Научная статья на тему 'Оценка влияния ивабрадина на функциональные параметры правых отделов сердца и прогноз больных с тяжелой систолической хронической сердечной недостаточностью'

Оценка влияния ивабрадина на функциональные параметры правых отделов сердца и прогноз больных с тяжелой систолической хронической сердечной недостаточностью Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
164
20
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ / ПРАВЫЙ ЖЕЛУДОЧЕК / ПРАВОЕ ПРЕДСЕРДИЕ / ПРОГНОЗ / МОЗГОВОЙ НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИЙ ПЕПТИД / NT-ПРОМОЗГОВОЙ НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИЙ ПЕПТИД ВЫСОКОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЙ С-РЕАКТИВНЫЙ БЕЛОК / ИВАБРАДИН / HIGH SENSITIVITY С REACTIVE PROTEIN / CHRONIC HEART FAILURE / RIGHTVENTRICULUM / RIGHT ATRIUM / PROGNOSIS / BNP / NT-PROBNP / IVABRADINE

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Адамян Карлен Григорьевич, Тумасян Лиана Размиковна, Чилингарян Арам Левонович

Целью настоящего исследования явилась оценка влияния ивабрадина (в дозе до 15 мг в день) на прогноз, функциональные параметры правого желудочка (ПЖ) и правого предсердия (ПП), уровни мозгового натрийуретического пептида (МНУП), NT-промозгового натрийуретического пептида (NT-проМНУП) и высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ) у больных с тяжелой систолической хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Материал и методы. 76 больных (возраст 57,4±0,4 лет) с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП) ишемического и неишемического генеза и ХСН III-IV функционального классов по классификации NYHA были рандомизированно распределены в группу А, n=38, не получавшую ивабрадин, и группу В, n=38, получавшую ивабрадин в дозе до 15 мг в дополнение к ингибиторам АПФ, диуретикам, бета-блокаторам и при необходимости дигоксину, и изучены в течение в среднем 37±0,7 месяцев. Результаты. Анализ выживаемости выявил достоверно более низкую одно-, 2-х и 3-хлетнюю смертность больных, получавших вместе с бета-блокаторами ивабрадин, по сравнению с больными, леченными только бета-блокаторами (снижение относительного риска [ОР] на 38,3; 26,8 и 21%, соответственно, р 50%, СРБ > 40%, ЧСС > 25% и повышение ФВ ПЖ, а также соотношения E/A транстрикуспидального диастолического потока (ТТДП) > 25%, систолической экскурсии правой атриовентрикулярной плоскости (СЭПАВП) > 50% и функционального индекса ПП (ФИПП) > 60% через год лечения позволяет выявить больных со снижением риска СС осложнений. 2) Прогностическое улучшение, ассоциирующееся применением ивабрадина, связано с улучшением функциональных параметров правого сердца, нейрогуморального и воспалительного статуса, а также снижением ЧСС.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Адамян Карлен Григорьевич, Тумасян Лиана Размиковна, Чилингарян Арам Левонович

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

EFFICACY OF IVABRADINE THERAPY ON RIGHT HEART PARAMETERS AND PROGNOSIS IN PATIENTS WITH SEVERE SYSTOLIC CHRONIC HEART FAILURE

The aim of study was to assess the efficacy of ivabradine (I, up to 15 mg) therapy on prognosis, right ventricular (RV) and atrial (RA) functional parameters, BNP, NT-pro-BNP and high sensitivity С reactive protein (CRP) levels in patients (pts) with IIIIV NYHA FC systolic CHF. Methods. 76 pts with DCM (age 57.4) were randomly assigned to groups A (n=38, non receiving ivabradin, I) and group В (n=38, receiving I, 15 mg) in addition to ACEIs, diuretics, beta-blockers and digoxin. 1-, 2and З-year mortality were 34.2, 39.5 and 50% in group A and 21.1, 28.9 and 39.5% in group B. Survival analysis revealed lower probability of 1-year, 2-year and З-year mortality (RR reduction at 38.3,26.8 and 21%) in pts, treated with I (p50%, hsCRP>40% and HR>40% and increase of RV EF and E/A at >25%, TAPSE>50% and RA functional index >60% after 1 year identified pts with cardiac events reduction. 2) Prognostic benefit, associated with I use, seems to be related to improvement of right heart parameters, neurohormonal and inflammation status and HR reduction.

Текст научной работы на тему «Оценка влияния ивабрадина на функциональные параметры правых отделов сердца и прогноз больных с тяжелой систолической хронической сердечной недостаточностью»

но с тем, что имевшиеся желудочковые нарушения ритма сердца были представлены практически только экстрасистолией. Вероятно, данный вид аритмий сердца не сопровождается столь выраженными изменениями ВСР, которые наблюдаются у пациентов с желудочковой тахикардией.

Интерес к изучению показателей интервала Q-T и его дисперсии обусловлен тем, что ряд больных с метаболическим синдромом умирают внезапно и причиной этого осложнения являются жизнеопасные нарушения ритма сердца. Показано, что в части случаев основой аритмии служит удлинение интервала Q-T или повышенная его дисперсия, свидетельствующие о негомогенно-сти процессов реполяризации в миокарде, являющихся причиной его электрической нестабильности. В электрофизиологическом смысле это означает, что миокард становится фрагментированным, т.е. его отдельные участки оказываются в разных фазах как деполяризации, так и реполяризации. Это обстоятельство служит фоном для появления дополнительных очагов возбуждения и развития аритмий сердца [13,14]).

По данным нашего исследования у больных МС с желудочковыми аритмиями значения усредненного интервала Q-T не отличались существенно от данных, полученных в группах пациентов без АС и с наджелудочковыми аритмиями, хотя максимальная его продолжительность имела тенденцию к увеличению (391,5±3,3 мсек по сравнению 388,0±2,1 мсек в группе без АС). Дисперсия интервала Q-T среди пациентов с желудочковыми аритмиями была наибольшей (57,2±3,3 мсек) и статистически отличалась от данных других групп. Возможно, указанные изменения и являлись одной из причин возникновения желудочковой экстрасистолии у больных с метаболическим синдромом.

Таким образом, при метаболическом синдроме, осложненным мерцательной аритмией, отмечается выраженный дисбаланс вегетативной регуляции с относительной гиперсимпатикотонией. Обнаруженная нами повышенная дисперсия интервала Q-T у больных метаболическим синдромом может быть одной причин возникновения желудочковых нарушений сердечного ритма.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРА

1. Andreadis Е.А., Tsourous G.I., Tzavara C.K. et al. Metabolic syndrome and incident cardiovascular morbidity and mortality in a Mediterrnean hypertensive population. Amer. J. Hypertens.2007; 20(5): 558-564.

2. Movahed M.R, Hashemzadeh M, Jamal M.M.

Diabetes mellitus is a strong, independent risk for atrial fibrillation and flutter in addition to other cardiovascular disease. Int J Cardiol. 2005;! 05: 315-318.

3. Watanabe H., Tanabe N., Watanabe T. et al. Metabolic syndrome and risk of development of atrial fibrillation: the Niigata preventive medicine study. Circulation. 2008; 117(10): 1255-1260.

4. Van den Berg M.P., Hassink B.I., Tuinenburg A.E. et al. Quality of life in patients with paroxysmal atrial fibrillation and its predictors. Importance of the autonomic nervous system. Eur. Heart J. 2001; 22: 247-53.

5. Waktare J.E.P., Hnatkova K., Sopher S.М., Murgatroyd F.D., Guo X. The role of atrial ectopics in mitiating paroxysmal atrial fibrillation. Eur. Heart. J. 2001; 22(4): 333 - 339.

6. Sheehan J, Perry IJ, Reilly M, et al. QT dispersion, QT maximum and risk of cardiac death in the Caerphilly Heart Study. 2004 Feb; 11(1 ):63-8.

7. Cardoso CR, Salles GF, Bloch K, et al. Clinical determinants of increased QT dispersion in patients with diabetes mellitus. IntJ Cardiol. 2001 Jul; 79(2-3):253-62.

8. Szabo Z, Harangi M, Lorincz I, et al. Effects of hyperlipidemia on QT dispersion in patients without ischemic heart disease. Can J Cardiol. 2005 Aug; 21(10):847-50.

9. Girola A, Enrini R, Garbetta F, et al. QT dispersion in uncomplicated human obesity. Obes Res. 2001 Feb; 9(2):71-7.

10. Макаров Л.М. Метод оценки структуры циркадного ритма сердца при холтеровском мониторировании. Компьютерная электрокардиография на рубеже столетий. Международный симпозиум. М: 1999. 77-78.

11. Аксельрод А.С., Колюцкий А.К., Трегубое Б.А. Использование функциональных проб при анализе поздних потенциалов предсердий и вариабельности сердечного ритма у больных пароксизмальной формой мерцательной аритмии. Компьютерная электрокардиография на рубеже столетий. Международный симпозиум. Тезисы докладов. М: 1999.320.

12. Shusterman V, Ay sin В, Weiss R. et al. Dynamics of low-frequency R-R interval oscillations preceding spontaneous ventricular tachycardia. Amer. Heart J. 2000; 139: 126-133.

13. Пархоменко A.H., Шумаков A.B., Иркин О.И. Интервал QT ЭКГ: значение его дисперсии в качестве маркера аритмогенеза. Кардиология 2001;4:83-86.

14. Макаров Л.М. Особенности динамики и изменения интервала QT при холтеровском мониторировании. Кардиология 2002; 1:98-102.

Адамян К. Г., Тумасян Л. Р., Чилингарян А. Л.

ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ ИВАБРАДИНА НА ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПАРАМЕТРЫ ПРАВЫХ ОТДЕЛОВ СЕРДЦА И ПРОГНОЗ БОЛЬНЫХ С ТЯЖЕЛОЙ СИСТОЛИЧЕСКОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

Научно-исследовательский институт кардиологии, отделение сердечной недостаточности, г. Ереван, Армения

Adamyan K. G., Tumasyan L. R., Chilingaryan A. L.

EFFICACY OF IVABRADINE THERAPY ON RIGHT HEART PARAMETERS AND PROGNOSIS IN PATIENTS WITH SEVERE SYSTOLIC CHRONIC HEART FAILURE

Institute of Cardiology, Yerevan, Armenia

РЕЗЮМЕ

Целью настоящего исследования явилась оценка влияния ивабрадина (в дозе до 15 мг в день) на прогноз, функциональные параметры правого желудочка (ПЖ) и правого предсердия (ПП), уровни мозгового натрийуретического пептида (МНУП), ЫТ-промозгового натрийуретического пептида (ЫТ-проМНУП) и высокочувствительного С-реактивного белка (СРВ) у больных с тяжелой систолической хронической сердечной недостаточностью (ХСН).

Материал и методы. 76 больных (возраст 57,4±0,4 лет) с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП) ишемического и неишемического генеза и ХСН Ш-1\/ функционального классов по классификации ЫУНА были рандомизированно распределены в группу А, п=38, не получавшую ивабра-дин, и группу В, п=38, получавшую ивабрадин в дозе до 15 мг в дополнение к ингибиторам АПФ, диуретикам, бета-блокаторам и при необходи-

SUMMERY

The aim of study was to assess the efficacy of ivabradine (I, up to 15 mg) therapy on prognosis, right ventricular (RV) and atrial (RA) functional parameters, BNP, NT-pro-BNP and high sensitivity C reactive protein (CRP) levels in patients (pts) with III-IV NYHAFC systolic CHF.

Methods. 76 pts with DCM (age 57.4) were randomly assigned to groups A (n=38, non receiving ivabradin, I) and group B (n=38, receiving I, 15 mg) in addition to ACEIs, diuretics, beta-blockers and digoxin. 1-, 2- and 3-year mortality were 34.2, 39.5 and 50% in group A and 21.1, 28.9 and 39.5% in group B. Survival analysis revealed lower probability of 1-year, 2-year and 3-year mortality (RR reduction at 38.3,26.8 and 21%) in pts, treated with I (p<0.05) compared to group A. Combined use of I and beta-blockers has resulted to significant improvement of symptoms and right heart functional parameters, decrease of BNP, NT-pro-BNP and CRP levels after

мости дигоксину, и изучены в течение в среднем 37±0,7 месяцев.

Результаты. Анализ выживаемости выявил достоверно более низкую одно-, 2-х и 3-хлетнюю смертность больных, получавших вместе с бета-блокаторами ивабрадин, по сравнению с больными, леченными только бета-блокаторами (снижение относительного риска [ОР] на 38,3; 26,8 и 21%, соответственно, р<0,05). Комбинированный прием бета-блокаторов и ивабрадина у этих больных результировался достоверным улучшением клинической симптоматики ХСН, структурно-функ-циональных параметров ПЖ и ПП, снижением уровней МНУП, ЫТ-про-МНУП и СРБ уже через 3 месяца с дальнейшим достоверным улучшением к 6-му, 12-му, 24-му и 36-му месяцам терапии.

Выводы. 1) Снижение уровней МНУП, МТ-проМНУП > 50%, СРБ > 40%, ЧСС > 25% и повышение ФВ ПЖ, а также соотношения Е/А транстрику-спидального диастолического потока (ТТДП) > 25%, систолической экскурсии правой атриовентрикулярной плоскости (СЭПАВП) > 50% и функционального индекса ПП (ФИПП) > 60% через год лечения позволяет выявить больных со снижением риска СС осложнений. 2) Прогностическое улучшение, ассоциирующееся применением ивабрадина, связано с улучшением функциональных параметров правого сердца, нейрогуморального и воспалительного статуса, а также снижением ЧСС.

Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, правый желудочек, правое предсердие, прогноз, мозговой натрийуретический пептид, ИТ-промозговой натрийуретический пептид высокочувствительный С-реактивный белок, ивабрадин.

3 months of therapy with further improvement to 6,12,24 and 36 months.

Conclusions. 1) Decrease of BNP, NT-pro-BNP >50%, hsCRP>40% and HR>40% and increase of RV EF and E/A at >25%, TAPSE>50% and RA functional index >60% after 1 year identified pts with cardiac events reduction. 2) Prognostic benefit, associated with I use, seems to be related to improvement of right heart parameters, neurohormonal and inflammation status and HR reduction.

Keywords: chronic heart failure, rightventriculum, right atrium, prognosis, BNP, NT-proBNP,high sensitivity C reactive protein, ivabradine.

Контактная информация:

Адамян Карлен Григорьевич НИИ кардиологии, руководитель базовой темы и научный руководитель отделения острого инфаркта миокарда НИИ кардиологии, тел.: 8-10-37410-28-88-69

Тумасян Лиана Размиковна НИИ кардиологии, руководитель отделения сердечной недостаточности и ученый секретарь НИИ кардиологии, тел.: 8-10-37491-20-58-67

Чилингарян Арам Левонович НИИ кардиологии, ведущий научный сотрудник отделения острого инфаркта миокарда НИИ кардиологии, тел.: 8-10-37491-40-72-83

Ответственный за контакты с редакцией: Тумасян Лиана Размиковна 0044, Республика Армении, г. Ереван, ул. П. Севака 5, НИИ кардиологии, lianatumasyan@netsys.am, тел.: 8-10-37491 -20-58-67, 8-10-37493-20-58-67, 8-10-37410-28-85-79.

Замедляет спонтанную

• в комбинации

с бета-блокаторами при их недостаточной эффективности3

при хронической сердечной недостаточности

Состав: Делимые таблетки, покрытые оболочкой, содержащие каждая 5 мг или 7,5 мг ивабрадина гидрохлорида. Дозировка и способ применения: Стартовая дозировка 5 мг - 1 таблетка 2 раза в сутки, во время еды: завтрак и ужин. Дозировка может быть увеличена до 7,5 мг 2 раза в сутки через 1 месяц терапии, в зависимости от терапевтического ответа. При снижении ЧСС менее 50 ударов в минуту в покое дозировка должна быть уменьшена до 2,5 мг 2 раза в сутки. Фармакологическое действие: Кораксан действует только на снижение ЧСС, благодаря селективной и специфической ингиби-ции ионных токов I, синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию синусового узла и частоту сердечных сокращений.

Кораксан снижает ЧСС в зависимости от дозировки и обеспечивает высокую антиишемическую и антиангинальную эффективность.

Регистрационный номер ЛС-000885 от 18.08.2010

Кораксан:

• устраняет приступы стенокардии1

• улучшает переносимость физических нагрузок2,3

• снижает риск коронарных осложнений4’5

• достоверно уменьшает риск госпитализаций и смерти отХСН6

Независимо от предшествующей терапии

115054, Москва, Павелецкая пл., д. 2, стр. 3. Тел.: (495) 937 07 00; факс: (495) 937 07 01.

на правах рекламы

Для широкой клинической практики

Кораксан*

Ивабрадин

Эффективный контроль частоты сердечных сокращений

в монотерапии при непереносимости или противопоказаниях к бета-блокаторам1’2

і

1 таблетка утром,

1 таблетка вечером

1. Tardif J.C. et al. Eur Heart J. 2005;26:2529-2536.

2. Borer J.S. et al. Circulation. 2003; 107:817-823.

3. Tardif J.C. et al. Eur Heart J. 2008; 29 (suppl) 386.

4. Fox K. et al. Lancet on line, 31 August, 2009.

5. Fox K. et al. European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehp358.

6.5 wed berg K., Komajda M„ Bohm M. et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet. 2010;376:875-885

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время известно, что увеличение ЧСС ассоциируется с повышением общей и сер-дечно-сосудистой (СС) смертности в широкой популяции больных [1 ]. Это связано с тем, что повышение ЧСС приводит к увеличению механической нагрузки на стенки ЛЖ и ПЖ с ухудшением и усугублением других прогностических факторов, в том числе маркеров эндотелиальной дисфункции, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), уровней МНУП, СРВ и других маркеров воспаления [2,3]. В свою очередь эти же факторы могут способствовать увеличению ЧСС, вызывая порочный круг, ухудшающий течение ХСН. Именно поэтому разрыв этой порочной цепи, связанной с повышением ЧСС, может привести к улучшению прогноза больных, что было показано в исследованиях по применению бета-адренобло-каторов у больных с ХСН, а многовариантный анализ исследования CIBIS II выявил, что наилучшая свободная от госпитализации выживаемость выявлена у больных с наибольшим урежением ЧСС [4,5]. Поскольку повышение доз бета-блокаторов не всегда результируется желаемым снижением ЧСС, а ассоциируется с увеличением частоты нежелательных эффектов, в последние годы был разработан и внедрен новый препарат, ивабра-дин (прокоролан, кораксан, Servier, Франция), действующий преимущественно на ЧСС, и, в отличие от традиционных снижающих ЧСС препаратов, в том числе, бета-блокаторов и антагонистов кальция, являющийся селективным ингибитором миокардиальных пейсмейкерных потоков и не характеризующийся негативным инотропным действием.

Целью представленного исследования явилась оценка влияния комбинированного применения бета-блокаторов и ивабрадина на прогноз, структурно-функциональные параметры ПЖ и ПП, уровни МНУП и СРВ, а также качество жизни больных с выражено сниженной систолической функцией ЛЖ.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

76 больных с ДКМП были рандомизированно распределены в группу А (п=38, не получавшую ивабрадин) и группу В (п=38, получавшую ива-брадин в дозе до 15 мг) в дополнение к ИАПФ, диуретикам, бета-блокаторам и при необходимости дигоксину, и изучены в течение в среднем 37±0,7 месяцев.

Эхокардиографическое исследование выполнялись в М и В режимах на эхокардиогра-

фе «Hewlett-Packard Sonos-2000», США, у всех больных при поступлении в стационар, а также через 3, 6, 12, 24 и 36 месяцев наблюдения. Иммунный статус больных изучался в лаборатории иммунологии НИИ кардиологии при поступлении в стационар через 3, 6, 12, 24 и 36 месяцев исследования. Уровни высокочувствительного СРВ определялись методом ELISA. Определение плазменного уровня МНУП проводилось в дуплетах с применением коммерческого набора (Bayer, ADVIA Centaur), а определение уровня NT-про-МНУП осуществлялось с применением высокочувствительного и специфического электрополулюминисцентного метода иммунного анализа (Elecys proBNP, Roche Diagnostcs, Mannheim, Germany).

Толерантность к нагрузкам определялась с использованием пробы с 6-минутной ходьбой (субмаксимального нагрузочного теста), предложенной Guyat GH et al. в 1985 году [6]. Тест с 6-минутной ходьбой проводился у всех больных, поступивших в отделение после стабилизации состояния, а также через 3, 6,12, 24 и 36 месяцев последующего наблюдения. Клинический статус больных с ХСН оценивался с помощью шкалы симптомов сердечной недостаточности (ШССН), предложенной Lechat Р. и соавт. в 1996 году [7]. Оценка степени и классификация застоя (ОСЗ) проводилась в соответствии с согласованным решением экспертов комитета по острой СН ассоциации СН Европейского общества кардиологов [8].

Определение структурно-функциональных параметров камер сердца проводилось в соответствии с рекомендациями Европейского и Американского общества эхокардиографистов [9,10]. Определялись ФВ ПЖ, СЭПАВП, фракционное укорочение (ФУ) выносящего тракта (ВТ) ПЖ, изменение фракционной площади приносящего тракта ПЖ (ИФП ПТ). Масса миокарда правого желудочка (ММПЖ) вычислялась по формуле, предложенной Joyce et al. ММПЖ=5,84 х (площадь ПЖ в апикальной 4-х камерной позиции сердца) х (толщина свободной стенки ПЖ) + 1 [11]. Вычислялись максимальная скорость раннего (ЕПЖ), позднего (АПЖ) ТТДП, VTI волн А и Е, их соотношение (Е/АПЖ), время замедления (ВЗ) и время ускорения (ВУ) раннего и позднего кровотока, время изоволюмической релаксации (ВИР) ПЖ, а также общее время наполнения (ОВН) ТТДП. Определялись также время предъизгнания ПЖ (ВПИ ПЖ) от начала комплекса QRS до начала систолического кровотока, время достижения максимального кровотока (ВДМК), время изгнания (ВИ) от начала до конца систолического кровотока и общая продолжительность кровотока (ОПК) в ВТ ПЖ, ВУ

кровотока в ЛА, время изоволюмического сокращения (ВИСПЖ). Оценивался индекс миокардиальной производительности (ИМП) ПЖ, или так называемый индекс Tei, вычисляемый как соотношение между общим изоволюмическим временем ПЖ (сумма изоволюмического сокращения и изоволюмического расслабления) и времени изгнания (ВИ) в ЛА: ИМП=(ВИС+ВИР)/ВИ [12].

Регистрировался кровоток в печеночных венах (ПВ) с измерением максимальных скоростей и временных интервалов систолического (S), диастолического (D) и обратного предсердного (Аг) транспеченочного кровотоков. Оценивались длительность систолического (Sdur), диастолического (Ddur), а также длительность обратного предсердного (Ardur) кровотоков, различия в длительности обратного предсердного кровотока в ПВ и кровотока в систолу предсердий (Аг-А), а также соотношение S/D и S/D фракция, определяемая как отношение S к сумме S+D. Измерялись также VTI волн S и D, систолический вклад (СВПВ) оценивался как процентное соотношение VTIS к общему систоло-диастолическому временному интегралу (VTIS+VTID), a S/D фракция - как соотношение максимальной скорости волны S к сумме максимальных скоростей S и D. Учитывая связанную с фазами дыхания изменчивость доп-плер-ЭхоКГ параметров правых отделов сердца, регистрация ЭхоКГ данных проводилась в конце выдоха [13].

Оценивались КДР, КСРПП, максимальный (Vmaxnn) и минимальный объемы ПП (УттПП), объем ПП (УрПП) в начале систолы предсердий, кинетическая энергия ПП (КЭПП), активная фракция опорожнения ПП (ФОактПП). VTI волны А вычислялся планиметрически, а фракция предсердного сокращения (ФПС) оценивалась как соотношение VTI волны А к общему VTI волны ТТДП. КЭ ПП определялась по формуле КЭ=1/2 УО ПП х1,06 хА2, где А - скорость ТТДП в систолу предсердий, УО - ударный объем ПП, рассчитанный по формуле yO=Vp-Vmin. ФОакт определялась по уравнению ФОакт=(\/р-\/тт)/\/р. Однако, поскольку все перечисленные параметры могут быть применены только у больных с синусовым ритмом для оценки функции предсердий у больных с ФП использовался функциональный индекс ПП (ФИПП), с помощью которого представляется возможным комплексно оценить СВ, резервуар-ную функцию и размеры ПП, и вычисляемый по формуле: ФИПП=ФВ ПП хВТ ПЖ VTI/ индекс КСО ПП, где (ФВ ЛП= (КСД ЛП КДД ЛП)/КСД ЛП х 100, ВТ ЛЖ VTI - интеграл линейной скорости кровотока через ВТ ПЖ в см, а индекс КСО ПП - максимальный размер ПП, определенный в систолу же-

лудочков по отношению к площади поверхности тела (мл/м2).

Исследование проводилось на основе рандомизированных открытых неконтролируемых протоколов с параллельными группами. Определялись среднее и ошибка средней. Для оценки различий между группами для парных и непарных величин применялся t-критерий (тест) парных выработок. Оценивались отношение шансов (OIJJ) и 95% доверительный интервал (ДИ). Статистически достоверным считалось значение р<0,05. Статистическая обработка материала выполнена с использованием программ Microsoft Excel 2007 и SPSS 16.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Однолетняя смертность, частота госпитализации и комбинированная конечная точка смертности и госпитализации составили, соответственно, 34,2; 55,3 и 89,5% в группе А и 21,1; 31,6 и 52,6% в группе В. Анализ свободной от осложнений выживаемости выявил достоверно более низкую смертность (снижение ОР на 38,3%), частоту госпитализации (снижение ОР на 42,9%) и комбинированную конечную точку смертности и госпитализации (снижение ОР на 41,2%) в группе больных, принимавших вместе с бета-блокатора-ми ивабрадин (р<0,05), по сравнению с больными, не получавшими данный препарат. 2-х и 3-хлетняя смертность составили 39,5 и 50% в группе А и 28,9 и 39,5% в группе В. Анализ выживаемости выявил достоверно более низкую 2-х и 3-хлетнюю смертность больных, получавших вместе с бета-блока-торами ивабрадин, по сравнению с больными, леченными только бета-блокаторами (снижение ОР на 26,8 и 21%, соответственно, р<0,05). Комбинированный прием бета-блокаторов и ивабрадина у больных с ДКМП результировался достоверным улучшением структурно-функциональных параметров ПЖ и ПП, клинической симптоматики ХСН, снижением уровней МНУП, NT-проМНУП и СРВ уже через 3 месяца с дальнейшим достоверным улучшением к 6-му, 12-му, 24-му и 36-му месяцам терапии.

Таким образом, у больных с ХСН с выражен-но сниженной систолической функцией ЛЖ комбинированное применение ивабрадина с бета-блокаторами, приводящее к существенному снижению ЧСС, ассоциировалось не только с достоверным снижением давления в ЛА, улучшением кровотока в ВТ ПЖ, параметров диастолической и систолической функции ПЖ, структурнофункциональных показателей ПП, но и уровней МНУП, NT-про-МНУП и высокочувствительного

Таблица

Динамика структурно-функциональных параметров правых отделов сердца у больных с выраженно сниженной ФВ ЛЖ под влиянием ивабрадина

Параметр Исходно (п=38) 3 месяца (п=36) б месяцев (п=34) 12 месяцев (п=30) 24 месяцев (п=27) 36 месяцев (п=23)

ЧСС 88±4,3 76±3,2 Р<0,05 74±3 Р<0,02 69±2,7 Р<0,01 67,4±4,6 Р<0,002 65,3±4,3 Р<0,001

ммпж 47,9±3,2 38,7±2,4 Р<0,05 37,1 ±2,2 Р<0,02 35,2±2,3 Р<0,01 33,6±2,7 Р<0,01 31,9±3,0 Р<0,002

ФВ ПЖ (%) 28,б±2,1 35,9±2,7 Р<0,05 37,8±2,9 Р<0,02 39,5±3,1 Р<0,01 42,3±4,1 Р<0,01 46,2±4,3 Р<0,002

ИФП ПТ ПЖ 33,9±2,3 41,6±2,8 Р<0,05 43,5±3 Р<0,02 45,2±3,1 Р<0,01 47,8±3,7 Р<0,01 54,1 ±4,6 Р<0,002

СЭПАВП 14,1 ±1,6 19,9±2,0 Р<0,05 20,8±2,1 Р<0,02 22,5±2,3 р<0,01 24,1 ±2,5 р<0,01 27,7±3,2 р<0,002

имп 0,57±0,03 0,45±0,05 Р<0,05 0,42±0,05 Р<0,02 0,41 ±0,04 Р<0,01 0,37±0,06 Р<0,01 0,32±0,06 Р<0,002

Е/А 0,73±0,03 0,84±0,04 Р<0,05 0,88±0,05 Р<0,02 0,93±0,06 Р<0,01 0,95±0,07 Р<0,01 0,97±0,06 Р<0,002

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

ВЗ волны Е ТТДП (мсек) 132±5,3 148±5,7 Р<0,05 155±7,2 Р<0,02 161 ±7,7 Р<0,01 164,3±8,2 Р<0,01 168,1 ±8,6 Р<0,002

ОВН ТТДП (мсек) 316±14 363±18 Р<0,05 382±21 Р<0,02 393±23 Р<0,01 386,1 ±19,8 Р<0,01 399,4±18,5 Р<0,002

ВИ (мсек) 325±6,1 345±7,1 Р<0,05 351 ±8,5 Р<0,02 363±10,8 Р<0,01 370,1 ±12,2 Р<0,01 380,5 ±14,5 Р<0,002

ВПЛА 113±5,1 97±5,4 Р<0,05 94±5,2 Р<0,02 92±4,3 Р<0,01 90,7±4,3 Р<0,01 89,2±4,1 Р<0,002

ФИП ПП 18± 1,8 26,5±3,2 Р<0,05 28,4±3,6 Р<0,02 31,6±3,9 Р<0,01 33,9±4,1 Р<0,002 36,8±4,8 Р<0,002

ФИПП 0,2±0,03 0,33±0,05 Р<0,05 0,36±0,06 Р<0,02 0,44±0,07 Р<0,01 0,5±0,08 Р<0,002 0,54±0,08 Р<0,001

ФПК 43,7±4,3 60±5,5 Р<0,05 62,5±6,5 Р<0,02 65,9±6,6 Р<0,01 68,2±7,0 Р<0,01 71,9±6,8 Р<0,002

МНУП 661±79 438±63 Р<0,05 412±59 Р<0,02 392±43 Р<0,01 349,1 ±36,2 Р<0,002 327,3±40,1 Р<0,001

ЫТ-проМНУП 3448±365 2530±205 Р<0,05 2332±181 Р<0,02 2123±140 Р<0,001 2012,5±116,4 Р<0,001 1896,4±110,5 Р<0,001

СРБ 32±3,4 21,8±2,7 Р<0,05 20,9±2,5 Р<0,02 19,8±2,3 Р<0,01 17,6±2,1 Р<0,002 16,4± 1,6 Р<0,001

ДШХ 265±9,3 304±15,9 Р<0,05 312±16 Р<0,02 318±16,3 Р<0,01 349,2±17,2 Р<0,001 366,5±20,3 Р<0,001

шссн 9,7±0,9 7,3±0,5 Р<0,05 7,1 ±0,4 Р<0,02 6,8±0,4 Р<0,01 5,6±0,6 Р<0,002 5,4±0,6 Р<0,001

осз 18,1 ±1,2 14,0± 1,5 Р<0,05 13,4±1,4 Р<0,02 12,6±1,4 Р<0,01 12,2± 1,2 Р<0,002 11,8±1,1 Р<0,001

СРБ. Однолетняя терапия ивабрадином результи-ровалась снижением уровней МНУП и СРБ более, чем на 50 и 40% у достаточного числа больных (82 и 77%), чем и может быть в определенной степени объяснено такое благотворное влияние ивабрадина в плане снижения смертности соответ-

ствующих больных. При этом снижение уровней МНУП и СРБ > 50 и 40%, соответственно, и ЧСС > 25% от исходного ассоциировалось с достоверным (р<0,01) улучшением прогноза больных в отличие от снижения уровня биомаркеров на < 30 и 20% [ОР 0,35 (95% ДИ 0,30-0,41)] и ЧСС < 15% от

исходного [(OP 0,32 (95% ДИ 0,27-0,35)]. Такое благотворное влияние ивабрадина ассоциировалось с достоверным улучшением ШС, ОСЗ ХСН и ДШХ [14]. Таким образом, подключение ивабрадина к стандартной терапии ХСН ассоциировалось с достоверным улучшением клинической симптоматики, структурно-функциональных параметров правых отделов сердца, уменьшением нейрогор-мональной активации, в том числе снижением уровней МНУП, СРБ, и повышением выживаемости больных с выражено сниженной систолической функцией ЛЖ.

ОБСУЖДЕНИЕ

Выявленное в нашем исследовании улучшение структурно-функциональных параметров правых отделов сердца в определенной мере соответствует результатам экспериментальных исследований, в которых длительное применение ивабрадина ассоциировалось с улучшением глобальной функции ЛЖ и снижением аккумуляции коллагена у крыс с ХСН [15,16]. При этом влияние ивабрадина на смертность больных в определенной мере можно объяснить значительным урежением ЧСС. Так, снижение ЧСС > 25% в нашем исследовании имело место более чем у 50% больных и ассоциировалось с достоверным повышением ФВ ЛЖ и ПЖ, СЭЛАВП и СЭПАВП, что можно объяснить прямым механическим воздействием закона Франка-Старлинга, связанным с вызванным урежением ЧСС увеличением КДО

[17]. В проведенном нами ранее исследовании показано, что повышенная во время лечения ЧСС оставалась строгим предиктором смертности: увеличение ЧСС на 10 уд./мин. ассоциировалось с 16% повышением коррегированного риска СС смертности (95% ДИ: 6-27%) При этом ЧСС > 80 уд./мин. на фоне лечения ассоциировалась с 55% увеличением риска скорректированной СС смертности (95% ДИ: 16-105%). Таким образом, повышенная во время лечения ЧСС является предиктором большей вероятности последующей СС смертности независимо от назначенного лечения, исходной ФВ ЛЖ, уровней МНУП и СРБ

[18]. Аналогично, в исследовании BEAUTIFUL наибольшая благотворность ивабрадина у больных со стабильной стенокардией напряжения показана в подгруппе больных с исходной ЧСС > 70 уд./ мин. [19].

Однако выявленное в нашем исследовании улучшение прогноза больных и функциональных параметров правых отделов сердца у больных с ДКМП при комбинированном применении ивабрадина и бета-блокаторов нельзя объяс-

нить лишь снижением ЧСС. Благотворность ивабрадина у больных с ХСН скорее всего связана с воздействием на кардиомиоциты желудочков и предсердий, вследствие предохранения миокарда благодаря длительной адаптации связывания кальция в связи с повышением экспрессии FKBP12/12,6, недостаток которого, как известно, является потенциальным триггером дисфункции ЛЖ, ПЖ и ХСН, а длительное применение ивабрадина в конечном счете результируется значительным повышением сократительной способности миокарда [20-22]. Более того, выявлена способность ивабрадина уменьшать ремоделирование камер сердца [23-25], а также ослаблять миокардиальный фиброз и ремоделирование и увеличивать васкуляризацию миокарда [26]. Продемонстрированное в нашем исследовании благотворное влияние ивабрадина на структур-но-функциональные параметры правых отделов сердца, уровни МНУП и СРБ может быть объяснено также плеотропным воздействием ивабрадина, выявленном в исследовании Heusch G. et al., что дает основание рассматривать данный препарат не только как снижающий ЧСС, но и карди-опротективный и преобразующий сигналы [27].

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Kjekshus J, Gullestad L. Heart rate as a therapeutic

target in heart failure. Eur Heart J 1999;1:H64-H69.

2. SajadiehA, Nielsen OW, Rasmussen V, etal. Increased

heart rate and reduced heart-rate variability are associated with subclinical inflammation in middle-aged and elderly subjects with no apparent heart disease. Eur Heart J 2004;25:363-370.

3. Giannoglou GD, Chatzizisis YS, Zamboulis C, et

al. Elevated heart rate and atherosclerosis: an overview of the pathogenetic mechanisms. Int J Cardiol 2008;126:302-312.

4. Packer M, Bristow MR, Cohn JN et al. The effect of

carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group. N Engl J Med 1996;334:1349-1355.

5. CIBIS Investigators and Committees. The Cardiac

Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet 1999;353:9-13.

6. Guyatt GH, Sullivan MS, Thompson PJ, et al. The six-

minute walk: a new measure of exercise 6pacity in patients with chronic heart failure. Can Med Assoc J 1985; 132, No 8:919-923.

7. Lechat P, Garnham SP, Desche P, Bounhoure J-P.

Efficacy and acceptability of perindopril in mild to moderate chronic congestive heart failure. Am Heart J 1996; 126, No3:798-806.

8. Gheorghiade M, Follath F, Ponikowski P. et al. Assessing and grading congestion in acute heart failure: a scientific statement from the Acute Heart Failure Committee of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine. European Journal of Heart Failure (2010) 12,423-433.

9. GottdienerJS, BednarzJ, DevereuxR, etal. American

Society of Echocardiography. American Society of Echocardiography recommendations for use of echocardiography in clinical trials. J Am Soc Echocardiogr 2004; 17:1086-119.

10. Galderisi M, Henei M, D'hoogeJ, et al. on behalf of the European Association of Echocardiography. Recommendations of the European Association of Echocardiography. How to use echo-Doppler in clinical trials: different modalities for different purposes. European Journal of Echocardiography (2011) 12,339-353.

11. Joyce JJ, Denslow S, Kline CH, et al. Estimation of right ventricular free-wall mass using two-dimensional echocardiography. Pediatr Cardiol 2001;22(4):306-14.)

12. Tei C, Dujardin KS, Hodge DO, et al. Doppler echocardiographic index for assessment of global right ventricular function. J Am Soc Echocardiogr 1996;9:838-47.

13. Zoghbi WA, Habib GB, Quinones MA. Doppler assessment of right ventricular filling in a normal population. Circulation 1990;82:1316-24.

14. Tumasyan L.R., Adamyan K.G. Comparative efficacy ofcarvedilol and ivabradine in severe chronic heart failure of ischemic origin with baseline heart rate below and above 70 beat per minute. European Heart Journal 2009;Vol. 30, (Abstract Supplement): p. 427.

15. Dedkov El, Zheng 1/1/, Christensen LP, Weiss RM, et al. Preservation of coronary reserve by ivabradine-induced reduction in heart rate in infarcted rats is associated with decrease in perivascular collagen. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007;293:H590-H598.

16. Christensen LP, Zhang RL, Zheng W, et al. Postmyocardial infarction remodeling and coronary reserve: effects of ivabradine and beta blockade therapy. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2009;297:H322-H330.

17. Lucats L, Ghaleh B, Monnet X, et al. Conversion of postsystolic wall thickening into ejectional thickening by selective heart rate reduction during myocardial stunning. Eur Heart J 2007;28:872-879.

18. Tumasyan L.R., Adamyan K.G. Comparative efficacy ofcarvedilol and ivabradine in severe chronic heart failure of ischemic origin with baseline heart rate below and above 70 beat per minute. European Heart Journal 2009;Vol. 30, (Abstract Supplement): p. 427.

19. Fox K, Ford I, Steg Ph, et al. on behalf of the BEAUTIFUL Investigators. Relationship between ivabradine treatment and cardiovascular outcomes in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction with limiting angina: a subgroup analysis of the randomized, controlled BEAUTIFUL trial. European Heart Journal (2009) 30,2337-2345.

20. DiFrancesco D. Cardiac pacemaker I (f) current and its inhibition by heart rate reducing agents. Curr Med Res Opin 2005;21:1115-1122.

21. Cerbai E, Sartiani L, DePaoli P, et al. The properties of the pacemaker current 1(F) in human ventricular myocytes are modulated by cardiac disease. J Mol Cell Cardiol 2001;33:441-448.

22. Michels G, Brandt MC, Zagidullin N, Khan IF, et al. Direct evidence for calcium conductance of hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels and human native If at physiological calcium concentrations. Cardiovasc Res 2008;78:466-475.

23. Tumasyan L.R., Adamyan K.G., Chilingaryan A.L. Efficacy of ivabradine therapy on right heart parameters and prognosis in patients with severe systolic chronic heart failure. European Heart Journal 2012; Vol 33. (Abstract Supplement), N88618.

24. Maczewski M, Mackiewicz U. Effect of metoprolol and ivabradine on left ventricular remodelling and Ca2+ handling in the post-infarction rat heart. Cardiovasc Res 2008;79:42-51.

25. Tumasyan L.R., Nargizyan A.B., Adamyan K.G. Independent and additive influence of carvedilol and ivabradine on long-term prognosis in patients with severe chronic heart failure of ischemic origin. European Heart Journal (2008), 29 (Abstract Supplement), p. 769.

26. Schulz R, RoseJ, SkyschallyA, Heusch G. Bradycardic agent UL-FS 49 attenuates ischemic regional dysfunction and reduces infarct size in swine: comparison with the beta-blocker atenolol. J Cardiovasc Pharmacol 1995;25:216-228.

27. Heusch G. Pleiotropic action(s) of the bradycardic

agent ivabradine: cardiovascular protection

beyond heart rate reduction. Br J Pharmacol 2008;155:970-971.

Министерство здравоохранения РФ

ФГБУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздрава РФ

Всероссийская научно-практическая конференция (ежегодная сессия Российского кардиологического научно-производственного комплекса)

Прием тезисов до 5 мая 2013 г. www.cardioweb.ru

г

с,

к

5-6 июня 2013 г. г. Москва

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.