, экспериментально-клиническое исследование.
Создание новых медицинских технологий, в том числе и высокоинформативных методов диагностики кардиологических заболеваний, сопровождается активным развитием исследований в области биохимии, физиологии и патофизиологии сердца. Позитронная эмиссионная томография (ПЭТ), однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОЭКТ), контрастная ангиография, двумерная эхокардиография, рентгеновская компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, метод
электротопографического картирования позволяют in vivo изучать анатомические детали строения сердца человека, визуализировать сократимость, оценивать работу клапанов сердца, анализировать кровоток в сердечной мышце и т.д. Уже существуют методы раннего выявления атеросклеротических поражений сосудов сердца, с помощью которых можно обнаружить отложения солей кальция, выяснить состав атеросклеротической бляшки и пр. Современные методы исследования открывают широкие возможности для изучения коронарного кровотока, механической функции сердечной мышцы и визуализации процессов обмена веществ в миокарде. Один из основных вопросов, возникающих в связи с
этим, - «В каких случаях и почему необходимо исследовать активность метаболических процессов в миокарде, а также какую роль могут играть эти данные при изучении физиологии сердечно-сосудистой системы? Наконец, насколько важны такие исследования для диагностики и характеристики заболеваний?
Выявление жизнеспособного миокарда в областях коронарной ишемии активно используется в клинической практике для выбора тактики оперативного лечения ишемической болезни сердца [2], поскольку успех хирургической реваскуляризации напрямую зависит от объема гибернированного миокарда в зоне перфузионного дефекта [3]. Восстановление перфузии ишемизированной сердечной мышцы позволяет сохранить жизнеспособный миокард [1], ограничить зоны повреждения и, тем самым, улучшить сократительную функцию левого желудочка (ЛЖ).
Несмотря на то, что ПЭТ с 18Р-дезоксиглюкозой, является «золотым стандартом» оценки метаболизма миокарда, она не нашла широкого распространения в отечественной клинической практике в связи с высокой стоимостью специального оборудования и расходных материалов [3]. Добутаминовая стресс-эхокардиография (ЭХО-КГ) - наиболее распространенный на Западе и в России метод выявления жизнеспособного миокарда также имеет свои ограничения обусловленные, как особенностями самого метода так и стресс-агентом [4]. В ряду таких недостатков следует отметить низкое качество получаемого эхокардиографического изображения (10-15% больных ИБС) и большое количество противопоказаний для проведения нагрузочного теста. Одним из перспективных методов диагностики жизнеспособного миокарда является миокардиальная контрастная эхокардиография, которая позволяет проводить не только качественную, а также и количественную оценку перфузии миокарда при введении контрастных препаратов [5], но в настоящее время отсутствует разрешение к применению в Российской Федерации ультразвуковых контрастных препаратов.
На современных магнитно-резонансных томографах (МРТ) можно оценивать перфу, по данным МРТ, не исключает наличия признаков гибернации по результатам ПЭТ и перфузионной сцинтиграфии, и, к сожалению, использование МРТ для определения жизнеспособности миокарда в основном зависит от материальных и технических возможностей клиники.
Жирные кислоты (ЖК) являются основным источником энергии для нормально функционирующего миокарда [6]. Это создало предпосылки использования радиофармпрепаратов (РФП) на основе жирных кислот для оценки метаболических нарушений в кардиомиоцитах.
Интерес к использованию в ядерной медицине сцинтиграфии сердца с 1231-жирными
кислотами неизменно растет, поскольку этот метод при относительно низкой себестоимости дает возможность оценить степень жизнеспособности миокарда без применения ПЭТ. Применение этого РФП позволяет:
- оценить степень жизнеспособности миокарда без применения позитронной эмиссионной томографии;
- не только получить качественные томосрезы миокарда, но и оценить кинетику жирных кислот в кардиомиоцитах с помощью повторной ОЭКТ.
Впервые клиническое исследование с меченной 131-йодом олеиновой кислотой было выполнено в 1965 г. [7]. В качестве радиофармпрепаратов применяются меченые 123I жирные кислоты с прямой цепью, которым присущ быстрый метаболизм в организме, а также модифицированные 123I жирные кислоты (ЖК с разветвленной цепью или с гетероатомной вставкой), которые медленно метаболизируются в кардиомиоцитах [8].
Быстрый метаболизм в миокарде и печени 123-йод меченых ЖК и быстрое освобождение радиоактивного йода в кровь (в результате бета-окисления) снижают качество изображения и ограничивают исследование только планарными изображениями. Некоторые структурные изменения карбоновой цепи, такие как включение атомов теллура и фенильной группы, могут продлить пребывание ЖК в миокарде и уменьшить уровень фона.
Препаратом выбора среди соединений йод-фенильного ряда до настоящего времени
123 123
остается 1-15-(п-йодфенил)-3-Я,Б метилпентадекановая кислота ( I-ФМПДК).
Применение этого РФП позволяет получить качественные томосрезы миокарда и оценить кинетику жирных кислот в кардиомиоцитах с помощью повторной ОЭКТ. В настоящее время этот радиофармпрепарат серийно выпускается в Японии фирмой "№сИоп Medi-Physics, Inc".
Существуют весьма реальные перспективы развития их исследований и в России. Так совместными усилиями ученых НИИ ядерной физики Томского политехнического университета и НПО «Радиевый институт им. В.Г.Хлопина» (г.Санкт-Петербург) была разработана простая безотходная технология производства 123I на циклотронах средней мощности, а в лабораториях Томского политехнического университета осуществлен синтез отечественного радиофармпрепарата на основе меченой 123I модифицированной жирной кислоты с замедленным метаболизмом в миокарде. Наиболее перспективной жирной кислотой применяемой для визуализации миокарда является радиофармпрепарат 123Ы5-(п-йодфенил)-3-метилпентадекановая кислота (123!-ФПДК). Поскольку его применение позволяет не только получить качественные томосрезы миокарда, но и оценить кинетику жирных кислот в кардиомиоцитах с помощью повторной ОЭКТ, т.к. в участках
постинфарктного кардиосклероза присутствуют как соединительнотканные элементы, так и жизнеспособные кардиомиоциты [9].
Цель работы: оценить диагностические возможности сцинтиграфии с 123!-Йодофеном в выявлении нарушений миокардиального метаболизма жирных кислот.
Материалы и методы
Экспериментальному исследованию подвергался раствор 123-йод-15-(п-йодфенил)-3-метилпентадекановой кислоты (123!-Йодофен) для инъекций со следующими характеристиками: объемная активность не менее 1200 МБк/мл, срок годности 8 ч от момента приготовления. Перед исследованием препарат разводили альбумином человеческой сыворотки в соотношении 1:10.
Динамику распределения 123!-ФМПДК исследовали на белых крысах-самцах линии Вистар массой 200-250 г, которым в бедренную вену вводили нуклид в дозе 2,5 МБк/кг. Животных декапитировали группами по 5 особей через 5, 15, 30, 60, 120, 180, 360 мин после инъекции РФП. Радиометрию внутренних органов (сердце, печень, легкие, почки, желудочно-кишечный тракт, щитовидная железа, скелетная мышца, бедренная кость, селезенка, мочевой пузырь проводили на гамма-спектрометре «Tracor Analytic» (США).
Изучение возможности применения 123!-ФМПДК для сцинтиграфии сердца и распределения ее в организме проведены на 5 беспородных кроликах-самцах массой тела 3,0-3,5 кг.
Начиная с момента введения, кинетика 123!-ФМПДК фиксировалась покадровой записью в течение 60 мин (60 кадров по 30 с и 30 кадров по 60 с) в матрицу 64х64 пиксела. При обработке сцинтиграфических данных на мониторе специализированного компьютера «Сцинти» (фирмы «Гелмос», Россия), выделялись зоны интереса, соответствующие всему телу и основным органам (почки, сердце, легкие, печень, кишечник) для построения соответствующих кривых «активность/время». Все экспериментальные сцинтиграфические исследования проводили на гамма-камере «Omega 500» (производства Technicare Co., Германия-США).
Исследование функциональной пригодности препарата для оценки жизнеспособности ишемизированных участков миокарда проводили на модели острой коронароокклюзии.
Статистическую обработку полученных данных выполняли методами вариационной статистики с использованием t-критерия Стьюдента и показателя Вилкоксона-Мана-Уитни.
Клинические исследования
Для проведения клинических исследований в ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН с 123!-Йодофеном было получено разрешение Этического комитета ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (протокол №5 от 14.02.05г., г.Томск).
В исследование были включены 18 пациентов, в возрасте от 20 до 65 лет, проходивших лечение в клиниках ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН. В целях оценки метаболизма ЖК при различных заболеваниях сердца в исследование намеренно были включены пациенты со следующими диагнозами: ишемическая болезнь сердца, постинфарктный кардиосклероз, дилатационная кардиомиопатия, ишемическая кардиомиопатия, миокардит, аритмия.
Всем пациентам была проведена перфузионная однофотонная эмиссионная компьютерная томография миокарда (ОЭКТ) с "^^Технетрилом, 99mTc- Тетрофосмином, 199-Таллием в состоянии покоя, при необходимости выполнялась нагрузочная ОЭКТ миокарда. Внутривенно вводилось 370 МБк 99mTc-Технетрила/99mTc- Тетрофосмина. Исследование проводили через 1 час после инъекции РФП. Запись нативного сцинтиграфического изображения при проведении ОЭКТ миокарда с 199-Таллием выполняли через 15 мин после введения 185 МБк 199Т1-хлорида на пике аденозиновой пробы и через три часа после его инъекции.
Всем обследуемым также была проведена метаболическая ОЭКТ миокарда с 123I-Йодофеном в состоянии покоя. Исследование осуществляли только натощак или не ранее 3-х
123
часов после легкого завтрака, через 20-30мин после внутривенного введения 110 МБк I-Йодофена и через 1,5-2 часа. Предварительно в течение 2-3 дней осуществлялась блокада щитовидной железы стабильным йодом.
Перфузионная и метаболическая ОЭКТ миокарда проводилась по двухдневному протоколу с интервалом 3-7 дней между исследованиями.
Сцинтиграфические исследования выполняли на томографической гамма-камере Омега-500 (Technicare, США-ФРГ) и гамма-камере «Форте» фирмы Philips.
Сбор информации осуществляли начиная с правой передней косой проекции (RAO-45o), в матрицу 64x64 пиксела с поворотом детектора гамма-камеры на 180о и радиусом вращения 35-40 см. Время экспозиции на одну проекцию составило 25-30 сек, общее число сканов -31. Регистрацию изображений и обработку томограмм проводили с помощью пакета прикладных программ для гамма-камер.
Для оценки и интерпретации результатов методом обратного проецирования формировали 20-25 поперечных срезов сердца, после чего реконструировали сечения по длинной и короткой осям миокарда. Размеры дефектов перфузии (ДП) оценивали по пяти -шести сечениям по короткой оси сердца, выполненным в направлении от верхушки левого желудочка к базальной его части. На выбранных томограммах миокард разбивали на 16 сегментов и после определения максимального счета в каждом из них строили циркулярную диаграмму (полярную карту). Также выполняли визуальную оценку томографических срезов ЛЖ.
По перфузионным и метаболическим полярным картам всех обследованных пациентов, проводили сравнительный анализ уровня накопления перфузионного и метаболического агента в каждом сегменте, по отношению к максимальному сегменту данной полярной карты, показатели перфузии и метаболизма были сравнены между собой в соответствующих сегментах.
В качестве критериев оценки уровней накопления перфузионного и метаболического РФП применены критерии Taki J, где нормальный уровень накопления РФП от 70 - 100%, 1 степень снижения - 69-56%, 2 степень - 55-45%, 3 степень - 44-30%, 4 степень - 29-0%.
Сегменты были расценены как согласованные, если уровень накопления перфузионного и метаболического агентов находился в пределах одной градации или отличался не более чем на 10%. К категории несогласованных отнесены все сегменты, в которых уровень перфузии и метаболизма находился в разных градациях или различался более чем на 10%.
Результаты и обсуждение
После внутривенного введения препарата интактным крысам содержание 123!-Йодофена в 1 мл крови на 5 минуте не превышало 1,2 % от введенной дозы, а к концу исследования составило 0,8 %. С первых минут после инъекции препарата отмечалась также высокая аккумуляция 123I- Йодофена в миокарде и печени. Максимальное накопление РФП в сердце, наблюдаемое на 5 минуте эксперимента (5,7%), к 30 минуте снижалось до 5,1%. С этого момента эксперимента накопление индикатора в сердце начинало преобладать над таковым в печени, в результате чего индекс «миокард/печень» к 30 минуте составил 1,09 и находился на этом уровне до 60 минуты. В печени на 5 минуте также отмечалось высокое содержание препарата - 7,9%, а к 30 минуте составило 4,7% от введенной дозы, что соответствует данным J. Kropp et.al. [10,11,12]. В легких на 5 минуте исследования определялось всего 2,3 % 123I- Йодофена от введенной дозы, что указывает на возможность получения
качественного сцинтиграфического изображения сердечной мышцы с оптимальным соотношением «миокард/легкие». В конце эксперимента (6 часов после инъекции) содержание РФП в легких составило 1,2 % от введенной активности.
Качество изображения сердца кролика при сцинтиграфии с 123I- Йодофена становилось вполне приемлемым, начиная с 10 мин наблюдения. При этом оптимальным временем для записи сцинтиграмм явилась 30-ая минута исследования, когда накопление РФП в легких было на уровне фона.
Следует отметить, что возможность выполнения сцинтиграфического исследования сохранялась до 2 ч после инъекции 123I- Йодофена.
Результаты радиометрии при исследовании функциональной пригодности препарата для оценки жизнеспособности ишемизированного миокарда представлены в таблице 2, из которой следует, что накопление РФП в периинфарктной зоне было в 1,5 раза выше, чем в области некроза (р<0,001).
По данным K. Vyska et al. [13], существуют, как минимум, два патофизиологических механизма изменений метаболизма ЖК: нарушение их аккумуляции, ведущее к снижению в миокарде количества свободных ЖК, используемых для биоэнергетики, а также нарушения, приводящие к уменьшению способности миокардиальных клеток утилизировать эти ЖК. Авторы установили, что при коронарной ишемии нарушение аккумуляции ЖК тесно коррелируют со снижением элиминации этих соединений.
Логично утверждать, что в периинфарктной области процессы транспорта и окисления ЖК нарушены в меньшей степени по сравнению с зоной некроза. Это подтверждают и наши данные, полученные в настоящем эксперименте, что позволяет нам предполагать наличие в периинфарктной зоне жизнеспособного миокарда. Это предположение согласуется с мнением K.A. Brown, показавшего, что в участках постинфарктного кардиосклероза присутствуют как соединительнотканные элементы, так и жизнеспособные кардиомиоциты
[9].
Следовательно, при восстановлении коронарного кровотока существует большая вероятность того, что в периинфарктной зоне произойдет восстановление биохимических процессов, свойственных нормальному миокарду.
Метаболическая ОЭКТ миокарда с 123!-Йодофеном в покое была выполнена 18 пациентам. После внутривенного введения 123!-Йодофен током крови доставлялся в ткани, где включался в обменные процессы, а затем радионуклидная метка выводилась кишечником и почками. Кривые активность/время над областью сердца, печени и легких отражают крайне медленный клиренс 123!-Йодофена из миокарда после 20 мин наблюдения.
По перфузионным и метаболическим полярным картам всех обследованных пациентов, был проведен сравнительный анализ уровня накопления перфузионного и метаболического агента в каждом сегменте, по отношению к максимальному сегменту данной полярной карты, показатели перфузии и метаболизма были сравнены между собой в соответствующих сегментах.
При сравнении полярных карт каждого пациента нами были обнаружены как согласованные, так и не согласованные дефекты накопления РФП.
По результатам перфузионной сцинтиграфии у пациентов без инфаркта миокарда выявлялся дефект накопления РФП, что свидетельствовало о наличие ишемии миокарда ЛЖ. При исследовании с 123!-Йодофеном на ранних сцинтиграммах имел место дефект
накопления препарата в области нарушенного кровоснабжения, но через 90 минут после инъекции 123!-Йодофена, происходит захват РФП в данной области. Это свидетельствовало о том, что в ишемизированном миокарде страдает бета-окисление ЖК.
У пациентов со стабильными дефектами перфузии при проведении сцинтиграфии с 123I-Йодофеном на предмет выявления жизнеспособного миокарда нами было обнаружено, что в области стабильного дефекта перфузии не происходит накопление 123!-Йодофена, это свидетельствовало о выраженном угнетении бета-окисления ЖК в данных областях миокарда.
Таким образом, биологическое поведение 123!-Йодофена характеризуются достаточно выраженной аккумуляцией РФП в сердце (по данным эксперимента на крысах). В эксперименте на кроликах была получена качественная сцинтиграмма сердца животного, что позволяет проводить его наружную детекцию. При сцинтиграфическом исследовании по уровню накопления 123!-Йодофена в сердце можно судить об уровне активности в-окисления жирных кислот в интактных и ишемизированных участках миокарда. Томосцинтиграфия с 123!-Йодофеном позволяет судить о наличие жизнеспособного миокарда, но при этом необходима комплексная оценка и перфузии и метаболизма.
EVALUATION OF OPPORTUNITIES OF SCINTIGRAPHYWITH 1231-IODOFEN IN RESEARCH OF DISORDERS OF CARDIAC MUSCLE METABOLISM
S.M. Minin Tomsk cardiological center
18 patients (20-65 years old) were included in investigation. Perfusive one-photon emissive computer tomography of myocardium with 99m Tc-Tehnetril, 99m Tc-Tetrophosmin, 199-Talij in rest state was done. In accordance with 123 I-Iodofen accumulation in heart we can think about level of activity P -oxidation of fatty acid in intact and ischemic parts of myocardium.
Литература
1. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. и др. Стволовые клетки и их применение для регенерации миокарда //Сердеч. недостаточность. - 2003. - №4. - С.168 - 173.
2. Васюк Ю.А., Хадзегова А.Б., Ющук Е.Н. с соавт. Гибернирующий миокард и процессы постинфарктного ремоделирования левого желудочка // Сердеч. недостаточность.
- 2001. - № 2. - С.180-186.
3. Заплатников К., Менцель К, Деберт Н. с соавт. Позитронно-эмиссионная томография с использованием 18Б-фтордезоксиглюкозы в кардиологической диагностике // Кардиология.
- 2005. - №2. - С. 90-99.
4. Саидова М.А. Современные методы диагностики жизнеспособного миокарда // Кардиология. - 2005. - №9. - С.47-54.
5. Shinoni S., Frangogiannis G., Aggeli C.J., et. al. Identification of hibernating myocardium with quantitative intravenous myocardial contrast echocardiography // Circulation. - 2002. - Vol. 107. - P.538-544.
6. Bing R.J. The metabolism of the heart // Harvey Lect. -1954. -Vol. 55. - P. 27-70.
7. Evans J.R., Gunton R.W., Baker R.G. et al Use of radioiodinated fatty acids for photoscans of the heart // Circulation. -1965. -Vol. 16. -P. 1-10.
8. Dreyfuss F., Hochman A., Ben-Porath M. Uptake of radioiodine by the infarcted heart // Isr. Med. J. -1958. - Vol. 17. - P. 219.
9. Brown K.A. Prognostic value of thallium-201 myocardial perfusion imaging // Circulation -1991. - Vol. 83. - P.363-81.
10. Kropp J., Ambrose K.R., Knapp F.F. et al. Incorporation of radioiodinated IPPA and BMIPP fatty acid analogues into complex lipids from isolated rat hearts // Nucl. Med. Biol. - I992. -Vol. 19. - P. 283-288.
11. Kropp J., Knapp F.F. Jr., Assman T et al. Metabolites of IPPA., BMIPP and DMIPP fatty acids in rat hearts. A quantitative HPLC study // In: Nuclear medicine - state of the an in Europe. Proceedings of the European Nuclear Medicine Congress. Stuttgart New York: Schattalier, 1991. -P. 109-11.
12. Nishimura T., Sago M., Kihara K., et al. Fatty acid myocardial imaging using 123I-ra-methyl-iodophenyl pentadecanoic acid (BMIPP): comparison of myocardial perfusion and fatty acid utilization in canine myocardial infarction (occlusion and reperfusion model) // Eur. J. Nucl. Med. -1989. - Vol. 15. - P. 341-345.
13. Feinendegen LE; Vyska K; Freundlieb C et al. Non-invasive analysis of metabolic reactions in body tissues, the case of myocardial fatty acids // Eur. J. Nucl. Med. - 1981. - Vol. 6, N5. - P. 191-200.
