CC BY
14
Оригинальные исследования
Бюллетень физиологии и патологии Bulletin Physiology and Pathology of
дыхания, Выпуск 85, 2022 Original VeseaVch Respiration, Issue 85, 2022
УДК 616.248:616-053.4/-071:613.24]574.22 DOI: 10.36604/1998-5029-2022-85-56-64
ОЦЕНКА ВОВЛЕЧЕННОСТИ ПОЛИМОРФИЗМА rs1801282 ГЕНА PPARG2 В ПАТОГЕНЕЗ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ С ОЖИРЕНИЕМ У ДЕТЕЙ
Р.С.Телепнева1, Г.П.Евсеева1, Е.Б.Наговицына1, Е.Н.Супрун12, Н.И.Халецкая1, С.В.Супрун1,
О.А.Лебедько1
'Хабаровский филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» — Научно-исследовательский институт охраны материнства и детства, 680022, г. Хабаровск, ул. Воронежская 49, корп. l 2Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Дальневосточный государственный медицинский университет», 680000, г. Хабаровск, ул. Муравьева-
Амурского, 35
РЕЗЮМЕ. Введение. Особенности клинического течения бронхиальной астмы (БА) у детей с ожирением позволили выделить особый фенотип, когда наличие и выраженность ожирения определяют более тяжелое течение БА и худший ответ на терапию астмы. БА, как и ожирение, признаны классическим примером мультифактори-альных заболеваний, в основе которых лежит достаточно сложная генная сеть. Исследование генетической основы обоих этих сложных признаков и привязка их к фенотипу БА должно способствовать нашему пониманию общей генетической основы данных патологических расстройств. Цель. Оценка клинико-генетической значимости полиморфизма rs1801282 гена PPARG2 (34C>G, p.Pro12Ala) у детей с БА и ожирением. Материалы и методы. Обследован 161 ребенок с БА, из них 59 пациентов с ожирением 1-3 ст. Обследование включало общеклинические, функциональные, инструментальные методы. Уровень контроля БА определяли согласно критериям GINA (2018). Исследование полиморфизмов гена проводили методом полимеразной цепной реакции в реальном времени. Результаты. Анализ частот полиморфизма гена PPARG2 у детей с БА не выявил различий с контрольной группой здоровых лиц. У 61% детей с БА и ожирением отсутствовал контроль над заболеванием, что ассоциировалось с аллелью G (ОШ 2,4 [95% ДИ: 1,09-5,30], р=0,0281). Выявлено повышение активности лактатдегидрогеназы и снижение мембранного потенциала митохондрий в лимфоцитах периферической крови у детей с генотипом GG, что может опосредованно влиять на уровень контроля заболевания. Заключение. Коморбидность БА и ожирения у детей влияет на контроль заболевания. Это проявляется через иммунные механизмы, играющие ключевую роль в энергетическом гомеостазе и дисфункции митохондрий иммунокомпетентных клеток крови. Маркером отсутствия контроля над заболеванием у детей БА с ожирением может являться G-аллель гена PPARG2. Патогенетическое значение данного полиморфизма требует дальнейшего изучения.
Ключевые слова: бронхиальная астма, ожирение, дети, генетический полиморфизм, PPARG2.
EVALUATION OF THE INVOLVEMENT OF PPARG2 GENE rs1801282 POLYMORPHISM IN THE PATHOGENESIS OF BRONCHIAL ASTHMA WITH
OBESITY IN CHILDREN
R.S.Telepneva1, G.P.Evseeva1, E^JNagovitsyna1, E.N.Suprun12, N.I.Khaletskaya1, S.V.Suprun1, O.A.Lebedko1
'Khabarovsk Branch of the Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration - Research Institute of Maternity and Childhood Protection, 49/1 Voronezhskaya Str., Khabarovsk, 680022, Russian Federation
Контактная информация
Регина Сергеевна Телепнева, научный сотрудник группы медико-экологических проблем здоровья матери и ребенка, Хабаровский филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» - Научно-исследовательский институт охраны материнства и детства, 680022, Россия, г. Хабаровск, ул. Воронежская 49, корп. 1. E-mail: pupykin84@mail.ru
Correspondence should be addressed to
Regina S. Telepneva, MD, Staff Scientist of the Group of Health and Environmental Problems of Mother and Child Health, Khabarovsk Branch of Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration - Research Institute of Maternity and Childhood Protection, 49/1 Voronezhskaya Str., Khabarovsk, 680022, Russian Federation. E-mail: pupykin84@mail.ru
Для цитирования:
Телепнева Р.С., Евсеева Г.П., Наговицына Е.Б., Супрун Е.Н., Халецкая Н.И., Супрун С.В., Лебедько О.А. Оценка вовлеченности полиморфизма rs1801282 гена PPARG2 в патогенез бронхиальной астмы с ожирением у детей // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2022. Вып.85. С.56-64. DOI: 10.36604/1998-5029-2022-85-56-64
For citation:
Telepneva R.S., Evseeva G.P., Nagovitsyna E.B., Suprun E.N., Khalets-kaya N.I.,, Suprun S.V., Lebed'ko O.A. Evaluation of the involvement of PPARG2 gene rs1801282 polymorphism in the pathogenesis of bronchial asthma with obesity in children. Bulleten' fiziologii i patologii dyhania = Bulletin Physiology and Pathology of Respiration 2022; (85):56-64 (in Russian). DOI: 10.36604/1998-5029-2022-85-56-64
2Far Eastern State Medical University, 35 Murav'eva-Amurskogo Str., Khabarovsk, 680000, Russian Federation
SUMMARY. Introduction. Features of the clinical course of bronchial asthma in children with obesity made it possible to identify a special phenotype, when the presence and severity of obesity determine a more severe course of asthma and a worse response to asthma therapy. Asthma, like obesity, is recognized as a classic example of multifactorial diseases, which are based on a rather complex gene network. Studying the genetic basis of both of these complex traits and linking them to the asthma phenotype should contribute to our understanding of the overall genetic basis of these pathological disorders. Aim. Evaluation of the clinical and genetic significance of the rs1801282 polymorphism of the PPARG2 gene (34C>G, p.Pro12Ala) in children with asthma and obesity. Materials and methods. 161 children with asthma were examined, including 59 patients with obesity 1-3 degrees. The examination included general clinical, functional, instrumental methods. The level of asthma control was determined according to the GINA criteria (2018). The study of gene polymorphisms was carried out by the real-time polymerase chain reaction. Results. An analysis of the frequencies of the PPARG2 gene polymorphism in children with bronchial asthma did not reveal any differences from the control group healthy people. In 61% of children with asthma and obesity, there was no control over the disease, which was associated with the G allele (OR 2.4 [95% CI: 1.09-5.30], p=0.0281). An increase in the activity of lactate dehydrogenase and a decrease in the membrane potential of mitochondria in peripheral blood lymphocytes in children with the GG genotype were revealed, which may indirectly affect the level of disease control. Conclusion. The comorbidity of asthma and obesity in children affects the control of the disease. This manifests itself through immune mechanisms that play a key role in energy homeostasis and mitochondrial dysfunction of immunocompetent blood cells. The G-allele of the PPARG2 gene can be a marker of the lack of control over the disease in obese children with asthma. The pathogenetic significance of this polymorphism requires further study.
Key words: asthma, obesity, children, genetic polymorphism, PPARG.
Бронхиальная астма (БА) - одно из самых распространенных хронических заболеваний легких у детей. Общепризнанно, что БА неоднородна в отношении основных клинических и воспалительных фенотипов [1]. Поэтому, наряду с изучением основного механизма развития БА стали привлекать внимание причины, усугубляющие риск развития болезни и частоту обострений. К числу таких факторов относятся данные о том, что увеличивается число пациентов, страдающих одновременно астмой и ожирением [2]. Предполагается, что ожирение увеличивает риск возникновения БА и изменяет астму в сторону более трудно контролируемого фенотипа, что делает необходимой разработку специального терапевтического подхода при лечении больных с особым феноменом «астма-ожирение» [3, 4].
Установлено принципиальное отличие гиперплазии жировой ткани у детей и взрослых при ожирении: у детей до 12 лет адипоциты способны к делению и увеличение объема жировых ткани дополняется увеличением их числа. Предполагается, что это одна из причин наличия тяжелых неконтролируемых, резистентных к терапии форм БА у людей, страдающих ожирением с детства и даже умеренное увеличение веса повышает риск развития астмы у детей (ОШ 1,98 [95% ДИ: 0,715,52]) [5].
БА и ожирение признаны классическими примерами мультифакториальных заболеваний, в основе которых лежит достаточно сложная генная сеть. В настоящее время пристальное внимание исследователей уделено поиску генов предрасположенности и анализу взаимосвязи их полиморфизмов с различными компонентами данного фенотипа заболевания. Количество генов-кандидатов, которые потенциально могут влиять на различные компоненты как БА, так и ожире-
ния, очень велико. Имеются генетические составляющие, частично совпадающие у близнецов, пациентов с астмой и ожирением, в области хромосом 2р, 5q, 6p, 7р, 11q13, 12q.5,8,9, 17q21, что позволяет предположить общую генетическую предрасположенность, поиск ассоциаций которых продолжается [4, 6].
По мнению многих исследователей, общность патогенеза синтропных полиморбидных заболеваний основана на единстве звеньев измененных метаболических сетей, носит универсальный характер и соответствует основным принципам общей патологии и системной биологии, и улучшение одного состояния приводит к улучшению сопутствующего заболевания [7].
Одним из ключевых регуляторов метаболизма являются пероксисомы (PPAR) - клеточные структуры, которые служат основным звеном, адаптирующим го-меостаз на клеточном и тканевом уровне. Все изо-формы PPAR в основном экспрессируются в жировой ткани, легочном эпителии, эндотелии, дендритных клетках, эозинофилах, фибробластах и макрофагах, и играют важную роль в регуляции клеточного гоме-остаза и энергетического обмена, в том числе в гоме-остазе бронхолегочной системы [8].
Гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR-y) - белок, который локализуется в хромосоме 3p25 и кодируется геном PPARG (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-Gamma). Полиморфизм rs 1801282 (также известный как p.Pro12Ala) представляет собой миссенс-вариант в PPARG2, приводящий к замене пролина на аланин с соответствующими заменами цитозина на гуанин 34C>G. G является минорным аллелем полиморфизма с частотами от 0,01 до 0,17 среди различных популяций [9]. Замена единичного нуклеотида в белковом продукте гена PPARG2
вызывает умеренное снижение его транскрипционной активности и адипогенного потенциала, что приводит к аномальной экспрессии гена PPARG2 и/или дисфункции белка РРАИ-у, вызывая метаболические нарушения, дезорганизацию регулирования экспрессии воспалительных и провоспалительных генов [10].
В медицинской практике полиморфизм Рго12А1а связывают с предрасположенностью к увеличению массы тела, накоплению жировой ткани, риском развития сахарного диабета II типа и атеросклероза [11], хотя не все авторы выявляют данные ассоциации [12].
В настоящее время описывают гораздо более широкие регуляторные роли РРАК Существуют исследования о провоспалительной роли РРАКу, которая заключается в инициировании развития воспаления 2-го типа [13]. Сниженный уровень и снижение активности РРАИ-у приводит к усилению воспаления и иммунных реакций у пациентов [14].
Накопленные данные свидетельствуют о том, что семейство рецепторов ядерных гормонов, активируемых пролифератором пероксисом (РРАК), участвует в патогенезе астмы. Агонисты РРАК проявляют свои противовоспалительные эффекты, главным образом, путем подавления провоспалительных медиаторов и антагонизма провоспалительных функций различных типов клеток, имеющих отношение к патофизиологии астмы. Экспериментальные данные убедительно подтверждают потенциальные клинические преимущества агонистов РРАК при лечении астмы. [15]. Представляется актуальным поиск ассоциаций полиморфизма гена метаболизма липидов PPARG2 с клиническим течением и контролем заболеванием у детей с БА и ожирением.
Цель исследования - оценка клинико-генетической значимости полиморфизма гб1 801282 гена РРАИД2 (34С^, р.Рго12А1а) у детей с БА и ожирением.
Материалы и методы исследования
Исследования проведены с учетом требований Хельсинкской декларации «Этические принципы проведения медицинских исследований с участием людей в качестве субъектов исследования» с поправками 2013 года и нормативными документами «Правила надлежащей клинической практики в Российской Федерации», утвержденными Приказом МЗ РФ №200 от 01.04.2016. Дизайн исследования одобрен решением Этического комитета Хабаровского филиала ДНЦ ФПД - НИИ ОМИД, получено информированное согласие родителей всех детей на участие в исследовании.
Для выполнения поставленной цели в 2018-2021 гг. на базе клиники Хабаровского филиала ДНЦ ФПД -НИИ ОМИД был обследован 161 ребенок с диагнозом БА, средний возраст которых составил 12,6±0,2 лет. Мальчиков - 88 (54,7%), девочек - 73 (45,3%). Среди больных БА 59 пациентов имели ожирение 1-3 ст. Обследование больных астмой включало общеклинические, функциональные, инструментальные методы.
Уровень контроля над БА определяли согласно критериям GINA (2018). Группу контроля составили 35 здоровых подростков, сопоставимых по полу и возрасту.
Критерии включения: наличие подтвержденного диагноза БА, выставленного на основании Международной классификации болезней 10-го пересмотра согласно критериям GINA, возраст 7-17 лет. Критерии исключения: несоответствие пациента критериям включения; хронические заболевания других органов, требующие постоянного медикаментозного лечения.
Антропометрические измерения проводились с помощью механического напольного ростомера и медицинских напольных весов (погрешность±100 г). Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали как отношение веса ребенка в килограммах к росту в метрах, возведенному в квадрат для возраста, рассчитанных в программе ChildrenBMI.com. Ожирение диагностировали при двух и более стандартных отклонениях (SDS, Standard Deviation Score) значений ИМТ. Ожирение I степени диагностировали при значениях SDS ИМТ от 2,0 до 2,4 SDS, ожирение II степени - при 2,5-2,9 SDS, ожирение III степени - при 3,0-3,5 SDS.
Для количественной оценки степени выраженности жирового компонента использован метод калиперомет-рии. Измерения толщины кожных складок в 7 стандартных точках проводили в положении стоя на правой стороне тела с помощью электронного цифрового ка-липера КЭЦ-100 (Россия). Фиксировали абсолютные значения толщины складок [16].
Для исследования полиморфизмов генов использовали ДНК, выделенную из лейкоцитов венозной крови стандартным методом с использованием коммерческих наборов «ДНК-экспресс крови». Амплификацию проводили с помощью наборов НПФ «Литех» (г. Москва) методом полимеразной цепной реакции в реальном времени.
Определение активности сукцинатдегидрогеназы, а-глицерофосфатдегидрогеназы, лактатдегидрогеназы проводили количественным методом по Р.П.Нарцис-сову (1969). Активность дегидрогеназ выражалась средним числом гранул в одной клетке (гр./кл.).
Определение мемранного потенциала митохондрий проводили в гепаринизированной крови с использованием красителя JC-1(5,5',6,6'-тетрахлор-1,1',3,3' тетраэ-тилбензимидазолкарбоцанин иодид/хлорид)
(BectonDickinson, США) на цитометре BD FACSCalibur (США) в программе Cell Quest Pro.
Статистическая обработка материала проведена c использованием интернет-ресурса VassarStats: Website for Statistical Computation (http://vassarstats.net) и Statis-tica 10.0 (StatSoftInc., USA). Соответствие равновесию Харди-Вайнберга рассчитывали с помощью программного обеспечения Hardy-Weinberg equilibrium calculator. Статистическую значимость различий в распределении частот аллелей/генотипов устанавливали с помощью %2 Пирсона, при множественных сравнениях - %2 с поправкой Йетса. Ассоциации оценивались на основе вы-
числения показателя отношения шансов ОК с расчетом 95% доверительного интервала С1. Критическая величина уровня значимости принята равной 0,05..
Результаты исследования и их обсуждение
Полученное в исследовании распределение частот генотипов РРЛЯ02 соответствовало равновесному распределению Харди-Вайнберга (%2=1,96; р=0,14).
Частота гомозиготных носителей генотипа СС гена РРЛЯ02, кодирующего пролин (Рго12Рго) среди всех обследованных подростков составила 54,7%, гетерозиготных носителей СG (Рго12А1а) генотипа выявлено 39,5% и гомозиготные носители GG (А1а12А1а) генотипа, кодирующего аланин составили 7,3%. Частота функциональной мутации гена РРЛЯ02 СG (Рго12А1а)
является распространенной, однако у обследованных подростков выявлена относительно высокая распространенность мутации (39%), которую связывают с ранним дебютом ожирения у детей [17].
При исследовании полиморфизма гена РРЛЯ02 у обследованных детей установлено, что частота гомозиготного генотипа GG в группе пациентов с БА выявлялась в 4 раза чаще, чем в контрольной группе (11,8 и 2,9%, соответственно) и в 1,6 раза чаще у детей, у которых БА ассоциирована с ожирением, по сравнению с пациентами с нормальным ИМТ (15,3 и 9,8%, соответственно), однако статистически значимых различий по частотам полиморфизмов генотипов и аллелей не выявлено (табл. 1, 2).
Таблица 1
Частоты генотипов и аллелей полиморфизма ^1801282 гена РРЛЯ02 у детей с БА и в контрольной
группе
Генотип / Частоты аллелей/генотипов х2 OR
аллель БА (n=161) Контроль (п=35) р значение 95% CI
Генотипы
С/С 0,5217 0,5714 2,51 0,285 0,818 0,391-1,710
C/G 0,3902 0,40 0,845 0,632-3,136
G/G 0,1180 0,0286 4,549 0,588-35,178
Аллели
C 0,7019 0,7714 1,5 0,221 0,698 0,380-1,280
G 0,2981 0,2286 1,434 0,781-2,630
Соответствие равновесию Харди-Вайнберга Х-3,1195 р=0,0892 Х2=0,6309 р=0,4904
Таблица 2
Частоты генотипов и аллелей полиморфизма ^1801282 гена РРЛЯ02 у детей с БА с различным ИМТ
Частоты аллелей/генотипов OR
Генотип / аллель БА с ожирением (n=59) БА с нормальным ИМТ (n=102) х2 р значение 95% CI
Генотипы
С/С 0,508 0,529 1,09 0,579 0,920 0,484-1,747
C/G 0,339 0,373 0,884 0,441-1,691
G/G 0,153 0,098 1,656 0,631-4,343
Аллели
C 0,678 0,716 0,38 0,537 0,836 0,512-1,367
G 0,322 0,284 1,196 0,731-1,955
Соответствие равновесию Харди-Вайнберга Х2=2,952 р=0,1069 Х2=0,7292 р=0,4009
Интермиттирующее течение заболевания выявлено у 4,3% пациентов, легкое персистирующее - у 30,4%, среднетяжелое - у 49,8%, тяжелое - у 15,5% детей с БА. У пациентов с БА, ассоциированной с ожирением, в 66,7% случаев имело место среднетяжелое и в 16,7% - тяжелое течение заболевания. При анализе ассоциаций исследуемого нами полиморфизма с клиническим течением заболевания в разных сочетаниях и ИМТ нами не выявлено статистически значимых закономерностей.
В группе больных БА в сочетании с ожирением
Таблица 3
Частота встречаемости полиморфных вариантов генотипов и аллелей гена РРЛЯ02 в группах больных БА с ожирением с контролем и отсутствием контроля астмы
61% детей были терапевтически-резистентны и 39% пациентов имели хороший ответ на стандартную терапию. По результатам анализа генетического исследования выявлено, что в группе пациентов с исследуемым фенотипом с отсутствием контроля заболевания G (А1а)-аллель РРЛЯ02 выявлялся в 1,8 раза чаще, чем С (Рго)-аллель, что увеличивало относительный риск неконтролируемого течения заболевания у этой группы пациентов (ОШ 2,4 [95% ДИ: 1,09-5,29], р=0,028) (табл. 3).
Частоты аллелей/генотипов OR
Генотип / аллель Отсутствие контроля БА (п=36) Наличие контроля БА (п=23) х2 р значение 95% CI
Генотипы
С/С 0,30 0,57 4,18 0,124 2,955 0,996-8,765
C/G 0,42 0,3 0,613 0,202-1,855
G/G 0,28 0,13 0,390 0,095-1,607
Аллели
C 0,678 0,716 4,82 0,028 0,416 0,189-0,918
G 0,322 0,284 1,196 1,089-5,296
Соответствие равновесию Харди-Вайнберга Х2=0,992 р=0,254 Х2=1,431 р=0,213
Нами не выявлено ассоциации полиморфизма гена РРЛЯ02 с ИМТ, и даже, наоборот, у пациентов с генотипом GG толщина некоторых кожно-жировых складок (в области спины под нижним углом правой
лопатки (ё1), в области живота (ё3), на передней поверхности правого бедра (ё6) и средней толщиной подкожного жира (ёср) была меньше, чем у детей с другими генотипами (рис.).
Рис. Средняя толщина кожно-жировых складок (мм) у подростков с различным генотипом гена РРЛЯ02. * -р<0,05, ** - р<0,01 - уровень статистической значимости различий с генотипом GG.
Механизмы патогенетического действия ожирения на течение БА достаточно вариабельны и, видимо, инициация бронхолегочного воспаления, наряду с системным воспалением, продуцируемым жировой тканью, может быть тесно взаимосвязана с митохондриальной дисфункцией в легких больных БА и энергетическим метаболизмом [18, 19].
Проведенный анализ активности окислительно-восстановительных ферментов в лимфоцитах периферической крови выявил увеличение активности лактатдегидрогеназы (21,95±1,5 гр./кл.) у пациентов с генотипом GG по сравнению с показателями детей, носителей генотипов СС и СG (17,97±0,69 гр./кл., р<0,05). По данным исследователей повышение активности лактатдегидрогеназы в лимфоцитах предшествовало нарастанию обструктивных нарушений у детей с пневмонией [20].
При оценке уровня мембранного потенциала митохондрий определено, что у детей с генотипом GG показатель доли лимфоцитов с измененным мембранным потенциалом митохондрий был достоверно выше, чем в группе носителей СС и СG генотипов (73,8±0,34, 57,5±1,7 и 59,0±1,0%, соответственно, р<0,001). Это может отражать апоптотический эффект в отношении нормальных В-клеток и стимуляцию трансформации эффекторных Т-клеток в регуляторные, и служить основой развития хронических заболеваний, когда избыточное накопление метаболически активной жировой ткани является источником системного вялотекущего неконтролируемого воспаления, медиаторами которого являются липиды из-за привлечения в нее макрофагов, выделяющих цитокины воспаления, и их активации [21].
Таким образом, так как нами не обнаружено значимых взаимосвязей полиморфизма гена PPARG2 с ИМТ,
возможно у пациентов имеет место фенотип БА, при котором наблюдается коморбидность с ожирением, и влияние на терапевтический контроль над заболеванием проявляется через иммунные механизмы, играющие ключевую роль в энергетическом гомеостазе и воспалении. Коррекция нарушений в метаболических путях, участвующих в митохондриальной дисфункции и энергетическом обмене иммунокомпетентных клеток крови при сочетании БА и ожирения с отсутствием контроля заболевания, дает много возможностей для совершенствования методов лечения этого фенотипа. Полученные результаты могут быть использованы для выявления индивидуальной предрасположенности к неконтролируемому течению БА у детей с ожирением.
Выводы
1. Коморбидность БА и ожирения у детей оказывает влияние на контроль астмы.
2. Это проявляется через иммунные механизмы, играющие ключевую роль в энергетическом гомеостазе и дисфункции митохондрий иммунокомпетентных клеток крови.
3. Маркером отсутствия контроля над заболеванием у детей с БА и ожирением может являться G-аллель гена PPARG2.
Конфликт интересов
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи
Conflict of interest
The authors declare no conflict of interest
Источники финансирования
Исследование проводилось без участия спонсоров
Funding Sources
This study was not sponsored
ЛИТЕРАТУРА
1. Portelli M., Sayers I. Genetic basis for personalized medicine in asthma // Expert Rev. Respir. Med. 2012. Vol.6, Iss.2. P.223-236. https://doi.org/10.1586/ers.12.9
2. Новикова В.П., Эглит А.Э. Бронхиальная астма и ожирение у детей // Вопросы детской диетологии. 2014. Т.12, №3. С.46-51. EDN: SLPOCJ.
3. di Palmo E., Filice E., Cavallo A., Caffarelli C., Maltoni G., Miniaci A., Ricci G., Pession A. Childhood Obesity and Respiratory Diseases: Which Link? // Children. 2021. Vol.8, Iss.3. Article number: 177. https://doi.org/10.3390/chil-dren8030177
4. Фомина Д.С., Горячкина Л.А., Алексеева Ю.Г., Бобрикова Е.Н. Бронхиальная астма и ожирение: поиск терапевтических моделей // Пульмонология. 2014. №6. С.94-102. EDN: TKTMIV. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2014-0-6-94-102
5. Косенкова Т.В., Новикова В.П. Бронхиальная астма и ожирение у детей. Механизмы взаимосвязи // Медицина: теория и практика. 2019. Т.4, №1. С.62-83. EDN: BUHTOR.
6. Hallstrand T.S., Fisher M.E., Wurfel M.M., Afari N., Buchwald D., Goldberg J. Genetic pleiotropy between asthma and obesity in a community based sample of twins // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. Vol.116, Iss.6. Р.1235-1241. https://doi.org/10.1016/jjaci.2005.09.016
7. Ширинский И.В., Ширинский В.С. Плейотропные свойства PPARa: от экспериментов к клинике // Медицинская иммунология, 2021. Т.23, №3. С.439-454. EDN: AQCDFK. https://doi.org/10.15789/1563-0625-PE0-2222
8. Lamichane S., Lamichane D.B., Kwon SM. Pivotal Roles of Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPARs) and Their Signal Cascade for Cellular and Whole-Body Energy Homeostasis // Int. J. Mol. Sci. 2018. Vol.19, Iss.4. Article
number: 949. https://doi.org/10.3390/ijms19040949
9. Song Y., Li S., He C. PPARy Gene Polymorphisms, Metabolic Disorders, and Coronary Artery Disease // Front. Cardiovasc. Med. 2022. Vol.9. Article number: 808929. https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.808929
10. Aguayo-Armendáriz J., Montalvo-Corral M., González-Martínez K.A., Grijalva-Haro M.I., Ballesteros-Vásquez M.N., Caire-Juvera G., Moya-Camarena S.Y. Central obesity and body fat, but not body mass index, are associated with the Pro12Ala polymorphism in the peroxisome proliferator-activated receptor y gene in a population with a high consumption of saturated and trans-fatty acids // Nutr. Res. 2018. Vol.57. Р.28-35. https://doi.org/10.1016/j.nutres.2018.05.003
11. Vales-Villamarín C., de Dios O., Pérez-Nadador I., Gavela-Pérez T., Soriano-Guillén L., Garcés C. PPARy2 Pro12Ala Polymorphism is Associated in Children With Traits Related to Susceptibility to Type 2 Diabetes // Front. Pharmacol. 2021. Vol.12. Article number: 763853. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.763853
12. Becer E., Qirakoglu A. Effect of the Pro12Ala polymorphism of the peroxisome proliferator-activated receptor y2 gene on lipid profile and adipokines levels in obese subjects // Balkan J. Med. Genet. 2017. Vol.20, Iss.1. Р.71-80. https://doi.org/10.1515/bjmg-2017-0007
13. Rehanand V.K., Torday J.S. PPARy Signaling Mediatesthe Evolution, Development, Homeostasis, and Repair of the Lung // PPAR Research. 2012. Vol.2012. https://doi.org/10.1155/2012/289867
14. Jabbari P., Sadeghalvad M., Rezaei N. An inflammatory triangle in Sarcoidosis: PPAR-y, immune microenvironment, and inflammation // Expert. Opin. Biol. Ther. 2021. Vol.21, Iss.11. Р.1451-1459. https://doi.org10.1080/14712598.2021.1913118
15. Banno A., Reddy A.T., Lakshmi S.P., Reddy R.C. PPARs: key regulators of airway inflammation and potential therapeutic targets in asthma // Nucl. Receptor Res. 2018. Vol.5. Article number: 101306. https://doi.org/10.11131/2018/101306
16. Иванова И.В., Черная Н.Л., Мамонтова О.К. Оценка жирового компонента массы тела школьников с помощью портативного полуавтоматического калипера // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2011. Т.90, №3. С.34-37. EDN: OEEBBF.
17. Ковтун О.П., Устюжанина М.А. Связь носительства полиморфизма гена PPARG с ранним дебютом ожирения у детей // Вестник уральской медицинской академической науки. 2018. Т.15, №1. С.42-47. EDN: YWMLKV. https://doi.org/10.22138/2500-0918-2018-15-1-42-47
18. Lamichane S., Lamichane B.D., Kwon S. Pivotal Roles of Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPARs) // Int. J. Mol. Sci. 2018. Vol.19, Iss.4. Article number: 949. https://doi.org/10.3390/ijms19040949
19. Кытикова О.Ю., Антонюк М.В., Гвозденко Т.А., Новгородцева Т.П. Метаболические аспекты взаимосвязи ожирения и бронхиальной астмы // Ожирение и метаболизм. 2018. Т.15, №4. С.9-14. EDN: ZAQJBJ. https://doi.org/10.14341/0MET9578
20. Кондратова И.Ю., Сенаторова А.С. Клеточный энергетический обмен у детей первого года жизни при осложненных пневмониях // Международный медицинский журнал. 2008. №4. С.36-39.
21. Christofides A., Konstantinidou E., Jani C., Boussiotis V.A. The role of peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) in immune responses // Metabolism. 2021. Vol.114. Article number: 154338. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2020.154338
REFERENCES
1. Portelli M., Sayers I. Genetic basis for personalized medicine in asthma. Expert Rev. Respir. Med. 2012; 6(2):223-236. https://doi.org/10.1586/ers.12.9
2. Novikova V.P., Eglit A.E. [Bronchial asthma and obesity in children]. Voprosy detskoi dietologii = Pediatric Nutrition 2014; 12(3):46-51 (in Russian).
3. di Palmo E., Filice E., Cavallo A., Caffarelli C., Maltoni G., Miniaci A., Ricci G., Pession A. Childhood Obesity and Respiratory Diseases: Which Link? Children 2021; 8(3):177. https://doi.org/10.3390/children8030177
4. Fomina D.S., Goryachkina L.A., Alekseeva Yu.G., Bobrikova E.N. [Bronchial asthma and obesity: search for therapeutic models]. Pulmonologiya 2014; (6):94-102 (in Russian). https://doi.org/10.18093/0869-0189-2014-0-6-94-102
5. Kosenkova T.V., Novikova V.P. [Bronchial asthma and obesity in children. Mechanisms of interrelation]. Medicine: theory and practice 2019; 4(1):62-83 (in Russian).
6. Hallstrand T.S., Fisher M.E., Wurfel M.M., Afari N., Buchwald D., Goldberg J. Genetic pleiotropy between asthma and obesity in a community based sample of twins. J. Allergy Clin. Immunol. 2005; 116(6): 1235-1241. https://doi.org/10.1016/jjaci.2005.09.016
7. Shirinsky I.V., Shirinsky V.S. [Pleiotropic effects of PPARa - from benchside to bedside]. Meditsinskaya Immunol-ogiya = Medical Immunology (Russia) 2021; 23(3):439-454 (in Russian). https://doi.org/10.15789/1563-0625-PE0-2222
8. Lamichane S., Lamichane D.B., Kwon S.M. Pivotal Roles of Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPARs) and Their Signal Cascade for Cellular and Whole-Body Energy Homeostasis. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19(4):949. https://doi.org/10.3390/ijms19040949
9. Song Y., Li S., He C. PPARy Gene Polymorphisms, Metabolic Disorders, and Coronary Artery Disease. Front. Car-diovasc. Med. 2022; 9:808929. https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.808929
10. Aguayo-Armendáriz J., Montalvo-Corral M., González-Martínez K.A., Grijalva-Haro M.I., Ballesteros-Vásquez M.N., Caire-Juvera G., Moya-Camarena S.Y. Central obesity and body fat, but not body mass index, are associated with the Pro12Ala polymorphism in the peroxisome proliferator-activated receptor y gene in a population with a high consumption of saturated and trans-fatty acids. Nutr. Res. 2018; 57:28-35. https://doi.org/10.1016Zj.nutres.2018.05.003
11. Vales-Villamarín C., de Dios O., Pérez-Nadador I., Gavela-Pérez T., Soriano-Guillén L., Garcés C. PPARy2 Pro12Ala Polymorphism is Associated in Children With Traits Related to Susceptibility to Type 2 Diabetes. Front. Pharmacol. 2021; 12:763853. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.763853
12. Becer E., Qirakoglu A. Effect of the Pro12Ala polymorphism of the peroxisome proliferator-activated receptor y2 gene on lipid profile and adipokines levels in obese subjects. Balkan J. Med. Genet. 2017; 20(1):71—80. https://doi.org/10.1515/bjmg-2017-0007
13. Rehanand V.K., Torday J.S. PPARy Signaling Mediatesthe Evolution, Development, Homeostasis, and Repair of the Lung. PPAR Research 2012; 2012:289867. https://doi.org/10.1155/2012/289867
14. Jabbari P., Sadeghalvad M., Rezaei N. An inflammatory triangle in Sarcoidosis: PPAR-y, immune microenvironment, and inflammation. Expert. Opin. Biol. Ther. 2021; 21(11): 1451—1459. https://doi.org/10.1080/14712598.2021.1913118
15. Banno A., Reddy A.T., Lakshmi S.P., Reddy R.C. PPARs: key regulators of airway inflammation and potential therapeutic targets in asthma. Nucl. Receptor Res. 2018; 5:101306. https://doi.org /10.11131/2018/101306
16. Ivanova I.V., Chernaya N.L., Mamontova O.K. [Assessment of the fat component of the body mass of schoolchildren using a portable semi-automatic caliper]. Pediatria. Journal named after G.N. Speransky 2011; 90(3):34—37 (in Rus-
17. Kovtun O.P., Ustyuzhanina M.A.. Impact of PPARG (Pro12Ala) [Polymorphism on Early Debut of Obesity in Children]. Vestn. Ural. Med. Akad. Nauki. = Journal of Ural Medical Academic Science 2018; 15(1):42-47 (in Russian). https://doi.org/10.22138/2500-0918-2018-15-1-42-47
18. Lamichane S., Lamichane B.D., Kwon S. Pivotal Roles of Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPARs). Int. J. Mol. Sci. 2018; 19(4):949. https://doi.org/10.3390/ijms19040949
19. Kytikova O.Yu., Antonyuk M.V., Gvozdenko T.A., Novgorodtseva T.P. [Metabolic aspects of the relationship of asthma and obesity]. Obesity and Metabolism 2018; 15(4):9—14 (in Russian). https://doi.org/10.14341/0MET9578
20. Kondratova I.Yu., Senatorova A.S. [Cellular energy metabolism in children of the first year of life at complicated pneumonias]. International Medical Journal (Ukr.) 2008; (4):36—39 (in Russian).
21. Christofides A., Konstantinidou E., Jani C., Boussiotis V.A. The role of peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) in immune responses. Metabolism 2021; 114:154338. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2020.154338
Информация об авторах:
Регина Сергеевна Телепнева, научный сотрудник группы медико-экологических проблем здоровья матери и ребенка, Хабаровский филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» - Научно-исследовательский институт охраны материнства и детства; e-mail: pupykin84@mail.ru
Author information:
Regina S. Telepneva, MD, Staff Scientist of the Group of Health and Environmental Problems of Mother and Child Health, Khabarovsk Branch of Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration - Research Institute of Maternity and Childhood Protection; e-mail: pupykin84@mail.ru
Галина Петровна Евсеева, д-р мед. наук, зам. директора по научной работе, главный научный сотрудник группы медико-экологических проблем здоровья матери и ребенка, Хабаровский филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» -Научно-исследовательский институт охраны материнства и детства; e-mail: evceewa@yandex.ru
Елена Борисовна Наговицына, канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник группы молекулярно-генетической диагностики, Хабаровский филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» - Научно-исследовательский институт охраны материнства и детства; e-mail: iomid@yandex.ru
Galina P. Evseeva, MD, PhD, DSc (Med.), Deputy Director on Scientific Work, Main Staff Scientist of the Group of Health and Environmental Problems of Mother and Child Health, Khabarovsk Branch of Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration - Research Institute of Maternity and Childhood Protection; e-mail: evceewa@yan-dex.ru
Elena B. Nagovitsyna, MD, PhD (Med.), Leading Staff Scientist of Molecular Genetic Diagnostics Group, Laboratory of Integral Methods of Bronchopulmonary and Perinatal Pathology Research, Khabarovsk Branch of Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration - Research Institute of Maternity and Childhood Protection; e-mail: iomid@yandex.ru
Евгений Николаевич Супрун, канд. мед. наук, старший научный сотрудник группы медико-экологических проблем здоровья матери и ребенка, Хабаровский филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» - Научно-исследовательский институт охраны материнства и детства; доцент кафедры госпитальной и факультетской терапии с курсом пропедевтики детских болезней, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Дальневосточный государственный медицинский университет»; e-mail: iomid@yandex.ru
Evgeniy N. Suprun, MD, PhD (Med.), Senior Staff Scientist of the Group of Health and Environmental Problems of Mother and Child Health, Khabarovsk Branch of Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration - Research Institute of Maternity and Childhood Protection; Associate Professor of Department of Hospital and Faculty Pediatrics with a Course of Propaedeutic of Children's Diseases, Far Eastern State Medical University; e-mail: iomid@yandex.ru
Наталья Ивановна Халецкая, научный сотрудник группы клинической иммунологии и эндокринологии, Хабаровский филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» - Научно-исследовательский институт охраны материнства и детства; e-mail: iomid@yandex.ru
Natalia I. Khaletskaya, Staff Scientist of the Group of Clinical Immunology and Endocrinology, Khabarovsk Branch of Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration - Research Institute of Maternity and Childhood Protection; e-mail: iomid@yandex.ru
Стефания Викторовна Супрун, д-р мед. наук, главный научный сотрудник группы медико-экологических проблем здоровья матери и ребенка, Хабаровский филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» - Научно-исследовательский институт охраны материнства и детства; e-mail: iomid@yandex.ru
Stefania V. Suprun, MD, PhD, DSc (Med.), Main Staff Scientist of the Group of Health and Environmental Problems of Mother and Child Health, Khabarovsk Branch of Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration - Research Institute of Maternity and Childhood Protection; e-mail: iomid@yandex.ru
Ольга Антоновна Лебедько, д-р мед. наук, директор Хабаровского филиала Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» - Научно-исследовательский институт охраны материнства и детства; e-mail: iomid@yandex.ru
Поступила 19.08.2022 Принята к печати 02.09.2022
Olga A. Lebed'ko, MD, PhD, DSc (Med.), Director of the Khabarovsk Branch of Far-Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration - Research Institute of Maternity and Childhood Protection; e-mail: iomid@yandex.ru
Received August 19, 2022 Accepted September 02, 2022
