CC BY
93
Е. В. Мозговая, М. А. Кучеренко, А. М. Гзгзян, А. Г. Дедуль
ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ ПРЕПАРАТА КАЛЬЦЕМИН НА КЛИНИЧЕСКИЕ СИМПТОМЫ И УРОВЕНЬ МАРКЕРОВ КОСТНОЙ РЕЗОРБЦИИ ПРИ СИМФИЗИОПАТИЯХ У ЖЕНЩИН В III ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ
Санкт-Петербургский государственный университет, Медицинский факультет
Расслабление соединительнотканного аппарата таза при беременности является физиологическим процессом и происходит под влиянием прогестерона и релаксина. Однако даже физиологически протекающая беременность сопровождается напряженностью всех видов обмена, в том числе кальций—фосфорного и D-витаминного. Эти изменения возникают уже с I триместра и нарастают по мере приближения родов [1]. Функциональная перестройка эндокринной системы приводит к дисфункции кальций— фосфорного обмена и костного метаболизма при этом физиологическом состоянии. Организм беременной женщины испытывает повышенную потребность в витаминах, в том числе и в витамине D, кальции, что обусловлено их усиленной утилизацией развивающимся плодом. С 34 недели беременности концентрация витамина D в крови беременных значительно ниже, чем у небеременных женщин детородного возраста [2].
Потребность в кальции в период беременности и лактации удовлетворяется путем усиления всасывания Са2+ в кишечнике вследствие увеличения активности 1а-гидрок-силазы. В течение I и II триместров беременности содержание 1,25(OH)2D возрастает пропорционально уровню концентрации витамина D, связанного с белками, уровень свободного 1,25(ОН)2Dз не меняется. В течение последнего триместра, когда происходит максимальная минерализация костей скелета плода, повышенная потребность в кальции удовлетворяется путем увеличения концентрации свободного 1,25(0Н)20з, который, в свою очередь, усиливает всасывание Са2+ в кишечнике. Дефицит витамина D снижает усвоение Са2+ на 90% и фосфора на 60% [3]. Кроме того, увеличение образования 1,25(ОН)2Dз вызывают соматотропный гормон гипофиза, пролактин, эстрогены, концентрация которых значительно возрастает во время беременности. Этот аспект действия гормонов приобретает особое значение в период беременности и лактации (состояниях, сопровождающихся интенсификацией кальциевого обмена) [4].
Кальцитонин (КТ) также обладает способностью стимулировать 1а-гидроксилазу почек. Доказано повышение уровня КТ у беременных и кормящих женщин, что является защитным механизмом, предохраняющим костную ткань от разрушения, и приводит к гипокальциемии у женщин. Недостаточность КТ, вероятно, играет роль в развитии симфизиопатии и других нарушений обмена Са2+ у беременных. В связи с хорошим трансплацентарным переходом КТ к плоду, уровень КТ у плода также может быть повышен, что является дополнительным фактором, ведущим к развитию кальциевой недостаточности новорожденных [5].
К нарушениям минерального обмена могут привести существенные отклонения в функциональном состоянии почек и печени, являющихся органами обмена витамина D и образования его активных метаболитов (уменьшается выработка 1а-гидроксилазы,
© Е. В. Мозговая, М. А. Кучеренко, А. М. Гзгзян, А. Г. Дедуль, 2009
что способствует снижению синтеза кальцитриола, а его дефицит приводит к уменьшению всасывания Са2+ в кишечнике) [6]. Почки чаще других органов вовлекаются в патологический процесс. Основные изменения в почках сводятся к расстройству перфузии крови в их паренхиме, уменьшению скорости клубочковой фильтрации, увеличению проницаемости клубочкового фильтра для белка, нарушению концентрационной и выделительной функций почек, изменению реабсорбции Са2+ и фосфора в почечных канальцах, что приводит к гиперкальциурии и фосфатурии, вследствие чего в организме возникает отрицательный кальциевый баланс [7]. Результирующими проявлениями этих нарушений может быть симфизиопатия при беременности.
Нарушения минерального обмена во время беременности сказываются на костной ткани и ткани зубов женщины, приводят к развитию симфизиопатии у беременных. По данным литературы, симфизиопатия при беременности и в родах встречается от 1:3400 до 1:30000 случаев. Анализ клинических наблюдений показал, что неспецифические симптомы кальциевой недостаточности в виде парестезии, судорожных подергиваний, сведения мышц, болей в костях, различной степени остеомаляций, изменения походки и др. появляются при беременности за 2-3 месяца до родов в 17% случаев. По данным других авторов, жалобы на боли в лобковой области во время беременности предъявляет 1:512 женщин. В отечественной литературе используется классификация Л. В. Ваниной, согласно которой выделяют физиологическое расхождение костей лонного сочленения при беременности и симфизиопатии разных степеней, вплоть до разрывов лонного и крестцово-подвздошного сочленений. В случаях тяжелых симфизиопатий болевые ощущения не ограничиваются только лобковой областью, а распространяются на нижние конечности и поясничный отдел позвоночника, приводя, порой, к временной инвалидизации беременных. Для уточнения состояния костей лонного сочленения при беременности используется ультразвуковое исследование, которое заменило применявшееся ранее рентгенологическое. Диастаз лонных костей более 10 мм рассматривается как выраженная симфизиопатия и является относительным показанием к оперативному родоразрешению.
Уменьшение содержания Са2+ к моменту родов увеличивает риск слабой родовой деятельности и гипотонических кровотечений в родах [8]. Положение усугубляется, если мать вскармливает ребенка грудью. Известно, что у кормящих матерей в течение первых 6 месяцев после родов снижается содержание минеральных компонентов в позвоночнике по сравнению со 2 сутками после родов [9].
Нарушения минерального обмена во время беременности сказываются не только на костной ткани женщины, но и на развивающемся плоде [9], что приводит к рождению детей с симптомами недостаточной минерализации костной ткани, к которым относят увеличение размеров большого родничка, незаращение малого, расхождение, свыше 0,5 см, одного или нескольких швов черепа, очаги остеомаляции его костей. В отдельных случаях наблюдали рождение детей с признаками рахита: обширными очагами размягчения костей черепа, мягкостью и податливостью костей грудной клетки, нерезко выраженными «четками» [10].
Методы. Препарат кальцемин, фирмы Sagmel, США, содержащий 250 мг кальция (цитратная и карбонатная формы) и 50 МЕ витамина Дз в 1 таблетке, назначался пациенткам после 20 недель беременности (в III триместре) при выявлении симфизиопатии перорально, начиная с 2 таб. х 2 раза в день в течение 2-х недель с последующим приемом 1 таб. х 2 раза в день в течение всей беременности и периода лактации. В III триместре беременности проводилось наблюдение за 50 беременными с симфизиопати-ей, из которых 30 получали кальцемин и УФО лона, а 20 — только кальцемин.
Объем обследования включал сбор анамнеза, оценку выраженности субъективных жалоб по анкете, акушерский осмотр, клинико-лабораторное обследование (клинический и биохимический анализ крови, общий анализ мочи, посев мочи); УЗИ лонного сочленения, оценку характера и осложнений родового акта.
Все пациентки осматривались до назначения препарата, через 2 недели от начала его приема, через 1 месяц и после родов. Через 6 месяцев после родов оценивалось наличие признаков рахита у ребенка.
Влияние терапии на процессы костного ремоделирования оценивали по динамике показателей костного метаболизма: маркера костного формирования — остеокальцина, маркера резорбции — р-изомера С-терминального телопептида коллагена I типа (р — СТТК) и уровня витамина D в плазме крови.
Результаты исследования и их обсуждение. Из 50 обследованных беременных с симфизиопатией 13 пациенток (26%) имели возраст до 25 лет (когда отложение матрикса превышает скорость минерализации костей), внешнесредовые предрасполагающие факторы (курение, злоупотребление кофе, дефицит массы тела)—у 16 (32%). Более трети беременных имели маркеры симфизиопатии: о рахите в детстве знали 5 пациенток (10%), повторяющиеся вывихи (преимущественно голеностопных суставов) отмечены у 4-х (8%), а множественный кариес зубов имел место у 9-ти (18%). Однако наиболее значимая причинно-следственная связь отмечена между развитием симфи-зиопатии при беременности и наличием воспалительных заболеваний мочевыводящей системы, в первую очередь—хронического пиелонефрита (рис. 1).
Беременные Беременные
с заболеваниями МВС с симфизиопатией
Рис. 1. Частота симфизиопатии у беременных с воспалительными заболеваниями мочевыводящих путей
Болезненность при пальпации лона и наличие субъективных жалоб при отсутствии УЗИ-признаков диастаза лонного сочленения наблюдались у 12 пациенток (24%), что рассматривалось нами как гиповитаминоз D. Диастаз лонных костей 6-10 мм имел место в 23 случаях (46%) — симфизиопатия легкой степени, расхождение 10-20 мм — у 14 (28%) —симфизиопатия тяжелой степени; величина диастаза лонного сочленения не всегда коррелировала с выраженностью болевого синдрома; у 1 пациентки (2%), на фоне рецидивирующего пиелонефрита, ширина диастаза лонных костей составила 26 мм и сопровождалась выраженным болевым синдромом и значительными затруднениями при ходьбе. Полный спектр клинических проявлений симфизиопатии представлен в табл. 1.
Таблица 1
Динамика проявлений симптомов симфизиопатии через 2 недели от начала приема
кальцемина
Симптомы До лечения (п = 50) Кальцемин (п = 20) Кальцемин + УФО лона (п = 30)
абс. число % абс. число % абс. число %
Парестезии 17 34 — — — —
Судорожные подергивания, сведения икроножных мышц 20 40 3 15 —
Боли в области лона 29 58 5 25 1 3,3
Боли в костях таза другой локализации 8 16 1 3,3
Боли в пояснично-крестцовом отделе позвоночника 33 66 4 20 1 3,3
Боли по ходу длинных трубчатых костей (голеней) 5 10
Изменение походки, хромота 4 8 — — і 3,3
Болезненность при пальпации лонного сочленения 47 94 9 45 7 23,3
Средняя ширина диастаза костей лонного сочленения при симфизите 12,4±1,7 9,1±1,9 8,0±1,2*
Состояние процесса костного ремоделирования определяли у пациенток с симфи-зиопатией в сравнении со здоровыми небеременными женщинами и здоровыми беременными в III триместре беременности, данные представлены в табл. 2.
Таблица 2
Показатели костного метаболизма у беременных с симфизиопатией
Подгруппа Показатель
Остеокальцин крови, нг/мл р _ сттк крови нг/мл Витамин D крови, нмоль/мл
Здоровые небеременные (п = 15) 30,15±2,61 1,1±0,16 85,6±9,8
Здоровые беременные (п = 15) 18,77±1,6 ### 0,64±0,11 # 66,3±8,8
Симфизит тяжелой степени (1) (п = 12) 5,63±3,3** 0,36±0,07* 53±8,1*
Симфизит тяжелой степени (2) (п = 11) 6,22±2,9** 0,42±0,15 30,0±9,8**
Симфизит легкой степени (п = 13) 9,62±3,1* 0,52± 0,14 57±9,0*
Гиповитаминоз Б (п=14) 14,87±2,5 0,65±0,17 23,2±8,0***
Примечание: # р < 0,05 и ### р < 0,001 по сравнению с небеременными; * р < 0,05; ** р < 0,01 и *** р < 0,001 по сравнению со здоровыми беременными.
Нами отмечено, что к концу физиологической беременности имеет место достоверное снижение в крови уровней остеокальцина и р — СТТК при умеренном снижении уровня витамина D. Очевидно, что даже при физиологической беременности интенсивная минерализация скелета плода за счет усиления трансплацентарного перехода кальция во второй ее половине приводит к гипокальциемии, стимулирующей синтез кальцитонина (КТ). Кроме того, при беременности имеет место повышенная выработка кальцитонина С-клетками щитовидной и паращитовидных желез. Повышение уровня КТ у беременных и кормящих женщин является защитным механизмом, предохраняющим костную ткань от разрушения. КТ — мощный прямой ингибитор активности остеокластов: он уменьшает число ядер в клетках, а затем и общее их количество на
единицу площади кости, значительно снижает подвижность и резорбционную способность остеокластов. Ингибируется синтез остеокальцина — неколлагенового белка, синтезируемого остеобластами, коллагена, увеличивается синтез коллагеназы. Отсутствие же выраженного снижения уровня витамина Д связано с тем, что во время беременности 1,25(OH)2D3 также продуцируется и плацентой [9].
Мы отметили различия в характере изменений показателей маркеров костного метаболизма в зависимости от степени тяжести симфизиопатии и преморбидного фона беременной. Так, у беременных с выраженной симфизиопатией на фоне обострения хронического пиелонефрита отмечены максимально низкие уровни остеокальцина и в — СТТК, при умеренном снижении уровня витамина D, тогда как при тяжелой симфизиопатии у пациенток, не имевших обострения воспалительного процесса в мочевыводящей системе при данной беременности, отмечено более значительное снижение уровня витамина D в крови.
При диастазе лонных костей 6-10 мм отмечено менее выраженное снижение уровней всех исследованных маркеров костного метаболизма. При наличии характерных жалоб и болевого синдрома, не сопровождавшихся увеличением ширины диастаза лонных костей, правомерен диагноз гиповитаминоза D, поскольку в данной подгруппе показатели остеосинтеза и костной резорбции не отличались от таковых у здоровых беременных в III триместре, тогда как уровень витамина D в крови был резко снижен (табл. 2 и рис. 2).
Рис. 2. Показатели костного метаболизма у беременных с симфизиопатией
# р < 0,05 и ### р < 0,001 по сравнению с небеременными; * р < 0,05; ** р < 0,01 и *** р < 0,001 по сравнению со здоровыми беременными
Очевидно, механизм развития симфизиопатии у беременных может носить различный характер. В частности, на фоне резко сниженной реабсорбции кальция при воспалительном процессе в мочевыводящей системе происходит интенсивная деградация остеокальцина в почках [11]. При превалировании в патогенезе дефицита витамина
D происходит снижение концентрации 1,25(OH)2D3 и почти полная утрата способности кишечника к активному транспорту кальция против концентрационного градиента. Таким образом, практически выключается механизм, поставляющий кальций из окружающей среды [12].
Через две недели от начала приема кальцемина большинство пациенток отмечали значительное улучшение самочувствия. Часть жалоб полностью исчезла, частота традиционных болезненных ощущений снизилась более чем в 2 и 3 раза (см. табл. 1). Следует отметить, что в тех случаях, когда сохранялись субъективные симптомы симфизиопатии, все беременные отмечали значительное снижение их интенсивности. Значительно снизилась интенсивность болезненности при пальпации лонного сочленения, хотя данный симптом и сохранялся через две недели от начала приема кальцемина у 45% беременных. Была отмечена тенденция к уменьшению ширины диастаза лонного сочленения.
При лечении симфизиопатии совместно пероральным приемом кальцемина и местным ультрафиолетовым облучением области лона (10 сеансов) отмечено более значимое улучшение состояния беременных. Менее чем у 1/4 пациенток сохранилась болезненная пальпация лонного сочленения, при этом интенсивность боли у них значительно снизилась. Имело место достоверное уменьшение ширины диастаза костей лонного сочленения. Субъективные жалобы полностью исчезли через две недели после начала лечения у всех беременных, кроме одной. У данной пациентки симфизиопатия развилась на фоне рецидивирующего хронического пиелонефрита, потребовавшего проведения двух курсов массивной антибактериальной терапии. Имел место диастаз лонного сочленения 26 мм. Прием кальцемина в количестве 2-х таблеток 2 раза в день и УФО лона привели к исчезновению парестезий и судорог в икроножных мышцах, однако сохранялся болевой синдром и затруднения при ходьбе и изменении положения тела. Беременная была родоразрешена операцией кесарева сечения в связи с наличием тяжелого симфизита с расхождением лонного сочленения.
Через естественные родовые пути была родоразрешена 41 пациентка (84%), из них ни у кого не отмечалось аномалий родовой деятельности (патологического прелиминарного периода, первичной или вторичной слабости родовой деятельности). Кесарево сечение оставшимся беременным было произведено по причинам, не связанным с нарушениями минерального обмена.
Влияние проводимой терапии на показатели костного метаболизма и уровень витамина D в крови беременных различалось в подгруппах, разделенных в зависимости от выраженности симфизиопатии и преморбидного фона, а также от способа лечения (рис.3). Так, у беременных с выраженным симфизитом, развившемся на фоне обострения хронического пиелонефрита, после 2-хнедельного приема каль-цемина отмечена тенденция к росту уровня остеокальцина в крови (с 4,86±1,1 до 5,5±2,1 нг/мл) при незначительном снижении показателя резорбции в — СТТК (с 0,43±
0,18 до 0,30±0,11нг/мл), тогда как уровень витамина D не только не повысился, а даже имел тенденцию к снижению (с 56,38±3,7 до 46,53±4,1 ммоль/мл). При сочетанном лечении кальцемином совместно с УФО лона у таких пациенток отмечен достоверный рост маркера остеосинтеза — остеокальцина (с 4,97±0,93 до 7,81±0,76 нг/мл) при умеренном росте уровня в крови витамина D (с 38,51±4,7 до 49,13±8,3 нмоль/мл) и при сохраненном стабильно низком уровне в-СТТК. У беременных с выраженным симфизитом без обострений воспалительного процесса в почках, и получавших каль-цемин совместно с УФО лона, отмечено значительное достоверное снижение бывшего повышенным показателя резорбции костной ткани в — СТТК (с 1,04±0,24 до 0,18±0,13
нг/мл) с незначительной тенденцией к повышению уровня остеокальцина (с 4,53±1,2 до 5,4±1,7 нг/мл) и витамина Д (с 43,29±5,2 до 46,84±4,5 нмоль/мл). У беременных с болевым синдромом, не сопровождавшимся патологическим расширением диастаза костей лона, после двухнедельного приема кальцемина отмечены положительные сдвиги в показателях, характеризующих процесс костного ремоделирования: умеренный рост уровня остеокальцина (с 8,18±2,6 до 10,58±3,3 нг/мл) и умеренное снижение повышенного маркера костной резорбции р — СТТК (с 0,99±0,18 до 0,61±0,13 нг/мл). При этом резко сниженный уровень витамина D остался неизменяемым —17,8 нмоль/мл.
Рис. 3. Изменение уровня показателей костного метаболизма в зависимости от степени симфизиопатии и метода лечения
* р<0,05 и ** р<0,01 по сравнению с величиной до лечения
60
50
40
30
20
10
12 3 4
Кальцемин Кальцемин Кальцемин Кальцемин + УФО +УФО
Пациентки с выявленной при беременности симфизиопатией продолжали получать кальцемин (1 таб. 2 раза в день) в послеродовом периоде. У 43 (86%) пациенток, сохранивших лактацию через 6 месяцев после родов, были оценены показатели развития родившегося ребенка, характеризующие состояние минерального обмена. Все дети к моменту сбора информации умели сидеть, у всех было отмечено прорезывание верхних резцов. Размеры большого родничка были в пределах нормы. Начальные признаки рахита (уплощение, облысение затылка) отсутствовали.
Таким образом, проведенное исследование показало, что у беременных с симфизио-патией в III триместре беременности имеются различия в клинической картине заболевания, обусловленные, очевидно, различающимися причинами возникновения и механизмами развития патологического процесса. У здоровых беременных в III триместре отмечено снижение, по сравнению с небеременными, маркера резорбции костной ткани — р-изомера С-терминального телопептида коллагена I типа, который не повышается и у большинства беременных с симфизиопатией. Очевидно, это проявление защитного механизма, предохраняющего костную ткань от разрушения во время беременности. Максимально низкий уровень витамина D обнаружен в крови у беременных с выра-
женным болевым синдромом, но без патологического диастаза лонных костей, при этом маркеры костного метаболизма (синтеза и резорбции) не были существенно изменены.
Применение кальцемина, содержащего 250 мг кальция (цитратная и карбонатная формы) и 50 МЕ витамина Д3 в 1 таблетке, в дозе по 2 таблетки днем и вечером приводит к значительному улучшению клинической картины через две недели от начала лечения. Сочетанное пероральное применение кальцемина и местного УФО лонного сочленения существенно улучшают эффективность лечения, приводя к более полному устранению симптомов симфизиопатии и сопровождаясь более выраженными положительными изменениями уровней маркеров костного метаболизма.
Литература
1. Коржова В. В., Ахмерова А. Д., Данкова Т. Г. Фосфорно-кальциевый обмен у родильниц при позднем токсикозе и корреляции его с состоянием зубочелюстной системы // Стоматология. 1992. Т. 71, № 3/4/5/6. С. 28-31.
2. Макаров И. О. Функциональное состояние системы мать — плацента — плод при гестозе: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 1998.
3. Майкл Ф. Холик, Стефен М. Крейн, Джон Т. Поттс. Патология костной ткани и нарушения минерального обмена // Внутренние болезни. М.: Медицина, 1997. Т. 9, Гл. 335. С. 348371.
4. Ковалев Д. И. Регуляция обмена кальция в организме человека // Пробл. эндокринол. 1991. Т. 37, № 6. С. 361-163.
5. Evans J. R., Allen A. S., Stinson D. A., Hamilton D. C., Broun B. S. Effect of high-dose vitamin D supplementation on radiographically detectable bone disease of very low birth weight infants // J. Pediatr. 1989. Vol. 115, N 5. P. 785-786.
6. Сидорова И. А., Козинец Г. И., Азизова Д. А. Сравнительная характеристика некоторых показателей крови в динамике неосложненной беременности и при гестозе // Акуш. и гинек. 1989. № 12. С. 11-14.
7. Иванов И. И. Гомеостаз кальция при поздних токсикозах // Акуш. и гинек. 1999. № 3. С. 23-25.
8. Акушерство / Под ред. Г. М. Савельевой. М.: Медицина, 2000. 816 с.
9. Морэ Л. Изменение плотности костной ткани во время беременности // XIV Европейский конгресс гинекологов и акушеров (Испания, Гранада). 1999. С. 120.
10. Стецюк Е. А., Лашутин C. В., Чупрасов В. Б. Диализный альманах. СПб.: «ЭЛБИ-СПб». 2005. 340 с.
11. Щербавская Э. А., Гельцер Б. И. Патофизиологические аспекты остеопении и остеопо-роза при беременности // Росс. мед. вести. 2003. № 2. С. 28-34.
12. Воскресенский С. Л., Федорков А. Ч., Мирон В. Н. Содержание кальция и фосфора в моче во время неосложненной беременности // Z. Akus. Zen. Bolezn. СПб.: «Изд.Н-Л», 2007. Т. LVII. 15-16с.
13. Gundberg C. M. Biology, Physiology and ClinicalChemistry of Osteocalcin // J. din. Ligand Assay 1998. Vol. 21. Suppl.2. P. 128-138.
14. Ringe J. D. Vitamin D deficiency and osteopathies // Osteoporos Int. 1998. Vol. 8. Suppl. 2. P. 35-39.
Статья поступила в редакцию 16 сентября 2009 г.
