CC BY
0
Оценка возможностей прогнозирования
персистируюшего
и рецидивирующего
течения болезни Иценко-Кушинга
Болезнь Иценко-Кушинга (БИК) - тяжелое нейроэндокринное заболевание, вызванное гиперсек- Ключевые слова: рецией адренокортикотропного гормона (АКТГ) доброкачественной опухолью гипофиза, в основе болезнь Иценко-клинической картины которого лежит синдром эндогенного гиперкортицизма (ЭГ). «Золотым стан- Кушинга; дартом» лечения БИК считается нейрохирургическая операция. В четверти всех случаев оперативное эндогенный пособие не приводит к развитию лабораторной и клинической ремиссии, что позволяет говорить гиперкортицизм; о персистирующем течении заболевания. При возвращении клинической и лабораторной картины персистирующее говорят о рецидивирующем течении заболевания. Выявление предикторов персистирующего или течение; рецидивирующего течения заболевания служит этапом прогнозирования и определения алгоритма рецидивирующее ведения пациента. течение;
Цель исследования - разработать и оценить прогностическую модель риска развития персисти- моделирование; рующего и рецидивирующего течения БИК. прогнозирование
Материал и методы. Выполнено проспективное когорное исследование с участием 146 пациентов с подтвержденной БИК. Всем пациентам был проведен анализ активности ЭГ в предоперационном и послеоперационном периоде (на 3-5-й день после операции) с определением кортизола в крови, кортизола в слюне в 23:00, свободного кортизола в суточной моче (СКМ), АКТГ, а также степени снижения уровня данных гормонов относительно дооперационного уровня. Все пациенты, принявшие участие в исследовании, были разделены на 3 группы в соответствии со статусом заболевания. В 1-ю группу (п=72; 49,3%) включены больные, у которых была диагностирована стойкая ремиссия заболевания. Во 2-й группе у пациентов было персистирующее течение заболевания (п=38; 26%), 3-ю группу (п=36; 24,7%) составили пациенты с рецидивирующим течением заболевания.
Результаты. Для выявления наиболее значимых предикторов персистирования и рецидивиро-вания были применены алгоритмы пошагового включения/исключения ковариат и алгоритм анализа ковариат по всем возможным подмножествам в моделях логистической регрессии. При оценке риска персистирования были выявлены статистически значимые различия между АКТГ, СКМ, кортизолом в крови после хирургического вмешательства по сравнению с исходными (р<0,001), а также степени их снижения (р<0.001). При снижении отношения АКТГ, СКМ, кортизола в крови менее чем на 50% риск персистирования БИК был максимально вероятен. Биохимические показатели контроля как дооперационного, так и послеоперационного периода не определили риск рецидива БИК.
Заключение. У пациентов с БИК факторы риска персистенции и рецидива значительно различаются. К наиболее достоверным факторам риска персистирования относится снижение уровня АКТГ,
Андреева А.В.1, Анциферов М.Б.2, 3
1 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская клиническая больница имени В.В. Вересаева Департамента здравоохранения города Москвы», 127644, г. Москва, Российская Федерация
2 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Эндокринологический диспансер Департамента здравоохранения города Москвы», 119034, г. Москва, Российская Федерация
3 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 125993, г. Москва, Российская Федерация
1
2
Резюме
СКМ и кортизола в крови относительно дооперационного периода. Факторы риска рецидива не определены. Использование определенной модели прогнозирования БИК необходимо для определения индивидуальной стратегии наблюдения за пациентами.
Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Андреева А.В., Анциферов М.Б. Оценка возможностей прогнозирования персистирующего и рецидивирующего течения болезни Иценко-Кушинга // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 13, № 1. С. 16-26. 001: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2024-13-1-16-26 Статья поступила в редакцию 28.01.2024. Принята в печать 26.02.2024.
Assessment of possibilities for predicting persistent and recurrent course of Cushing's disease
Andreeva A.V.1, 1 City Clinical Hospital name of V.V. Veresaev, Moscow Health
Antsiferov M.B.2,3 Department, 127644, Moscow, Russian Federation
2 Endocrinological Dispensary of the Moscow Health Department, 119034, Moscow, Russian Federation
3 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Ministry of Health of the Russian Federation, 125993, Moscow, Russian Federation
Abstract
Cushing's disease (CD) is a severe neuroendocrine disease caused by hypersecretion of adrenocorticotropic hormone (ACTH) by a pituitary tumor with clinical symptoms of endogenous hypercortisolism (EH). The «gold standard» of treatment CD is neurosurgery. In a quarter of all cases, surgical treatment does not lead to the development of laboratory and clinical remission, which suggests a persistent course of the disease. When the clinical and laboratory picture returns, it's recurrence of the disease. Identification of predictors of persistent or recurrent course of the disease is the stage of forecasting and determining an algorithm for patient management.
Aim. To develop and evaluate a prognostic model of the risk of developing persistent and recurrent CD.
Material and methods. A prospective cohort study was conducted among 146 patients with confirmed CD. All patients underwent an analysis of EH activity in the preoperative and postoperative period. We analyzed blood cortisol (nmol/l), salivary cortisol at 23:00 (nmol/l), free cortisol in 24-hour urinary free cortisol (UFC, nmol/day), ACTH (pg/ml), and the degree of reduction of these hormones relative to the preoperative level was determined. All patients were divided into three groups according to disease status. The first group of patients (n=72; 49.3%) consisted of patients who were diagnosed with stable remission of CD. The second group of patients had persistent disease (n=38; 26%). The third group (n=36; 24.7%) consisted of patients with recurrent disease.
Results. To identify the most significant predictors of persistence and relapse, algorithms for stepwise inclusion/exclusion of covariates and an algorithm for analyzing covariates for all possible subsets in logistic regression models were applied. When assessing the risk of persistence, statistically significant differences were identified in ACTH, UFC, and blood cortisol after surgery compared to baseline (p<0.001), as well as the degree of their reduction (p<0.001). When the ratio of ACTH, UFC, and blood cortisol decreased by less than 50%, the risk of persistence of CD was most likely. Biochemical control parameters in both the preoperative and postoperative periods did not determine the risk of recurrence of CD.
Conclusion. Risk factors for persistence and recurrence vary significantly in patients with CD. The most reliable risk factors for persistence are a decrease in the levels of ACTH, UFC and blood cortisol relative to the preoperative period. Risk factors for relapse have not been determined. The use of a specific CD prediction model is necessary to determine an individual patient monitoring strategy.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Andreeva A.V., Antsiferov M.B. Assessment of possibilities for predicting persistent and recurrent course of Cushing's disease. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2024; 13 (1): 16-26. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2024-13-1-16-26 (in Russian) Received 28.01.2024. Accepted 26.02.2024.
Keywords:
Cushing disease;
endogenous
hypercortisolism;
persistent course;
recurrent course;
modelling;
prediction
Болезнь Иценко-Кушинга (БИК) - тяжелое нейроэн-докринное заболевание, вызванное гиперсекрецией адренокортикотропного гормона (АКТГ) доброкачественной опухолью гипофиза, в основе клинической картины которого лежит синдром эндогенного гиперкортицизма (ЭГ). БИК - достаточно редкое заболевание, на его долю приходится 4-8% всех гормонально-активных опухолей гипофиза [1, 2]. Однако актуальность его изучения с каждым годом становится очевидной в связи с развитием тяжелых инвалидизирующих осложнений, обусловленных гипер-кортицизмом. Уровень смертности при отсутствии лечения в 1,7-4 раза выше, чем в общей популяции, а 5-летняя выживаемость составляет лишь 50%. Летальность вследствие ЭГ скрывается под маской острых сердечно-сосудистых катастроф (острый инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения,тромбоэмболические осложнения), поэтому основное заболевание порой остается нераспознанным [1-3]. «Золотым стандартом» лечения БИК считается нейрохирургическая операция, позволяющая достичь ремиссии [3-6]. Однако результаты опубликованных работ различных исследовательских центров показали, что на долю ремиссии после успешной операции приходится 70-90% в случаях удаления микроаденом и 50-65% у пациентов с макроаденомами [5-8]. Почти в 1/4 всех случаев оперативное пособие не приводит к развитию лабораторной и клинической ремиссии, что позволяет говорить о перси-стирующем течении заболевания.
БИК рецидивирует у ~14% пациентов (5-21%) в интервале от 3 мес до 13 лет (в среднем в течение 4,5 года) от начала заболевания [5, 8-10]. При этом 50% рецидивов возникают в течение 3-5 лет после проведенной операции [9-11]. Однако возможны и поздние рецидивы после 10-летней ремиссии. Ввиду частого развития персистирования и рецидивирования заболевания не менее важными остаются вопросы назначения второй и третьей линии терапии (лучевые методы лечения, медикаментозная терапия, повторное нейрохирургическое вмешательство) [6, 7, 12]. Последнее 5-летие посвящено решению вопроса о прогнозировании риска персистирования и рецидивирования БИК. В отличие от персистирования заболевания, для признания заболевания рецидивирующим (называющимся «истинным рецидивом») необходимо наличие подтвержденной после операции ремиссии от нескольких месяцев до нескольких лет, на фоне которой вновь развивается симптомокомплекс клинических проявлений или лабораторная картина ЭГ. Раннее выявление персистирующего или рецидивирующего течения заболевания определяет лечебную тактику. В зависимости от возможностей прогнозирования может быть определен алгоритм ведения пациента: сроки и интервалы контроля, подготовка и выбор второго этапа лечения.
Цель исследования - разработать и оценить прогностическую модель риска развития персистирующего и рецидивирующего течения БИК для планирования оптимальной лечебной и наблюдательной тактики.
Материал и методы
Проведено проспективное когорное исследование с участием 146 пациентов с подтвержденной БИК.
Критерии включения: мужчины и женщины в возрасте от 18 до 80 лет с подтвержденным диагнозом БИК, подписанное информированное согласие.
Критерии невключения: возраст младше 18 и старше 80 лет; состояния, требующие лечения в отделениях интенсивной терапии; клинически значимые отклонения в биохимическом и общеклиническом анализах крови; отказ от подписания информированного согласия.
Исследование проводили на основе собственных наблюдений и данных медицинской документации. Анализировали возрастные и гендерные факторы, в том числе возраст манифестации заболевания, длительность болезни, особенности роста опухоли гипофиза, лабораторные показатели активности ЭГ как на дооперационном, так и на послеоперационном этапе.
Методы исследования
Все пациенты были обследованы в общеклиническом режиме.
В качестве специфической лабораторной диагностики был проведен контроль активности ЭГ в пред- и послеоперационном периоде (на 3-5-й день после операции). Исследуемые показатели: кортизол в крови, кортизол в слюне в 23:00, свободный кортизол в суточной моче (СКМ), АКТГ.
Для визуализации опухоли проводили магнитно-резонансную томографию (МРТ) гипоталамо-гипофизарной области с контрастированием для оценки расположения, размера аденомы или структуры ткани гипофиза.
Степень снижения гормонов (кортизола крови, свободного кортизола суточной мочи и АКТГ) относительно доопераци-онного уровня вычисляли по формуле:
(Х/Y - 1) х 100,
где Х - уровень исследуемых показателей после вмешательства; Y - уровень исследуемых показателей до вмешательства. Исследуемыми показателями были определены кортизол крови, свободный кортизол суточной мочи и АКТГ.
Протокол исследования
Все пациенты, принявшие участие в исследовании, согласно критериям включения, были разделены на 3 группы в соответствии со статусом заболевания. Группы были сопоставимы по полу, возрасту и основным показателям лабораторного и инструментального контроля активности ЭГ в период манифестации.
В 1-ю группу пациентов (n=72; 49,3%) включили больных, у которых была диагностирована стойкая ремиссия заболевания. Во 2-й группе пациентов было персистирующее течение заболевания, которое подтверждено отсутствием лабораторной ремиссии после проведенной операции или иной терапии (n=38; 26%); 3-ю группу (n=36; 24,7%) составили пациенты с рецидивирующим течением заболевания, подтвержденным возвратом клинической и лабораторной активности ЭГ, что потребовало назначения следующего этапа лечения.
Статистическая обработка результатов
Для статистической обработки полученных данных использовали язык R, программное обеспечение RStudio (пакеты tidyverse, googlesheets4, tidymodels, rstatix, equatiomatic).
Таблица 1. Сравнение клинических характеристик пациентов с персистирующим течением заболевания и пациентов в ремиссии
Переменные Пациенты с персистирующим течением заболевания (n=38) Пациенты с заболеванием в стадии ремиссии (n=72) Р
Пол: 0,2
- женщины, абс. (%) 34 (89) 58 (81) -
- мужчины, абс. (%) 4 (11) 14 (19) -
Возраст пациента, годы 36 (28; 52) 40 (36; 45) 0,4
Размер опухоли до операции, мм 7,0 (5,0; 10,8) 8.4 (4,0; 12,0) 0,5
АКТГ до операции, нг/л 74 (46; 97) 76 (51; 91) 0,9
АКТГ послеоперационный, нг/л 57 (39; 71) 24 (13; 36) <0,001
СКМ до операции, нмоль/л 937 (687; 1,240) 972 (814; 1,310) 0,6
СКМ послеоперационный, нмоль/л 767 (542; 987) 349 (244; 516) <0,001
Кортизол в слюне до операции, нмоль/л 19 (14; 25) 18 (15; 22) 0,7
Кортизол в крови до операции, нмоль/л 956 (711; 1,084) 876 (645; 1,074) 0,4
Кортизол в крови после операции, нмоль/л 647 (478; 886) 262 (160; 422) <0,001
Отношение АКТГ, % -18 (-34; -13) -66 (-77; -55) <0,001
Отношение СКМ, % -22 (-33; -11) -68 (-76; -58) <0,001
Отношение кортизола крови, % -24 (-39; -15) -69 (-83; -55) <0,001
Нормальность распределения определялась с помощью критерия Шапиро-Уилка или Колмогорова-Смирнова, анализа значений асимметрии, эксцесса, построением графиков qqpLot и гистограмм распределения. При изложении результатов пользовались методами параметрической и непараметрической статистики. Количественные показатели представлены в форме среднего значения (М) ± стандартное отклонение (50) или как медиана (Ме), 25-й и 75-й процентиль, номинальные показатели п (%). Для изучения связи между переменными использовалась корреляция Спирмена. Для построения модели риска применялась логистическая регрессия с алгоритмом пошагового включения/исключения ковариат и алгоритмом анализа ковариат по всем возможным подмножествам. Качество построенной модели оценивали с помощью информационного критерия Акаике (А1С).
При проверке статистических гипотез нулевую гипотезу отвергали при уровне значимости <0,05.
Результаты
В исследовании проведен анализ данных 146 пациентов. Медиана возраста включенных в исследование пациентов составила 53 года. По ретроспективным и текущим данным на основании анамнеза, особенностей клинической и лабораторной картины были выделены варианты течения заболевания. Были зафиксированы пациенты с положительным результатом лечения в виде стойкой ремиссии заболевания (п=72; 49,3%). В случае отсутствия радикального эффекта после проведенного I или II этапа терапии подразумевалось персистирующее течение заболевания (п=38; 26%). В случае возникновения
рецидива после ремиссии вследствие проведенного лечения заболевание расценивалось как рецидивирующее (п=36; 24,7%).
Клиническая характеристика группы с персистирующим течением заболевания
В табл. 1 приводится сравнение клинических характеристик пациентов с персистирующим течением заболевания и пациентов в ремиссии. Группы в основном не различались по основным клиническим характеристикам. Статистически значимые различия между группами были получены по АКТГ, СКМ, кортизолу в крови после хирургического вмешательства по сравнению с исходными (р<0,001). В группе персистирования послеоперационные показатели АКТГ, СКМ и кортизола в крови были значимо выше по сравнению с послеоперационными показателями в группе ремиссии.
В связи с полученными статическими различиями оценена степень снижения данных исследуемых показателей (АКТГ, СКМ, кортизол в крови) по указанной формуле. Были получены статистически значимые различия и степени снижения гормонов после операции относительно дооперационного уровня. В группе персистирования медиана снижения отношения АКТГ составила 18% (-34; -13), СКМ 22% (-33; -11), кортизола в крови 24% (-39; -15) (р<0,001). В группе ремиссии относительные показатели снижения составили 66% (-77; -55), 68% (-76; -58) и 69% (-83; -55) (р<0,001) соответственно.
Клиническая характеристика группы с рецидивирующим течением заболевания
В табл. 2 приводится сравнение клинических характеристик пациентов с рецидивированием и пациентов в ремиссии.
Таблица 2. Сравнение клинических характеристик пациентов с рецидивирующим течением заболевания и пациентов в ремиссии
Переменные Пациенты с рецидивирующим течением заболевания (n=36) Пациенты с заболеванием в стадии ремиссии (n=72) Р
Пол: 0,8
- женщины, абс. (%) 30 (83) 58 (81)
- мужчины, абс. (%) 6 (17) 14 (19)
Возраст пациентов, годы 40 (34; 50) 40 (36; 45) 0,7
Размер опухоли до операции, мм 10 (6; 12) 8.4 (4,0; 12,0) 0,3
АКТГ до операции, нг/л 67 (48; 91) 76 (51; 91) 0,7
АКТГ послеоперационный, нг/л 22 (16; 30) 24 (13; 36) >0,9
СКМ до операции, нмоль/л 950 (684; 1,386) 972(814; 1,310) 0,3
СКМ послеоперационный, нмоль/л 283 (235; 365) 349 (244; 516) 0,04
Кортизол в слюне до операции, нмоль/л 17 (12; 24) 18 (15; 22) 0,6
Кортизол в крови до операции, нмоль/л 936 (666; 1,084) 876 (645; 1,074) 0,5
Кортизол в крови после операции, нмоль/л 257 (197; 372) 262 (160; 422) >0,9
Отношение АКТГ, % -69 (-73; -58) -66 (-77; -55) 0,8
Отношение СКМ, % -68 (-76; -62) -68 (-76; -58) 0,5
Отношение кортизол крови, % -70 (-78; -60) -69 (-83; -55) >0,9
Группы в основном не различались по основным клиническим характеристикам. Статистически значимые различия наблюдались только в уровне послеоперационного СКМ, значение которого было ниже в группе рецидива.
Моделирование данных у пациентов с персистирующим течением заболевания
Для выявления наиболее значимых предикторов персистирования были применены алгоритмы пошагового включения/исключения ковариат и алгоритм анализа ковариат по всем возможным подмножествам в моделях логистической регрессии. Для каждого предиктора были определены отношение шансов (ОШ), 95% доверительные интервалы (ДИ) и значения p.
Построение алгоритма пошагового включения/исключения ковариат применялось к тем исследуемым предикторам, которые значимо улучшали модель. Включение/исключение каждого нового предиктора продолжалось до момента, пока оно не перестало давать значимое улучшение модели. Таким образом, были получены те предикторы, совокупность которых влияет на достоверность модели прогнозирования заболевания.
При построении алгоритма анализа ковариат по всем подмножествам были рассмотрены все возможные комбинации предикторов, которые были учтены при построении моделей. Из построенных моделей выбрана та, которая сочетала в себе показатели, оказывающие наибольшее влияние. Однако при применении данного алгоритма выявление наилучшей ста-
тистической модели не всегда свидетельствует о получении лучшего результата для практического применения.
В табл. 3 представлены наилучшие статистические модели, в которых были выявлены предикторы, оказывающие самое большое влияние на риск персистирующего течения заболевания. В 2 моделях выявлено значимое влияние 3 предикторов: отношения АКТГ, СКМ и кортизола в крови. Исходя из этого была построена модель только с указанными показателями, которая показала статистические значимые результаты по всем этим предикторам. Кроме отношения гормонов, влияние на риск персистирования оказывали послеоперационные показатели кортизола в крови и уровня АКТГ.
Статистически не значимыми, но обращающими на себя внимание в плане возможности практического применения стали такие предикторы, как пол пациентов, размер опухоли до операции, возраст манифестации заболевания, кортизол в слюне в 23:00. При анализе совокупности данных факторов наиболее эффективной оказалась пошаговая модель, в которой выявлен больший риск персистирования у мужчин, с незначительным снижением АКТГ после операции и большим размером опухоли.
При анализе всех моделей логистической регрессии статистически значимое изменение отношения АКТГ, СКМ и кортизола в крови определяло риск персистирования. Поэтому следующим этапом работы с полученными данными стало определение практической значимости степени снижения их отношений для оценки риска персистирования.
Таблица 3. Модели логистической регрессии риска персистирующего течения заболевания
Показатель Модель по подмножествам Пошаговая модель Модель с наиболее значимыми предикторами
Предиктор ОШ 95% ЛИ Р ОШ 95% ЛИ Р ОШ 95% ЛИ p
Пол: - - 0,15 - - 0,2 - - -
- женщины ---------
- мужчины 11,4 0,481,459 - 12,0 0,381,013 - - - -
Возраст пациента, годы 0,99 0,851,13 0,8 - - - - - -
АКТГ послеоперационный, нг/л 0,94 0.851,02 0,13 0,91 0,810,98 0,015 - - -
СКМ до операции, нмоль/л 1,00 1,001,01 >0,9 - - - - - -
СКМ после операции, нмоль/л 1,00 0,981,01 0,8 - - - - - -
Кортизол в крови до операции, нмоль/л 1,01 1,001,01 0,044 - - - - - -
Кортизол в крови после операции, нмоль/л 0,99 0,971,00 0,053 - - - - - -
Отношение АКТГ, % 0,94 0,841,00 0,063 0,93 0,820,99 0,018 0,90 0,83- <0,001 0,95
Отношение СКМ, % 0,95 0,831,13 0,5 0,92 0,820,99 0,023 0,95 0,890,041 1,00
Отношение кортизола крови, % - - - 0,87 0,700,95 <0,001 0,90 0,81- <0,001 0,96
Размер опухоли до операции, мм - - - 1,17 0,921,85 0,3 - - -
Кортизол слюны до операции, нмоль/л - - - 0,86 0,611,13 0,3 - - -
AIC 40,4 32,3 34,0
На рис. 1 показано, что риск персистирования достоверно увеличивается, если отношение АКТГ снижается менее чем на 50% (р<0,001).
Аналогичные данные были получены при определении отрезной точки снижения отношения СКМ и кортизола в крови (рис. 2 и 3).
Снижение отношений СКМ и кортизола в крови менее чем на 50% также демонстрирует высокий риск персистирования заболевания (р<0,001).
Моделирование данных у пациентов с рецидивирующим течением заболевания
Методы оценки моделей риска рецидивирования были аналогичны применявшимся при моделировании риска персистирования. Однако при многофакторном моделировании получить статистически значимые модели не удалось. При
моделировании однофакторных моделей была получена прямая зависимость риска рецидива от размера опухоли. Для оценки практической значимости выборка была разделена по медиане размера опухоли в дооперационном периоде, которая составила 8 мм. При помощи однофакторной модели логистической регрессии было выявлено, что при опухоли >8 мм относительный риск рецидивирующего течения заболевания значимо повышался и составлял ОШ=2,2 (1; 5,02), p=0,04.
Обсуждение
В настоящее время нейрохирургическое вмешательство рассматривается как «золотой стандарт» лечения БИК [13-15], определены ресурсы терапии второй и третьей линии [15]. На этом фоне наиболее актуальным остается вопрос прогнозирования рисков рецидива и персистирования [13-15]. Частота
<
-25
-50
-75
-100
p<0,00001
p<0,00001
Да Нет
Персистирование
Рис. 1. Отношение адренокортикотропного гормона (АКТГ) при оценке риска персистирования
долгосрочных рецидивов колеблется от 3 до 46% в зависимости от метода оценки и продолжительности наблюдения [16, 17]. Определение факторов, предсказывающих ремиссию, персистенцию или рецидив, может повлиять на раннее послеоперационное ведение пациента [18]. Задача определения предикторов персистирующего и рецидивирующего течения БИК ставилась в работах ряда авторов [13, 17, 19-21].
Персистирующее течение БИК подтверждает отсутствие ответа на проведенное нейрохирургическое лечение, т.е. отражает наличие остаточной АКТГ-секретирующей ткани аденомы. При успешном удалении аденомы длительное подавление активности кортикотрофов за счет гиперкортицизма может проявиться клинической картиной гипокортицизма. Клинический и лабораторный послеоперационный гипокортицизм можно трактовать как признак радикально проведенного оперативного лечения [17, 21, 22].
Поэтому большинство стратегий контроля персистирующего течения строится на определении уровня полеоперационного кортизола в крови и моче [14, 17, 21, 22]. К ним относятся оценка степени выраженности послеоперационного гипокортицизма путем измерения исходного уровня кортизола в сыворотке крови [18, 22-24] или после подавления дексаметазоном [25] либо лоперамидом [26, 27]. Также используется стимуляция десмопрессином [26] или метирапоном [28]. Разнообразие протоколов функциональных тестов и нахождения в каждом из них своих cut-off точек усложняет сравнение этих тестов и их применение.
Концепция о том, что неопределяемый низкий уровень кортизола в сыворотке крови в 09:00 после операции лучше всего предсказывает длительную ремиссию заболевания, получила признание после исследования Trainer и соавт. [18]. У 20 из 48 пациентов, перенесших транссфеноидальную аденомэктомию по поводу БИК, уровень кортизола в 9:00 после операции был <1,8 мкг/дл (<50 нмоль/л) [18]. При наблюдении в течение 40 мес БИК не рецидивировала ни клинически, ни биохимически [18]. В исследовании C. Dai
-25-
о
• • *
3
о
X I—
О
-50-
-75-
-100-
OD *....... О • - • г 0
' «, ! Г. .4 •-
• >••' 0 •л • о <Р О • i
». «
Да Нет
Персистирование
Рис. 2. Отношение свободного кортизола в суточной моче (СКМ) при оценке риска персистирования
Да Нет
Персистирование
Рис. 3. Отношение кортизола в крови при оценке риска персистирования
и соавт. [13] риск персистирования и рецидива определялся с помощью таких факторов, как количество операций, проведенных нейрохирургом, продолжительность заболевания, инвазия опухоли и ее размер, предоперационная концентрация АКТГ [13, 24]. Более низкая частота немедленной послеоперационной ремиссии была связана с многократными оперативными попытками, бо'льшим размером опухоли и ее инвазией в кавернозный синус, длительностью заболевания и высоким предоперационным уровнем АКТГ. Не было обнаружено связи между непосредственными исходами и возрастом, полом, индексом массы тела, предоперационным уровнем утреннего кортизола или свободного кортизола в суточной моче.
Результаты многомерного анализа были аналогичны результатам одномерного анализа. Предоперационный уровень АКТГ меньше 67,35 нг/л предсказывал ремиссию с чувствитель-
0
0
ностью 60,9% и специфичностью 49,5%. Пороговое значение длительности заболевания менее 64,5 мес предсказывало немедленную ремиссию с чувствительностью 40,5% и специфичностью 71,0%.
В проведенной нами исследовательской работе были получены сопоставимые с вышеприведенными данные по распределению пациентов. Стойкая ремиссия после выполненного нейрохирургического вмешательства зафиксирована в 49,3% случаев. В оставшихся 50,7% случаев было диагностировано персистирование или в дальнейшем рецидивирующее течение заболевания, при этом у 26% пациентов сразу было очевидным отсутствие эффекта после операции, а у 24,7% пациентов в последующем имел место рецидив. Иначе говоря, почти четверть пациентов подлежала активному контролю со стороны врача-эндокринолога, чтобы своевременно инициировать II или III этап терапевтических воздействий. Согласно данным литературы, рецидив заболевания фиксируется в разные сроки. В нескольких исследованиях с длительными периодами наблюдения (до 20 лет) частота рецидивов достигала 36% со средним временем до рецидива 15-50 мес [13]. В группе наших пациентов с рецидивирующим течением заболевания клинические и лабораторные признаки гиперкортицизма появились в среднем интервале 36 мес [3 (1; 8) года].
Для построения моделей прогнозирования оба варианта отсутствия ремиссии рассматривались отдельно. Патогенетические причины персистирующего течения и истинного рецидива различны, в связи с этим модели определения предикторов для расчета их риска также должны отличаться [17, 22].
В данной работе были построены многофакторные логистические модели риска персистирования, для которых наиболее значимыми в плане прогноза оказались АКТГ в крови, кортизол в крови и СКМ пациентов в послеоперационном периоде, а также отношения АКТГ, СКМ и кортизола в крови пациентов в предоперационном и послеоперационном периодах. При построении модели, включающей только данные показатели, она была статистически значима по всем перечисленным предикторам. При определении cut-off точки степени снижения отношений АКТГ, СКМ и кортизола в крови было получено, что их снижение менее чем на 50% служит очевидным предиктором высокого риска персисти-рования заболевания.
Достоверность влияния отношения АКТГ, СКМ и кортизола в крови была получена и в модели пошаговой логистической регрессии. Это позволяет оценивать отношения АКТГ, СКМ и кортизола в крови как изолированно, так и сочетанно для получения большей специфичности и чувствительности относительно прогнозирования риска персистирования.
В построенных моделях были также выявлены предикторы, которые не показали статистической значимости, но они могут быть учтены при анализе клинических данных: пола пациентов, размера опухоли до операции и кортизола в слюне в 23:00. Больший размер опухоли и мужской пол определяли более высокий риск персистирования как в пошаговой модели (ОШ 11,4; 95% ДИ 0,48-1,45), так и в модели по всем подмножествам (ОШ 12,0; 95% ДИ 0,38-1,013).
В целом ряде работ, посвященных долгосрочному наблюдению за пациентами с БИК, именно макроаденомы (более 10 мм) ассоциируются с высоким риском рецидива в 56-63% [28-31].
Данные учитывают как факт развития истинного рецидива, так и отсутствие послеоперационной ремиссии [32-35]. В нашей модели пошаговой логистической регрессии больший размер опухоли также показал тенденцию потенциального влияния на развитие персистирования заболевания (ОШ 1,17; 95% ДИ 0,92-1,85; p=0,3).
Кортизол в слюне в 23:00 - относительно новый показатель активности ЭГ. Его роль важна при скрининге заболевания. Ряд авторов подтверждают необходимость контроля свободного кортизола в 23:00 для мониторинга послеоперационной ремиссии в течение первых 3 мес после операции [36, 37]. Показатель кортизола в слюне в 23:00 был определен как обладающий большей чувствительностью и специфичностью (92,9 и 90,9%) по сравнению с СКМ для раннего выявления рецидива [36, 37]. Однако в нашей проведенной работе были получены данные, указывающие на низкую частоту персистирования при больших значениях предоперационного кортизола в слюне в 23:00 (ОШ 0,86; 95% ДИ 0,61-1,13; p=0,3).
Прогнозирование рецидива считается более сложной задачей [38, 39], так как нормализация послеоперационного уровня кортизола далеко не всегда служит прогностическим фактором ремиссии заболевания. Так, в 3-23% случаев послеоперационной нормокортизолемии был зафиксирован рецидив гиперкортицизма [13, 23, 28, 38]. Ранние предикторы или клинические исходные предикторы рецидива до сих пор не определены [28, 38, 39].
В ряде работ предоперационные клинические переменные, включая возраст, пол, продолжительность заболевания и тяжесть клинических признаков и симптомов, не позволяют выявить пациентов с наибольшим риском рецидива [13]. Напротив, большой размер опухоли (т.е. макроаденомы), инвазия в окружающие структуры и агрессивные гистологические факторы коррелируют с более высокой частотой выявления рецидивов. Меньший размер опухоли (т. е. микроаденомы) и опыт нейрохирурга связаны с более низкой частотой рецидивов [13, 19]. Однако недавний метаанализ показал, что возраст, пол, размер опухоли и макроскопическая инвазия не относятся к надежным предикторам рецидива [20].
В работе авторов F. Wang и соавт. попытки найти зависимость рецидива от основных показателей биохимического контроля не принесли успеха: послеоперационный уровень кортизола в крови, уровень СКМ и ночной кортизол в слюне не имели значимой связи с рецидивом [38]. По данным логистического регрессионного анализа, показана значительная связь женского пола с рецидивом БИК [38]. J.M. Hinojosa-Amaya и соавт. выявили, что послеоперационная кортизолемия может быть предиктором. В их работе рецидивирующее течение было ассоциировано с более высоким уровнем послеоперационного «нормального» кортизола в крови (23,2±13,5 и 4,4±3,9 мкг/дл в 100 против 26,3%; р=0,001). Однако при этом минимальная точка отсечения послеоперационного уровня кортизола, ассоциируемая с рецидивом, не была определена [28].
В нашем исследовании подтверждена трудность прогнозирования рецидива. Алгоритмы подбора оптимальной модели были аналогичными моделированию риска персистирования, однако при многофакторном моделировании не удалось получить статистически значимые модели. Послеоперационный
уровень кортизола в крови не подтвердил своей значимости в группе рецидива. В группе рецидива кортизол после операции составил 257 нмоль/л (197 и 372 нмоль/л), в группе ремиссии - 262 нмоль/л (160 и 422 нмоль/л). Данные результаты не были достоверными (р>0,9). Отношения АКТГ, СКМ и кортизола в крови не подтвердили своей значимости при прогнозировании рецидирующего процесса. При построении однофакторной модели была выявлена связь только с размерами опухоли. У пациентов с опухолью >8 мм значимо повышался риск рецидива [ОШ=2,2 (1; 5,02); р=0,04]. Однако это были все данные, которые возможно было учесть при оценке рецидивирующего процесса.
Результаты нашего исследования не позволили выявить другие предикторы рецидива. Следует отметить, что интерпретация полученных результатов осложнена относительно короткой продолжительностью наблюдения и ограниченным количеством пациентов с небольшой долей рецидивов. В частности, продолжительность наблюдения может быть очень важна для определения частоты рецидивов, поскольку в литературе описываются рецидивы через 13 и 16 лет после проведенного нейрохирургического лечения.
Настоящее исследование имело несколько ограничений. Во-первых, выбранные предикторы имели корреляцию средней силы между собой. Исключение любого из них приводило к ухудшению качества окончательной модели. Во-вторых, очевидно, что наиболее важными прогностическими маркерами служат морфологические (иммуногистохимические) особенности опухоли. Однако в нашей работе данный показатель не был
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
внесен в качестве критерия с целью прицельного выявления факторов риска среди клинических и лабораторных показателей, в том числе до получения морфологической верификации.
Выводы
1. У пациентов с БИК факторы риска персистенции и рецидива значительно различаются.
2. Наиболее достоверными факторами риска персисти-рования считаются снижение (отношение) уровня АКТГ, СКМ и кортизола в крови относительно дооперационного периода. При снижении отношения АКТГ, СКМ, кортизола в крови менее чем на 50% риск персистирования БИК максимально вероятен.
3. Биохимические показатели контроля как в дооперацион-ном, так и в послеоперационном периоде не определяют риск рецидива БИК. Прогноз может быть построен на основании оценки возраста пациента и дооперационного уровня кортизола в крови и кортизола в слюне в 23:00. Слабой прогностической ценностью в отношении риска рецидива обладает размер опухоли >8 мм. Для построения окончательной многофакторной модели важна совокупность вышеперечисленных предикторов, что может увеличивать их влияние по мере роста количества наблюдений.
4. Использование определенной модели прогнозирования БИК, содержащей множество клинических особенностей, может служить эффективным неинвазивным подходом к определению индивидуальной стратегии лечения и последующего наблюдения за пациентами.
Андреева Анна Владимировна (Anna V. Andreeva)* - врач-эндокринолог, заведующий эндокринологическим отделением ГБУЗ «ГКБ им. В.В. Вересаева ДЗМ», Москва, Российская Федерация E-mail: andreevaaw@gmaiL.com https://orcid.org/0000-0002-5097-3033
Анциферов Михаил Борисович (Mikhail B. Antsiferov) - доктор медицинских наук, профессор, главный внештатный специалист-эндокринолог, президент ГБУЗ «Эндокринологический диспансер ДЗМ», профессор кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: antsiferov@rambler.ru https://orcid.org/0000-0002-9944-2997
ЛИТЕРАТУРА
1. Nieman L.K. Cushing's syndrome: update on signs, symptoms and biochemical screening // Eur. J. Endocrinol. 2015. Vol. 173, N 4. P. M33-M38. DOI: https://doi.org/10.1530/EJE-15-0464; PMID: 26156970; PMCID: PMC 4553096.
2. Марова Е.И., Арапова С.Д., Белая Ж.Е. и др. Болезнь Иценко-Кушинга: клиника, диагностика, лечение. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2012. 64 с.
3. Мельниченко Г.А., Дедов И.И., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. и др. Болезнь Иценко-Кушинга: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения // Проблемы эндокринологии. 2015. Т. 61, № 2. С. 55-77.
4. Espinosa-de-Los-Monteros A.L., Sosa-Eroza E., Espinosa E., Mendoza V., Arreola R., Mercado M. Long-term outcome of the different treatment alternatives for recurrent and persistent Cushing disease // Endocr. Pract. 2017. Vol. 23, N 7. P. 759767. DOI: https://doi.org/10.4158/EP171756.0R; PMID: 28332874
5. Григорьев А.Ю., Азизян В.Н., Иващенко О.В., Надеждина Е.Ю. Повторная транссфеноидальная аденомэктомия при рецидиве и персистирующем течении болезни Иценко-Кушинга // Нейрохирургия. 2014. № 2. С. 49-53.
6. Pivonello R., De Leo M., Cozzolino A., Colao A. The treatment of Cushing's disease // Endocr. Rev. 2015. Vol. 36, N 4. P. 385-486. DOI: https://doi.org/10.1210/ er.2013-1048; PMID: 26067718; PMCID: PMC 4523083.
* Автор для корреспонденции.
7. Марова Е.И., Манченко О.В., Воронцов А.В. и др. Опыт радиохирургического лечения пациентов с болезнью Иценко-Кушинга без выявленной аденомы гипофиза // Проблемы эндокринологии. 2008. Т. 54, № 3. С. 21-27.
8. Geer E.B., Shafiq I., Gordon M.B., Bonert V., Ayala A., Swerdloff R.S. et al. Biochemical control during long-term follow-up of 230 adult patients with Cushing disease: a multicenter retrospective study // Endocr. Pract. 2017. Vol. 23, N 8. P. 962970. DOI: https://doi.org/10.4158/EP171787.0R; PMID: 28614003.
9. Esposito F., Dusick J.R., Cohan P., Moftakhar P., McArthur D., Wang C. et al. Clinical review: early morning cortisol levels as a predictor of remission after transsphenoidal surgery for Cushing's disease // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 91, N 1. P. 7-13. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2005-1204; PMID: 16234305.
10. Petersenn S., Beckers A., Ferone D., van der Lely A., Bollerslev J., Boscaro M. et al. Therapy of endocrine disease: outcomes in patients with Cushing's disease undergoing transsphenoidal surgery: systematic review assessing criteria used to define remission and recurrence // Eur. J. Endocrinol. 2015. Vol. 172, N 6. P. R 227-R 239. DOI: https://doi.org/10.1530/EJE-14-0883; PMID: 25599709.
11. Braun L.T., Rubinstein G., Zopp S., Vogel F., Schmid-Tannwald C., Escudero M.P. et al. Recurrence after pituitary surgery in adult Cushing's disease: a systematic
review on diagnosis and treatment // Endocrine. 2020. Vol. 70, N 2. P. 218-231. DOI: https://doi.org/10.1007/s12020-020-02432-z; PMID: 32743767; PMCID: PMC 7396205.
12. Carroll T.B., Javorsky B.R., Findling J.W. Postsurgical recurrent cushing disease: clinical benefit of early intervention in patients with normal urinary free cortisol // Endocr. Pract. 2016. Vol. 22, N 10. P. 1216-1223. DOI: https://doi. org/10.4158/EP161380.0R; PMID: 27409817.
13. Dai C., Fan Y., Liu X., Bao X., Yao Y., Wang R. et al. Predictors of immediate remission after surgery in Cushing's disease patients: a large retrospective study from a single center // Neuroendocrinous/. 2021. Vol. 111, N 11. P. 1141-1150. DOI: https://doi.org/10.1159/000509221; PMID: 32512562.
14. Brady Z., Garrahy A., Carthy C., O'Reilly M.W., Thompson C.J., Sherlock M. et al. Outcomes of endoscopic transsphenoidal surgery for Cushing's disease // BMC Endocr. Disord. 2021. Vol. 21, N 1. P. 36. DOI: https://doi.org/10.1186/s12902-021-00679-9; PMID: 33658018; PMCID: PMC 7931517.
15. Zhang K., Shen M., Qiao N., Chen Z., He W., Ma Z. et al. Surgical outcomes and multidisciplinary management strategy of Cushing's disease: a single-center experience in China // Neurosurg. Focus. 2020. Vol. 48, N 6. P. E 7. DOI: https://doi. org/10.3171/2020.3.FOCUS 2067; PMID: 32480378.
16. Bertagna X., Guignat L., Groussin L., Bertherat J. Cushing's disease // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 23, N 5. P. 607-623.
17. Liu Y., Liu X., Hong X., Liu P., Bao X., Yao Y. et al. Prediction of recurrence after transsphenoidal surgery for Cushing's disease: the use of machine learning algorithms // Neuroendocrinology. 2019. Vol. 108, N 3. P. 201-210.
18. Nieman L.K., Biller B.M., Findling J.W., Murad M.H., Newell-Price J., Savage M.O. et al.; Endocrine Society. Treatment of Cushing's syndrome: an Endocrine Society clinical practice guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015. Vol. 100, N 8. P. 2807-2831.
19. Zhang W., Sun M., Fan Y., Wang H., Feng M., Zhou S. et al. Machine learning in preoperative prediction of postoperative immediate remission of histology-positive Cushing's disease // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2021. Vol. 12. Article ID 635795. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2021.635795 PMID: 33737912; PMCID: PMC 7961560.
20. Hameed N., Yedinak C.G., Brzana J., Gultekin S.H., Coppa N.D., Dogan A. et al. Remission rate after transsphenoidal surgery in patients with pathologically confirmed Cushing's disease, the role of cortisol, ACTH assessment and immediate reoperation: a large single center experience // Pituitary. 2013. Vol. 16, N 4. P. 452-458. DOI: https://doi.org/10.1007/s11102-012-0455-z; PMID: 23242860.
21. Costenaro F., Rodrigues T.C., Rollin G.A., Ferreira N.P., Czepielewski M.A. Evaluation of Cushing's disease remission after transsphenoidal surgery based on early serum cortisol dynamics // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2014. Vol. 80, N 3. P. 411-418. DOI: https://doi.org/10.1111/cen.12300; PMID: 23895112.
22. Mayberg M., Reintjes S., Patel A., Moloney K., Mercado J., Carlson A. et al. Dynamics of postoperative serum cortisol after transsphenoidal surgery for Cushing's disease: implications for immediate reoperation and remission // J. Neurosurg. 2018. Vol. 129, N 5. P. 1268-1277. DOI: https://doi.org/10.3171/20176.JNS 17635; PMID: 29271716.
23. Fan Y., Li Y., Li Y., Feng S., Bao X., Feng M. et al Development and assessment of machine learning algorithms for predicting remission after transsphenoidal surgery among patients with acromegaly // Endocrine. 2020. Vol. 67, N 2. P. 412-422. https://doi.org/10.1007/s12020-019-02121-6; PMID: 31673954.
24. Zachariah M.A., Cua S., Muhlestein W.E., Otto B.A., Carrau R.L., Kirschner L.S. et al. Intraoperative predictor of remission in Cushing disease // Oper. Neurosurg. (Hagerstown). 2023. Vol. 24, N 4. P. 460-467. DOI: https://doi.org/10.1227/ ons.0000000000000560; PMID: 36701661.
25. Knosp E., Steiner E., Kitz K., Matula C. Pituitary adenomas with invasion of the cavernous sinus space: a magnetic resonance imaging classification compared with surgical findings // Neurosurgery. 1993. Vol. 33, N 4. P. 610-617. DOI: https://doi. org/10.1227/00006123-199310000-00008; PMID: 8232800.
26. Petersenn S., Beckers A., Ferone D., van der Lely A., Bollerslev J., Boscaro M. et al. Therapy of endocrine disease: outcomes in patients with Cushing's disease undergoing transsphenoidal surgery: systematic review assessing criteria used to define remission and recurrence // Eur. J. Endocrinol. 2015. Vol. 172, N 6. P. R 227-R 239. DOI: https://doi.org/10.1530/EJE-14-0883; PMID: 25599709.
27. Starke R.M., Reames D.L., Chen C.J., Laws E.R., Jane J.A. Jr. Endoscopic transsphenoidal surgery for Cushing disease: techniques, outcomes, and predictors of remission // Neurosurgery. 2013. Vol. 72, N 2. P. 240-247.
28. Chandler W.F., Barkan A.L., Hollon T., Sakharova A., Sack J., Brahma B. et al. Outcome of transsphenoidal surgery for Cushing disease: a single-center experience over 32 years // Neurosurgery. 2016. Vol. 78, N 2. P. 216-223.
29. Abellán Galiana P., Fajardo Montañana C., Riesgo Suárez P.A., Gómez Vela J., Escrivá C.M., Lillo V.R. Factores pronósticos de remisión a largo plazo tras cirugía transesfenoidal en la enfermedad de Cushing [Predictors of long-term remission after transsphenoidal surgery in Cushing's disease] // Endocrinol. Nutr. 2013. Vol. 60, N 8. P. 475-482. DOI: https://doi.org/10.1016/j.endonu.2012.09.009; PMID: 23266144. (in Spanish)
30. Yazidi M., Oueslati I., Khessairi N., Chaker F., Chihaoui M. Predictive factors for recurrence of Cushing's disease after pituitary surgery // Tunis. Medical. 2022. Vol. 100, N 12. P. 843-846. PMID: 37551534; PMCID: PMC 10505925.
31. Valderrábano P., Aller J., García-Valdecasas L., García-Uría J. et al. Results of repeated transsphenoidal surgery in Cushing's disease. Long-term follow-up // Endocrinol. Nutr. 2014. Vol. 61, N 4. P. 176-183. DOI: https://doi.org/10.1016/j.en-donu.2013.10.008; PMID: 24355549.
32. Sadhwani N., Suri A., Raheja A., Bora S.K., Khadgawat R., Sharma M.C. et al. Management protocol and surgical techniques for MRI-Negative Cushing's disease: a series of 6 cases // Neurosurg. Focus Video. 2023. Vol. 9, N 1. P. V7. DOI: https://doi. org/10.3171/2023.4.FOCVID 2318; PMID: 37416811; PMCID: PMC 10321547.
33. Sabahi M., Shahbazi T., Maroufi S.F. et al. MRI-negative Cushing's disease: a review on therapeutic management // World Neurosurg. 2022. Vol. 162. P. 126-137.e1.
34. Cebula H., Baussart B., Villa C., Assié G., Boulin A., Foubert L. et al. Efficacy of endoscopic endonasal transsphenoidal surgery for Cushing's disease in 230 patients with positive and negative MRI // Acta Neurochir. (Wien). 2017. Vol. 159, N 7. P. 1227-1236. DOI: https://doi.org/10.1007/s00701-017-3140-1; PMID: 28281008.
35. Gaillard S., Adeniran S., Villa C., Jouinot A., Raffin-Sanson M.L., Feuvret L. et al. Outcome of giant pituitary tumors requiring surgery // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2022. Vol. 13. Article ID 975560. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2 022.97 5560; PMID: 36105410; PMCID: PMC 9465329.
36. Danet-Lamasou M., Asselineau J., Perez P., Vivot A., Nunes M.L., Loiseau H. et al. Accuracy of repeated measurements of late-night salivary cortisol to screen for early-stage recurrence of Cushing's disease following pituitary surgery // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2015. Vol. 82, N 2. P. 260-266. DOI: https://doi.org/10.1111/ cen.12534; PMID: 2497 5391.
37. Amlashi F.G., Swearingen B., Faje A.T., Nachtigall L.B., Miller K.K., Klibanski A. et al. Accuracy of late-night salivary cortisol in evaluating postoperative remission and recurrence in Cushing's disease // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015. Vol. 100, N 10. P. 3770-3777. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2015-2107; PMID: 26196950.
38. Wang F., Catalino M.P., Bi W.L., Dunn I.F., Smith T.R., Guo Y. et al. Postoperative day 1 morning cortisol value as a biomarker to predict long-term remission of Cushing disease // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2021. Vol. 106, N 1. P. e94-e102. DOI: https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa773; PMID: 33108450.
39. Hinojosa-Amaya J.M., Varlamov E.V., McCartney S., Fleseriu M. Hypercorti-solemia recurrence in Cushing's disease; a diagnostic challenge // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2019. Vol. 10. P. 740. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00740; PMID: 31787930; PMCID: PMC 6856050.
REFERENCES
1. Nieman L.K. Cushing's syndrome: update on signs, symptoms and biochemical screening. Eur J Endocrinol. 2015; 173 (4): M33-8. DOI: https://doi.org/10.1530/ EJE-15-0464; PMID: 26156 970; PMCID: PMC 4553096.
2. Marova E.I., Arapova S.D., Belaya Zh.E., et al. Itsenko-Cushing's disease: the clinical features, diagnosis, treatment. Moscow: GEOTAR-Media, 2012: 64 p. (in Russian)
3. Melnichenko G.A., Dedov I.I., Belaya Zh.E., Rozhinskaya L. Ya., et al. Cushing's disease: the clinical features, diagnostics, differential diagnostics, and methods of treatment. Problemy endokrinologii [Problems of Endocrinology]. 2015; 61 (2): 55-77. (in Russian)
4. Espinosa-de-Los-Monteros A.L., Sosa-Eroza E., Espinosa E., Mendoza V., Arreola R., Mercado M. Long-term outcome of the different treatment alternatives for recurrent and persistent Cushing disease. Endocr Pract. 2017; 23 (7): 759-67. DOI: https://doi.org/10.4158/EP171756.0R; PMID: 28332874
5. Grigoriev A.J., Azizian V.N., Ivashenko O.V., Nadezhdina E.J. The repeated transsphenoidal adenomectomy because of relapse and persistent course of Itsenko-Kushing disease. Neyrokhirurgiya [Neurosurgery]. 2014; (2): 49-53. (in Russian)
6. Pivonello R., De Leo M., Cozzolino A., Colao A. The treatment of Cushing's disease. Endocr Rev. 2015; 36 (4): 385-486. DOI: https://doi.org/10.1210/er.2013-1048; PMID: 26067718; PMCID: PMC 4523083.
7. Marova Ye.I., Manchenko O.V., Voronlsov A.V., Goncharov N.P., Kole-snikova G.S. Experience with radiosurgery used in patients with Cushing's syndrome
without detected pituitary adenoma. Problemy endokrinologii [Problems of Endocrinology]. 2008; 54 (3): 21-7. (in Russian)
8. Geer E.B., Shafiq I., Gordon M.B., Bonert V., Ayala A., Swerdloff R.S., et al. Biochemical control during long-term follow-up of 230 adult patients with Cushing disease: a multicenter retrospective study. Endocr Pract. 2017; 23 (8): 962-70. DOI: https://doi.org/10.4158/EP171787.OR; PMID: 28614003.
9. Esposito F., Dusick J.R., Cohan P., Moftakhar P., McArthur D., Wang C., et al. Clinical review: early morning cortisol levels as a predictor of remission after transs-phenoidal surgery for Cushing's disease. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91 (1): 7-13. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2005-1204; PMID: 16234305.
10. Petersenn S., Beckers A., Ferone D., van der Lely A., Bollerslev J., Boscaro M., et al. Therapy of endocrine disease: outcomes in patients with Cushing's disease undergoing transsphenoidal surgery: systematic review assessing criteria used to define remission and recurrence. Eur J Endocrinol. 2015; 172 (6): R 227-39. DOI: https://doi. org/10.1530/EJE-14-0883; PMID: 255 997 09.
11. Braun L.T., Rubinstein G., Zopp S., Vogel F., Schmid-Tannwald C., Escudero M.P., et al. Recurrence after pituitary surgery in adult Cushing's disease: a systematic review on diagnosis and treatment. Endocrine. 2020; 70 (2): 218-31. DOI: https://doi.org/10.1007/s12020-020-02432-z; PMID: 32743767; PMCID: PMC 7396205.
12. Carroll T.B., Javorsky B.R., Findling J.W. Postsurgical recurrent cushing disease: clinical benefit of early intervention in patients with normal urinary free cortisol.
Endocr Pract. 2016; 22 (10): 1216-23. DOI: https://doi.org/10.4158/EP161380.OR; PMID: 27409817.
13. Dai C., Fan Y., Liu X., Bao X., Yao Y., Wang R., et al. Predictors of immediate remission after surgery in Cushing's disease patients: a large retrospective study from a single center. Neuroendocrinology. 2021; 111 (11): 1141-50. DOI: https://doi. org/10.1159/000509221; PMID: 32512562.
14. Brady Z., Garrahy A., Carthy C., O'Reilly M.W., Thompson C.J., Sherlock M., et al. Outcomes of endoscopic transsphenoidal surgery for Cushing's disease. BMC Endocr Disord. 2021; 21 (1): 36. DOI: https://doi.org/10.1186/s12902-021-00679-9 PMID: 33658018; PMCID: PMC 7931517.
15. Zhang K., Shen M., Qiao N., Chen Z., He W., Ma Z., et al. Surgical outcomes and multidisciplinary management strategy of Cushing's disease: a singlecenter experience in China. Neurosurg Focus. 2020; 48 (6): E 7. DOI: https://doi. org/10.3171/2020.3.FOCUS 2067; PMID: 32480378.
16. Bertagna X., Guignat L., Groussin L., Bertherat J. Cushing's disease. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009; 23 (5): 607-23.
17. Liu Y., Liu X., Hong X., Liu P., Bao X., Yao Y., et al. Prediction of recurrence after transsphenoidal surgery for Cushing's disease: the use of machine learning algorithms. Neuroendocrinology. 2019; 108 (3): 201-10.
18. Nieman L.K., Biller B.M., Findling J.W., Murad M.H., Newell-Price J., Savage M.O., et al.; Endocrine Society. Treatment of Cushing's syndrome: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100 (8): 2807-31.
19. Zhang W., Sun M., Fan Y., Wang H., Feng M., Zhou S., et al. Machine learning in preoperative prediction of postoperative immediate remission of histology-positive Cushing's disease. Front Endocrinol (Lausanne). 2021; 12: 635795. DOI: https://doi. org/10.3389/fendo.2021.635795; PMID: 33737912; PMCID: PMC 7961560.
20. Hameed N., Yedinak C.G., Brzana J., Gultekin S.H., Coppa N.D., Dogan A., et al. Remission rate after transsphenoidal surgery in patients with pathologically confirmed Cushing's disease, the role of cortisol, ACTH assessment and immediate reoperation: a large single center experience. Pituitary. 2013; 16 (4): 452-8. DOI: https://doi.org/10.1007/s11102-012-0455-z; PMID: 23242860.
21. Costenaro F., Rodrigues T.C., Rollin G.A., Ferreira N.P., Czepielewski M.A. Evaluation of Cushing's disease remission after transsphenoidal surgery based on early serum cortisol dynamics. Clin Endocrinol (Oxf). 2014; 80 (3): 411-8. DOI: https://doi. org/10.1111/cen.12300; PMID: 23895112.
22. Mayberg M., Reintjes S., Patel A., Moloney K., Mercado J., Carlson A., et al. Dynamics of postoperative serum cortisol after transsphenoidal surgery for Cushing's disease: implications for immediate reoperation and remission. J Neurosurg. 2018; 129 (5): 1268-77. DOI: https://doi.org/10.3171/2017.6JNS 17635; PMID: 29271716.
23. Fan Y., Li Y., Li Y., Feng S., Bao X., Feng M., et al Development and assessment of machine learning algorithms for predicting remission after transsphe-noidal surgery among patients with acromegaly. Endocrine. 2020; 67 (2): 412-22. https://doi.org/10.1007/s12020-019-02121-6; PMID: 31673954.
24. Zachariah M.A., Cua S., Muhlestein W.E., Otto B.A., Carrau R.L., Kirschner L.S., et al. Intraoperative predictor of remission in Cushing disease. Oper Neurosurg (Hagerstown). 2023; 24 (4): 460-7. DOI: https://doi.org/10.1227/ ons.0000000000000560; PMID: 36701661.
25. Knosp E., Steiner E., Kitz K., Matula C. Pituitary adenomas with invasion of the cavernous sinus space: a magnetic resonance imaging classification compared with surgical findings. Neurosurgery. 1993; 33 (4): 610-7. DOI: https://doi. org/10.1227/00006123-199310000-00008; PMID: 8232800.
26. Petersenn S., Beckers A., Ferone D., van der Lely A., Bollerslev J., Boscaro M., et al. Therapy of endocrine disease: outcomes in patients with Cushing's disease un-
dergoing transsphenoidal surgery: systematic review assessing criteria used to define remission and recurrence. Eur J Endocrinol. 2015; 172 (6): R 227-39. DOI: https://doi. org/10.1530/EJE-14-0883; PMID: 25599709.
27. Starke R.M., Reames D.L., Chen C.J., Laws E.R., Jane J.A. Jr. Endoscopic transsphenoidal surgery for Cushing disease: techniques, outcomes, and predictors of remission. Neurosurgery. 2013; 72 (2): 240-7.
28. Chandler W.F., Barkan A.L., Hollon T., Sakharova A., Sack J., Brahma B., et al. Outcome of transsphenoidal surgery for Cushing disease: a single-center experience over 32 years. Neurosurgery. 2016; 78 (2): 216-23.
29. Abellán Galiana P., Fajardo Montañana C., Riesgo Suárez P.A., Gómez Vela J., Escrivá C.M., Lillo V.R. Factores pronósticos de remisión a largo plazo tras cirugía transesfenoidal en la enfermedad de Cushing [Predictors of long-term remission after transsphenoidal surgery in Cushing's disease]. Endocrinol Nutr. 2013; 60 (8): 475-82. DOI: https://doi.org/10.1016/j.endonu.2012.09.009; PMID: 23266144. (in Spanish)
30. Yazidi M., Oueslati I., Khessairi N., Chaker F., Chihaoui M. Predictive factors for recurrence of Cushing's disease after pituitary surgery. Tunis Medical. 2022; 100 (12): 843-46. PMID: 37551534; PMCID: PMC 10505925.
31. Valderrábano P., Aller J., García-Valdecasas L., García-Uría J., et al. Results of repeated transsphenoidal surgery in Cushing's disease. Long-term follow-up. Endocrinol Nutr. 2014; 61 (4): 176-83. DOI: https://doi.org/10.1016/j.en-donu.2013.10.008; PMID: 24355549.
32. Sadhwani N., Suri A., Raheja A., Bora S.K., Khadgawat R., Sharma M.C., et al. Management protocol and surgical techniques for MRI-Negative Cushing's disease: a series of 6 cases. Neurosurg Focus Video. 2023; 9 (1): V7. DOI: https://doi. org/10.3171/2023.4.FOCVID 2318; PMID: 37416811; PMCID: PMC 10321547.
33. Sabahi M., Shahbazi T., Maroufi S.F., et al. MRI-negative Cushing's disease: a review on therapeutic management. World Neurosurg. 2022; 162: 126-37.e1.
34. Cebula H., Baussart B., Villa C., Assié G., Boulin A., Foubert L., et al. Efficacy of endoscopic endonasal transsphenoidal surgery for Cushing's disease in 230 patients with positive and negative MRI. Acta Neurochir (Wien). 2017; 159 (7): 1227-36. DOI: https://doi.org/10.1007/s00701-017-3140-1; PMID: 28281008.
35. Gaillard S., Adeniran S., Villa C., Jouinot A., Raffin-Sanson M.L., Feuvret L., et al. Outcome of giant pituitary tumors requiring surgery. Front Endocrinol (Lausanne). 2022; 13: 975560. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2022.975560; PMID: 36105410; PMCID: PMC 9465329.
36. Danet-Lamasou M., Asselineau J., Perez P., Vivot A., Nunes M.L., Loiseau H., et al. Accuracy of repeated measurements of late-night salivary cortisol to screen for early-stage recurrence of Cushing's disease following pituitary surgery. Clin Endocrinol (Oxf). 2015; 82 (2): 260-6. DOI: https://doi.org/10.1111/cen.12534; PMID: 24975391.
37. Amlashi F.G., Swearingen B., Faje A.T., Nachtigall L.B., Miller K.K., Kli-banski A., et al. Accuracy of late-night salivary cortisol in evaluating postoperative remission and recurrence in Cushing's disease. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100 (10): 3770-7. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2015-2107; PMID: 26196950.
38. Wang F., Catalino M.P., Bi W.L., Dunn I.F., Smith T.R., Guo Y., et al. Postoperative day 1 morning cortisol value as a biomarker to predict long-term remission of Cushing disease. J Clin Endocrinol Metab. 2021; 106 (1): e94-102. DOI: https://doi. org/10.1210/clinem/dgaa773; PMID: 33108450.
39. Hinojosa-Amaya J.M., Varlamov E.V., McCartney S., Fleseriu M. Hypercor-tisolemia recurrence in Cushing's disease; a diagnostic challenge. Front Endocrinol (Lausanne). 2019; 10: 740. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00740; PMID: 31787930; PMCID: PMC 6856050.
