CC BY
0
УДК: 615.036.8 АНАЛИТИЧЕСКАЯ СТАТЬЯ
DOI: 10.37489/2587-7836-2024-1-32-44 ANALYTICAL. ARTICLE
EDN: BDNQTT
Оценка влияния демографических и антропометрических показателей на вариабельность фармакокинетических
параметров
© Василюк В. Б.1,2, Верведа А. Б.1,3, Фарапонова М. В.1, Сыраева Г. И.1,4
1 — ООО «НИЦ Эко-безопасность», Санкт-Петербург, Российская Федерация 2 — ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург, Российская Федерация 3 — ФГБУН "НИИ промышленной и морской медицины" ФМБА России, Санкт-Петербург, Российская Федерация 4 — ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика
И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург, Российская Федерация
Аннотация
Актуальность. Планирование дизайна клинических исследований биоэквивалентности воспроизведённых высоковариабельных лекарственных средств требует нестандартных подходов — использование репликативного (повторного) или адаптивного дизайна при планировании исследования. Однако оба подхода влекут за собой увеличение организационных, временных и финансовых затрат, в связи с чем становится актуальным поиск способов предварительного отбора добровольцев c более низким исходным уровнем вариабельности фармакокинетических параметров для возможного сокращения числа субъектов исследования.
Цель. Определение потенциальных субъектов клинического исследования c низким исходным уровнем вариабельности фармакокинетических параметров с использованием методов оценки исходных гендерно-возрастных, антропометрических и клинико-лабораторных показателей.
Материалы и методы. Для анализа были использованы данные клинических исследований биоэквивалентности лекарственных средств (МНН: валганцикловир, карэбастин и ралтегравир) с различным уровнем вариабельности, проведённые в период 2020-2022 гг. на территории Российской Федерации. Для решения поставленной цели была разработана модель группировки фармакокинетических параметров (ФКП) при известных демографических и клинико-лабораторных показателях с использованием дискриминантного анализа. Дискриминацию проводили между двумя подгруппами — оптимальной фармакокинетики (ОФ) и вариабельной фармакокинетики (ВФ). Математико-статистический анализ результатов осуществляли с помощью Microsoft Excel 2013 и Statistica 10.0.
Результаты. В ходе исследования за основу были приняты показатели вариабельности максимальной концентрации препарата в плазме (Cmax), включая его логарифмические значения. Уровни внутрииндивидуальной вариабельности (CVintra), являющиеся основной характеристикой вариабельности препарата, в группе ОФ были в несколько раз ниже в сравнении с ВФ для всех изучаемых препаратов, но для высоковариабельного препарата ралтегравир различались почти в 10 раз.
Заключение. Таким образом, было показано, что использование только традиционных гендерно-возрастных и антропометрических показателей не позволяет получить разделение групп ОФ и ВФ для анализируемых препаратов с высокой вариабельностью ФКП.
Ключевые слова: высоковариабельный препарат; фармакокинетические параметры; возраст; антропометрические характеристики; здоровые добровольцы; биоэквивалентность; клинические исследования Для цитирования:
Василюк В. Б., Верведа А. Б., Фарапонова М. В., Сыраева Г. И. Оценка влияния демографических и антропометрических показателей на вариабельность фармакокинетических параметров. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2024;(1):32-44. https://doi.org/10.37489/2587-7836-2024-1-32-44. EDN: BDNQTT Поступила: 20.12.2023. В доработанном виде: 20.01.2024. Принята к печати: 17.03.2024. Опубликована: 31.03.2024.
Assessment of the influence of demographic and anthropometric indicators on the variability of pharmacokinetic parameters
© Vasiliy B. Vasilyuk1'2, Aleksey B. Verveda1,3, Maria V. Faraponova1, Gulnara I. Syraeva1,4 ' — Scientific Research Center Eco-Safety LLC, Saint-Petersburg, Russian Federation 2 — North-Western State Medical University named I. I. Mechnikov, Saint-Petersburg, Russian Federation 3 — Research Institute of Industrial and Maritime Medicine of Federal Medical Biological Agency, Saint-Petersburg, Russian Federation 4 — FSBEI HE "Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University" of the Ministry of Healthcare of Russian Federation, Saint-Petersburg,
Russian Federation
Abstract
Relevance. Planning the design of bioequivalence clinical studies of generic highly variable drugs requires non-standard approaches — the use of replicative (repeated) or adaptive design. However, both approaches entail an increase in organizational, time, and financial costs. Therefore, it becomes relevant to search for ways to pre-select volunteers with a lower initial level of variability in pharmacokinetic parameters to reduce the number of subjects.
Objective. The aim of this study was to determine the potential subjects in clinical trials with a low initial level of variability in pharmacokinetic parameters using methods for assessing initial gender — age and anthropometric and clinical laboratory parameters.
Material and methods. Data from clinical studies of the bioequivalence of drugs (valganciclovir, carebastine and raltegravir) with different levels of variability conducted in the period 2020-2022 in Russia were used for analysis. To achieve this goal, a model for grouping pharmacokinetic parameters (PhK) with known demographic and clinical laboratory parameters was developed using discriminant analysis. Discrimination was performed between optimal pharmacokinetics (OPhK) and variable pharmacokinetics (VPhK). Mathematical and statistical analyses of the results were performed using Microsoft Excel 2013 and Statistica 10.0.
Results. During the study, the variability of the maximum concentration of the drug in plasma (Cmax), including its logarithmic values, was used as a basis. The levels of intra-individual variability (CVintra), which is the main characteristic of drug variability, in the OPhK group were several times lower than those in the VPhK group for all studied drugs, but for the highly variable drug raltegravir, they differed by almost 10 times.
Conclusion. Therefore, the obtained results indicated that using traditional gender — age and anthropometric indicators alone is impossible to separate the OPhK and VPhK groups for the analyzed drugs with high PhK variability.
Keywords: highly variable drug; pharmacokinetic parameters; age; anthropometric characteristics; healthy volunteers; bioequivalence; clinical studies For citations:
Vasilyuk VB, Verveda AB, Faraponova MV, Syraeva GI Assessment of the influence of demographic and anthropometric indicators on the variability of pharmacokinetic parameters. Farmakokinetika i farmakodinamika = Pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2024;(1):32-44. (In Russ). https://doi.org/10.37489/2587-7836-2024-1-32-44. EDN: BDNQTT
Received: 20.12.2023. Revision received: 20.01.2024. Accepted: 17.03.2024. Published: 31.03.2024.
Введение / Introduction
В настоящее время существует ряд лекарственных препаратов, которые выделяются в отдельную группу [1] за счёт своих фармакокинетических свойств, а именно показывают вариабельность > 30 % таких параметров, как площадь под фармакокинетической кривой (AUC) и максимальная (или пиковая) концентрация препарата в сыворотке крови (Cmax). Поскольку высоковариабельные препараты занимают важное место в структуре воспроизведённых препаратов [2], неотъемлемой частью стратегии их вывода на рынок являются исследования биоэквивалентности. При этом планирование таких исследований, с учётом особенностей препаратов, не может проводиться согласно стандартным российским и международным рекомендациям. Основным фактором является большой объём выборки, требуемый для достижения необходимой мощности исследования и уровня значимости соответствующих статистических тестов.
Одним из вариантов решения данной проблемы является использование репликативного (повторного) или адаптивного дизайна при планировании исследования. Репликативный подход характеризуется минимум двукратным приёмом одного из препаратов с использованием 3- или 4-периодной перекрёстной схемы. Адаптивный дизайн включает возможность модификации одного или нескольких элементов на основе промежуточного анализа данных. Оба подхода, помимо объективных плюсов (в том числе уменьшение объёма выборки), влекут за собой также увеличение организационных, временных и финансовых затрат при планировании и проведении исследования.
Актуальной научной задачей является поиск способов и методов предварительного отбора добровольцев с более низким исходным уровнем вариабельности фармакокинетических параметров для возможного сокращения числа субъектов исследования.
Цель / Objective
Определить основные направления решения вопроса скрининга в клинические исследования лекарственных препаратов потенциальных субъектов c низким исходным уровнем вариабельности фармакокинетических параметров с использованием методов оценки исходных гендерно-возрастных, антропометрических и клинико-лабораторных показателей.
Материалы и методы / Materials and methods
Для выполнения поставленной цели были выбраны исследования препаратов с различным уровнем вариабельности, а именно следующие международные непатентованные наименования (МНН): валганци-кловир, карэбастин и ралтегравир, проведённые в период 2020—2022 гг. в соответствии с регуляторными и этическими требованиями РФ.
Математико-статистический анализ результатов осуществляли с использованием пакетов R 4.3.1 и Statistica 10.0, а также Microsoft Excel 2013 для построения графиков и таблиц. Для представления данных рассчитывали среднее арифметическое (Mean), стандартное отклонение среднего результата (SD), коэффициент вариации (CV), медиану (Ме), верхний (UQ) и нижний квартиль (LQ). Приводили минимальные (Min) и максимальные (Max) значения показателя.
Для решения задачи разработки модели группировки фармакокинетических параметров (ФКП) при известных демографических и клинико-лабораторных показателях использовали дискриминантный анализ (ДА).
Дискриминацию проводили между двумя подгруппами — оптимальной фармакокинетики (ОФ) и вариабельной фармакокинетики (ВФ). Для получения подгрупп при двухпериодном исследовании из логарифмически преобразованного значения основных ФКП референсного препарата (R) вычитали
¡ШщЩ
соответствующее значение тестового препарата (Т), получали разность и ранжировали по модулю разности. В подгруппу ОФ входила первая половина добровольцев из группы R, у которых уровни разницы ФКП были ближе к нулевым значениям, а в подгруппу ВФ — более удалённые от нулевого значения. В случае полного репликативного дизайна разницу получали путём вычитания из значений для препарата R, полученных во время 1—2 периодов, значений периодов 3—4. Для установления различий коэффициентов вариации в ОФ и ВФ использовали аппроксимативный F-критерий для сравнения двух коэффициентов вариации по Форкману [3].
Также ДА использовали для поиска информативных переменных, позволяющих отнести наблюдения (добровольцев) в одну из исследуемых групп (ОФ или ВФ) по совокупности результатов демографических (пол (П), возраст (В)) и антропометрических исследований (масса тела (МТ), рост (Р), индекс массы тела (ИМТ)) и клинико-лабораторных показателей. Ввиду того, что не все признаки отвечали критерию нормальности, а также анализировали качественные переменные (пол), был использован непараметрический вариант дискриминантного анализа, представленный в модуле GDA — Общие модели дискриминантного анализа (ОМДА) программы STATISTICA 10.0 [4].
На первом этапе ДА использовали для принятия решения о том, какие переменные различают (дискриминируют) исследуемые группы. В качестве критериев для отбора информативных дискриминантных переменных применяли статистику частная лямбда Уилкса (ЧЛУ). Значение ЧЛУ может изменяться от 1.0 (нет никакой дискриминации) до 0.0 (полная дискриминация), т. е. чем меньше ЧЛУ, тем информативность показателя выше. Дополнительно оценивали уровень суммы квадратов отклонений, обусловленных различием средних значений между группами (SS) — чем больше значение, тем больше вклад эффекта в процедуру дискриминации.
На втором этапе с использованием ДА для каждого препарата проводили оценку эффективности классификации по совокупности всех анализируемых гендерно-возрастных и клинико-лабораторных показателей.
Результаты / Results
1. Оценка вариабельности и биоэквивалентности фармакокинетических параметров после приёма однократной дозы лекарственного препарата здоровыми добровольцами
Для оценки возможности разделения добровольцев на исследуемые подгруппы были проанализированы препараты с различным уровнем вариабельности — низковариабельные, средневариабельные (около 30 %) и высоковариабельные (более 30 %). Анализ проводили на основе данных референтных препаратов,
используемых в исследованиях биоэквивалентности. Фармакокинетические параметры исследуемых препаратов под торговыми наименованиями (ТН) Вальцит® (МНН: валганцикловир), Кестин® (МНН: карэбастин) и Исентресс® (МНН: ралтегравир) рассчитывали внемодельными методами [5] с использованием программы PKSolver [6].
Для изучения вариабельности ФКП были выделены 2 параметра, используемые для оценки биоэквивалентности — максимальную концентрацию в плазме (Cmax) и площадь под кривой «плазменная концентрация—время» (AUC0-t). Анализ показателей вариабельности ФКП (табл. 1) позволил установить, что наиболее вариабельным из изучаемых параметров был показатель Cmax, превышающий или находящийся на уровне AUC0-t по общему коэффициенту вариации (CVtotal) и заметно превышающий значения AUC0-t по внутрииндивидуальному коэффициенту вариации (CVintra), являющемуся основной характеристикой вариабельности препарата. Поэтому для дальнейшего анализа использовали только Cmax.
В таблице 2 представлены расчётные характеристики Cmax, включая логарифмически преобразованные значения Cmax, а также сравнительная оценка
Таблица 1
Исходные показатели вариабельности изучаемых препаратов
Table 1
Initial indicators of variability of the studied drugs
Препарат Studied Drug CVtotal CVintra
C
ТН: Вальцит® (МНН: валганцикловир) TN: Valcyte® (INN: valganciclovir) 28,0 % 14,6 %
ТН: Кестин® (МНН: карэбастин) TN: Kestin® (INN: carebastin) 38,7 % 29,3 %
ТН: Исентресс® (МНН: ралтегравир) TN: Isentress® (INN: raltegravir) 111,0 % 84,6 %
AUCc-,
ТН: Вальцит® МНН: валганцикловир) TN: Valcyte® (INN: valganciclovir) 28,9 % 9,9 %
ТН: Кестин® (МНН: карэбастин) TN: Kestin® (INN: carebastin) 36,1 % 20,7 %
ТН: Исентресс® (МНН: ралтегравир) TN: Isentress® (INN: raltegravir) 87,1 % 65,8 %
Примечания: ТН — торговое наименование; МНН — международное непатентованное наименование; Cmax — максимальная концентрация препарата в сыворотке крови; CVtotal — общий коэффициент вариации; CVintra — внутрииндивидуальный коэффициент вариации. Notes: TN — trade name; INN — international nonproprietary name; Cmax — the maximum concentration of the drug in the blood serum; CVtotal — overall coefficient of variation; CVintra — intra-individual coefficient of variation.
Таблица 2
Сравнительные характеристики вариабельности значений Сшк у добровольцев групп ВФ и ОФ для исследуемых препаратов
Table 2
Comparative characteristics of the variability of C^ values in volunteers of the variable pharmacokinetics and optimal pharmacokinetics
groups for the studied drugs
Показатель Indicator Группа Group Расчётные параметры показателя Calculated parameters of the indicator P1
N Mean Me Min Max LQ UQ SD CV, %
ТН: Вальцит® (МНН: валганцикловир) TN: Vaicyte® (INN: valganciclovir)
Cmax, МКГ/МЛ ВФ VPhK 9 3463,4 3498,0 2043,0 4957,0 2747,0 4212,0 1064,6 31 0,051
ОФ OPhK 10 4254,6 4620,5 2654,0 4924,0 3786,0 4769,0 726,0 17
LnCmax ВФ VPhK 9 8,11 8,16 7,62 8,51 7,92 8,35 0,31 3,9 0,072
ОФ OPhK 10 8,34 8,44 7,88 8,50 8,24 8,47 0,19 2,3
ТН: Кестин® (МНН: карэбастин) TN: Kestin® (INN: carebastin)
Cmax, МКГ/МЛ ВФ VPhK 13 146,0 157,0 42,4 220,0 129,0 189,0 57,6 39 0,086
ОФ OPhK 13 152,3 136,0 115,0 235,0 124,0 161,0 40,0 26
LnCmax ВФ VPhK 13 4,87 5,06 3,75 5,39 4,86 5,24 0,55 11,2 0,003*
ОФ OPhK 13 5,00 4,91 4,74 5,46 4,82 5,08 0,24 4,8
ТН: Исентресс® (МНН: ралтегравир) TN: Isentress® (INN: raltegravir)
Cmax, МКГ/МЛ ВФ VPhK 56 5229,9 5205,0 568,0 7841,0 4426,5 6549,5 1658,0 32 0,928
ОФ OPhK 56 5125,2 5344,5 609,0 7985,0 3820,0 6934,5 1982,7 39
LnCmax ВФ VPhK 56 7,93 8,19 5,61 8,98 7,47 8,56 0,85 10,7 менее 0,0001*
ОФ OPhK 56 8,53 8,61 7,49 8,97 8,36 8,84 0,37 4,3
Примечания: 1 — p—значение аппроксимативного F-критерия; * — различия статистически значимы (р < 0,05); ВФ — вариабельная фарма-кокинетика; ОФ — оптимальная фармакокинетика; ТН — торговое наименование, МНН — международное непатентованное наименование; Cmax — максимальная концентрация препарата в сыворотке крови; CV — коэффициент вариации; Ме — медиана; Mean — среднее арифметическое; Max — максимальные значения показателя; Min — минимальные значения показателя; LQ — нижний квартиль; SD — стандартное отклонение среднего результата; UQ — верхний квартиль. Notes: 1 — p—value of approximation F-test; * — differences are statistically significant (p < 0.05); VPhK — variable pharmacokinetics; OPhK — optimal pharmacokinetics; TN — trade name; INN — international nonproprietary name; Cmax — the maximum concentration of the drug in the blood serum; CV — coef ficient of variation; Ме — median; Mean — arithmetic mean; Max — maximum values of the indicator; Min — minimum values of the indicator; LQ — lower quartile; SD — standard deviation of the average result; UQ — upper quartile
коэффициента вариации (СУ) в группах ОФ и ВФ для анализируемых препаратов.
Анализ представленных в табл. 2 данных показал, что коэффициенты вариации для Стх логарифмически непреобразованных значений у исследуемых препаратов статистически значимо не различались между группами ОФ и ВФ. Напротив, СУМа1 логарифмически преобразованных значений максимальной концентрации статистически очень высокозначимо различались
у сформированных групп ОФ и ВФ для препарата Исентресс® (МНН: ралтегравир, высоковариабельный препарат), высокозначимо — для препарата Кестин® (МНН: карэбастин, препарат средней вариабельности) и значимо не различались у препарата Вальцит® (МНН: валганцикловир, препарат низкой вариабельности). Полученные результаты позволяют констатировать корректность подхода по разделению исходных данных на группы ОФ и ВФ, т. к. выраженные различия по
уровню индивидуального разброса данных ожидались для высоковариабельных препаратов.
Дополнительно к анализу общих коэффициентов вариации была проведена оценка биоэквивалентности препаратов в сформированных группах ОФ и ВФ и, соответственно, получение СУМи. Важно отметить, что для препарата Исентресс® применяли не «классическую» оценку биоэквивалентности (сравнение препаратов Т и R), а сравнение значений в разные периоды, возможное только при полном репликатив-ном дизайне, т. к. целью работы являлось изучение индивидуальной вариабельности.
Результаты статистической оценки биоэквивалентности (табл. 3) свидетельствовали о том, что после
разделения добровольцев на группы ОФ и ВФ, т. е. сокращение вдвое объёма выборки, для группы оптимальной фармакокинетики получены значения 90 % доверительных интервалов, позволяющие прийти к заключению о биоэквивалентности препаратов. Уровни СУМи в группе ОФ были в несколько раз ниже в сравнении с ВФ для всех изучаемых препаратов, но для высоковариабельного препарата Исентресс® (МНН: ралтегравир) различались почти в 10 раз. Необходимо также отметить, что после разделения общей выборки в группе ОФ уровни Стах были в среднем (среднее геометрическое — Gmeaп) выше, чем в ВФ, независимо от принадлежности к группе низко-, средне- и высоковариабельных препаратов.
ФКП PKP Среднее геометрическое для тестового препарата Geometric mean for test drug (T) Среднее геометрическое для референтного препарата Geometric mean for references drug (R) Отношение среднего геометрического, % Geometric mean ratio, % 90 % ДИ CI, % CVintra, %
ТН: Вальцит® (МНН: валганцикловир) TN: Valcyte® (INN: valganciclovir)
C ^max 3625,6 3750,9 96,7 89,1 104,9 14,6
Cmax ОФ Cmax OPhK 4171,0 4189,5 99,6 96,5 102,7 3,7
Cmax ВФ Cmax VPhK 3151,6 3317,3 95,0 78,4 115,1 21,8
ТН: Кестин® (МНН: карэбастин) TN: Kestin® (INN: carebastin)
C ^max 137,3 139,2 98,6 85,8 113,4 29,3
Cmax ОФ Cmax OPhK 150,3 148,1 101,5 90,8 113,4 15,9
Cmax ВФ Cmax VPhK 124,5 130,8 95,2 71,0 127,5 41,1
ТН: Исентресс® (МНН: ралтегравир)* TN: Isentress® (INN: raltegravir)*
C ** ^max 3561,1 3957,6 90,0 73,1 110,8 73,4
Cmax ОФ Cmax OPhK 4990,7 5110,5 97,7 91,7 104,0 13,8
Cmax ВФ Cmax VPhK 2541,0 3064,9 82,9 54,4 126,3 116,0
Примечания: * — представлены результаты только для референтного препарата (получены на основе данных полного репликативного дизайна TRTR/RTRT); ** — в качестве среднего геометрического для тестового препарата представлены данные за периоды 1 и 2, для среднего геометрического референтного препарата — периоды 3 и 4; ВФ — вариабельная фармакокинетика; ДИ — доверительный интервал; ОФ — оптимальная фармакокинетика; ТН — торговое наименование; МНН — международное непатентованное наименование; ФКП — фармакокинетические параметры; CVintra — внутриинддивидуальный коэффициент вариации. Notes: * — results are presented only for the reference drug (obtained based on data from the full TRTR/RTRT replication design); ** — Geometric mean for test drug represents data for periods 1 and 2, geometric mean for references drug — periods 3 and 4; VPhK — variable pharmacokinetics; CI — confidence interval; OPhK — optimal pharmacokinetics; TN — trade name; INN — international nonproprietary name; PkPs — pharmacokinetic parameters; CVintra — intra-individual coefficient of variation.
Таблица 3
Результаты статистической оценки биоэквивалентности исследуемых препаратов по параметру Сщк в объединённой группе,
группах ОФ и ВФ
Table 3
Results of statistical assessment of the bioequivalence of the studied drugs according to the Cmax parameter in the combined group, the
variable pharmacokinetics and optimal pharmacokinetics groups
2. Оценка информативности и дискриминационной значимости гендерно-возрастных и клинико-лабора-торных показателей
Для оценки информативности отдельных гендерно-возрастных и клинико-лабораторных показателей использовали ДА (ОМДА). Дискриминантный анализ выполняли с оценкой всех эффектов при построении модели.
В качестве критериев для оценки информативности отдельных показателей применяли статистику ЧЛУ, SS и уровень статистической значимости показателя. Статистически значимым принимали уровень меньше или равный 0,05.
Показателем информативности совокупности дискриминантных переменных и полезности применения дискриминантной функции для интерпретации межгрупповых различий явился процент правильно распознанных объектов с использованием дискриминантных функций. Доля правильно распознанных объектов свидетельствует о степени соответствия дискриминантной модели эмпирическим данным.
На первом этапе анализа использовали только обязательные для получения на этапе скрининга ген-дерно-возрастные и антропометрические показатели добровольцев, дискриминирующих группы ОФ и ВФ по параметру максимальная плазменная концентрация. В табл. 4 и последующих таблицах, приведённых для характеристики информативности, показатели представлены в порядке убывания их эффективности дискриминировать группы ОФ и ВФ (в порядке возрастания величины ЧЛУ) с присвоением соответствующих ранговых мест.
Анализ данных табл. 4 показал, что отдельные ген-дерно-возрастные и антропометрические показатели, как правило, не вносили статистически значимый вклад в дискриминацию групп ОФ и ВФ, а также существенно (по уровню ЧЛУ) не различались между собой и были близки к 1 (низкий дискриминирующий уровень). Исключение составил только показатель возраст, который для препарата Вальцит® (МНН: валганцикловир) вносил статистически значимый вклад в дискриминацию групп ОФ и ВФ (р = 0,017), хотя уровень ЧЛУ (0,675) был недостаточно высок для отнесения к категории высокоинформативных переменных (близкий к 0). Необходимо отметить, что два первых ранговых места по информативности у всех изучаемых препаратов занимали возраст и индекс массы тела, что может свидетельствовать о целесообразности использования этих признаков для разделения исходной группы добровольцев.
С использованием совокупности гендерно-воз-растных и антропометрических показателей были рассчитаны функции классификации и построены матрицы классификации выборок (табл. 5).
Анализ данных, представленных в табл. 5, позволил установить тенденцию к уменьшению уровня эффективности классификации групп ОФ и ВФ по
показателю Cmax с использованием совокупности ген-дерно-возрастных и антропометрических показателей по мере увеличения степени вариабельности.
Высокий уровень правильной классификации для низковариабельного препарата Вальцит® (МНН: валганцикловир) — в среднем 85 %, на наш взгляд, связан с особенностями анализируемой выборки и, в частности, случайными различиями в возрасте сформированных групп ОФ и ВФ, который статистически значимо различался. Также необходимо учитывать, что полученные значения правильной классификации получены на т. н. «обучающей» выборке. При использовании «экзаменующей» выборки, выделение которой из общего объёма данных затрудненно из-за малой численности обследованных добровольцев, итоговые значения эффективности классификации с высокой вероятностью были бы значительно меньше.
Для препарата со средней вариабельностью Кестин® (МНН: карэбастин) доля правильной классификации составила немногим более 70 %, а для высоковариабельного препарата Исентресс® (МНН: ралтегравир) находились на уровне случайных различий.
Полученные результаты свидетельствовали о том, что только с использованием традиционных гендер-но-возрастных и антропометрических показателей не представлялось возможным получить качественно разделение групп ОФ и ВФ для анализируемых препаратов с высокой вариабельностью ФКП.
Для изучения возможности повышения качества классификации (разделение на подгруппы по критерию вариабельность Cmax) были дополнительно проанализированы переменные, получаемые во время скрининга добровольцев — жизненно-важные показатели (ЖВП), результаты клинического (КАК) и биохимического (БАК) анализа крови.
Из совокупности всех показателей в результате нескольких итераций для каждого препарата были отобраны наиболее информативные переменные, имеющие статистически значимый уровень F-статистики или значения SS более 0,1.
Характеристика минимизированной по объёму совокупности антропометрических и клинико-лабо-раторных показателей, отвечающих установленным критериям, представлена в табл. 6.
Привёденные в табл. 6 данные свидетельствовали о том, что для разных препаратов состав комплекса информативных переменных заметно различался, и их количество увеличивалось с возрастанием уровня вариабельности. Поэтому выбор необходимых показателей и построений функций классификации, на наш взгляд, целесообразно проводить для относящихся к одной категории вариабельности и, что наиболее вероятно, относящихся к сходным фармакологическим группам лекарственных средств.
Важно отметить, что степень информативности отдельных переменных может изменяться в зависи-
Таблица 4
Характеристика гендерно-возрастных и антропометрических показателей исследуемых препаратов, дискриминирующих группы
ОФ и ВФ для параметра Cmax
Table 4
Characteristics of gender-age and anthropometric indicators of the studied drugs, discriminating between the variable pharmacokinetics
and optimal pharmacokinetics groups for the Cmax parameter
Показатель Indicator Результаты дискриминантного анализа Results of discriminant analysis Ранговое место Rank
частная лямбда Уилкса Wilkes's partial lambda SS F-статистика F-statistic p
ТН: Вальцит® (МНН: валганцикловир) TN: Vaicyte® (INN: valganciclovir)
Возраст Age 0,675 1,253 7,220 0,017* 1
ИМТ BMI 0,821 0,567 3,270 0,091 2
Рост Height 0,825 0,554 3,190 0,094 3
Масса Weight 0,837 0,506 2,913 0,108 4
ТН: Кестин® (МНН: карэбастин) TN: Kestin® (INN: carebastin)
Возраст Age 0,852 0,939 3,481 0,077 1
ИМТ BMI 0,975 0,150 0,506 0,485 2
Рост Height 0,973 0,147 0,555 0,465 3
Масса Weight 0,973 0,136 0,547 0,468 4
Пол Gender 0,978 0,121 0,449 0,511 5
ТН: Исентресс® (МНН: ралтегравир) TN: Isentress® (INN: raltegravir)
Возраст Age 0,985 0,204 0,774 0,383 1
ИМТ BMI 0,996 0,047 0,180 0,673 2
Масса Weight 0,997 0,042 0,159 0,692 3
Рост Height 0,999 0,018 0,069 0,794 4
Примечания: * — F-статистика статистически значима (р < 0,05); ВФ — вариабельная фармакокинетика; ДИ — доверительный интервал; ИМТ — индекс массы тела; ОФ — оптимальная фармакокинетика; ТН — торговое наименование; МНН — международное непатентованное наименование; ФКП — фармакокинетические параметры; SS — различия средних значений между группами. Notes: * — F-statistic is statistically significant (p < 0.05); VPhK — variable pharmacokinetics; CI — confidence interval; BMI — Body Mass Index; OPhK — optimal pharmacokinetics; TN — trade name; INN — international nonproprietary name; PKP — pharmacokinetic parameters; SS — differences in means between groups.
Таблица 5
Наблюдаемое и предсказанное распределение по исследуемым группам с использованием гендерно-возрастных и антропометрических показателей на этапе скрининга добровольцев по параметру Стах (матрица классификации)
Table 5
Observed and predicted distribution by study groups using gender-age and anthropometric indicators at the stage of screening volunteers
according to the Cmm parameter (classification matrix)
Характеристика мат рицы классификации Characteristics of the classification matrix
Наблюдаемое распределение Observed distribution Предсказанное распределение Predicted distribution Доля правильной классификации, % Proportion of correct classification, %
Группа добровольцев Group of volunteers Количество субъектов в группе Number of subjects per group Группа добровольцев Group of volunteers
ОФ OPhK ВФ VPhK
ТН: Вальцит® (МНН: валганцикловир) TN: Valcyte® (INN: valganciclovir)
OO K 10 8 2 80,0
ВФ VPhK 10 1 9 90,0
Всего Total 85,0
ТН: Кестин® (МНН: карэбастин) TN: Kestin® (INN: carebastin)
ОФ OPhK 13 10 3 76,9
ВФ VPhK 13 4 9 69,2
Всего Total 73,1
ТН: Исентресс® (МНН: ралтегравир) TN: Isentress® (INN: raltegravir)
ОФ OPhK 28 15 13 53,6
ВФ VPhK 28 15 13 46,3
Всего Total 50,0
Примечания: ВФ — вариабельная фармакокинетика; ОФ — оптимальная фармакокинетика; ТН — торговое наименование; МНН — международное непатентованное наименование. Notes: VPhK — variable pharmacokinetics; OPhK — optimal pharmacokinetics; TN — trade name; INN — international nonproprietary name.
Таблица 6
Характеристика антропометрических и клинико-лабораторных показателей исследуемых препаратов, дискриминирующих
группы ОФ и ВФ для параметра Сщк
Table 6
Characteristics of anthropometric and clinical laboratory parameters of the studied drugs, discriminating between the variable pharmacokinetics and optimal pharmacokinetics groups for the Cmax parameter
Показатель Indicator Результаты дискриминантного анализа Results of discriminant analysis Ранговое место Rank
частная лямбда Уилкса Wilkes's partial lambda SS F-статистика p
ТН: Вальцит® (МНН: валганцикловир) TN: Valcyte® (INN: valganciclovir)
Лейкоциты Leukocytes 0,528 1,312 11,621 0,005* 1
Гемоглобин Hemoglobin 0,656 0,769 6,812 0,022* 2
Гематокрит Hematocrit 0,663 0,746 6,609 0,023* 3
Мочевина Urea 0,737 0,524 4,639 0,051 4
Частота сердечных сокращений Heart rate 0,842 0,275 2,435 0,143 5
ИМТ BMI 0,883 0,195 1,728 0,211 6
ТН: Кестин® (МНН: карэбастин) TN: Kestin® (INN: carebastin)
Возраст Age 0,757 1,000 5,767 0,027* 1
Гематокрит Hematocrit 0,858 0,515 2,973 0,102 2
Щелочная фосфатаза Alkaline phosphatase 0,864 0,492 2,837 0,109 3
АЛТ ALT 0,868 0,474 2,736 0,115 4
Эритроциты Red blood cells 0,900 0,346 1,997 0,175 5
Общий билирубин Total bilirubin 0,924 0,255 1,472 0,241 6
Частота сердечных сокращений Heart rate 0,957 0,141 0,812 0,379 7
ТН: Исентресс® (МНН: ралтегравир) TN: Isentress® (INN: raltegravir)
Температура тела Body temperature 0,818 1,732 10,454 0,002* 1
Креатинин Creatinine 0,869 1,179 7,114 0,010* 2
Продолжительность QTC Duration of QTC 0,926 0,618 3,730 0,059 3
Мочевина Urea 0,932 0,572 3,449 0,070 4
Частота дыхательных движений Respiratory rate 0,937 0,524 3,163 0,082 5
ИМТ BMI 0,972 0,224 1,351 0,251 6
Эритроциты Red blood cells 0,979 0,168 1,013 0,319 7
Лейкоциты Leukocytes 0,987 0,105 0,633 0,430 8
Примечания: * — F-статистика статистически значима (р < 0;05); ВФ — вариабельная фармакокинетика; ИМТ — индекс массы тела; ОФ — оптимальная фармакокинетика; ТН — торговое наименование; МНН — международное непатентованное наименование; SS — различия средних значений между группами. Notes: * — F-statistic is statistically significant (p < 0.05); VPhK — variable pharmacokinetics; BMI — body mass index; OPhK — optimal pharmacokinetics; TN — trade name; INN — international nonproprietary name; SS — differences in mean values between groups.
мости от комбинации признаков, используемых для дискриминации групп. На примере показателя Возраст (препарат Кестин®), информация об информативности которого представлена в табл. 4 и 6, можно заключить, что различные комбинации переменных влияют как на уровень ЧЛУ (0,852 и 0,757), так и на значимость вклада показателя — уровеньр (0,077 и 0,027).
С использованием расширенной совокупности антропометрических и клинико-лабораторных показателей, приведённых в таблице 6, были рассчитаны функции классификации и построены матрицы классификации выборок (табл. 7).
Анализ приведённых в табл. 7 данных показал, что для низко- и средневариабельных препаратов общая
эффективность классификации превысила 95 %. Однако, как указывалось раннее, значения правильной классификации получены на «обучающей» выборке, что при использовании другого набора данных с высокой вероятностью снизит полученные уровни качества дискриминации.
Для препарата Исентресс® (МНН: ралтегравир) включение дополнительных клинико-лабораторных показателей существенно увеличило эффективность разделения выборки на группы ОФ и ВФ с 50 до более чем 80 %.
С целью решения задачи возможности разделения добровольцев на стадии анализа отдельных первичных показателей, полученных на этапе скрининга, были
Observed and predicted distribution by study groups using anthropometric and clinical laboratory parameters at the stage of screening
volunteers according to the Cmm parameter (classification matrix)
Характеристика матрицы классификации Characteristics of the classification matrix
Наблюдаемое распределение Observed distribution Предсказанное распределение Predicted distribution Доля правильной классификации, % Proportion of correct classification, %
Группа добровольцев Volunteer group Число субъектов в группе Number of subjects per group Группа добровольцев Volunteer group
ОФ ВФ
ТН: Вальцит® (МНН: валганцикловир) TN: Valcyte® (INN: valganciclovir)
OO K 10 10 0 100,0
ВФ VPhK 10 1 9 90,0
Всего Total 95,0
ТН: Кестин® (МНН: карэбастин) TN: Kestin® (INN: carebastin)
ОФ OPhK 13 12 1 92,3
ВФ VPhK 13 0 13 100.0
Всего Total 96,2
ТН: Исентресс® (МНН: ралтегравир) TN: Isentress® (INN: raltegravir)
ОФ OPhK 28 23 5 82,1
ВФ VPhK 28 5 23 82,1
Всего Total 82,1
Примечания: ВФ — вариабельная фармакокинетика; ОФ — оптимальная фармакокинетика; ТН — торговое наименование; МНН — международное непатентованное наименование. Notes: VPhK — variable pharmacokinetics; OPhK — optimal pharmacokinetics; TN — trade name; INN — international nonproprietary name.
Таблица 7
Наблюдаемое и предсказанное распределение по исследуемым группам с использованием антропометрических и клинико-лабораторных параметров на этапе скрининга добровольцев по параметру Сщк (матрица классификации)
Table 7
рассчитаны референтные интервалы (РИ) для каждого из показателей, включённых в таблицу 6 для препарата Исентресс® (МНН: ралтегравир). Принимая во внимание небольшой объём выборки нижнюю (НГ) и верхнюю (ВГ) границы референтного интервала получали с использованием робастных методов для исходных (в случае нормального распределения) или преобразованных с использованием метода Бокса—Кокса данных (в случае ассиметричного распределения). Для сравнения были использованы утверждённые в организации уровни РИ.
Анализ РИ, рассчитанных для каждой группы, показал (табл. 8), что диапазоны показателей видимо не различались по всем изучаемым переменным. В то же время необходимо учитывать, что границы колебания уровней показателей установлены только для лабораторных признаков и с учётом тендерных различий. Для полноценного сопоставления РИ у добровольцев с прогнозируемо высоким или низким уровнем индивидуальной вариабельности и установления специфических референтных интервалов целесообразно получение референтных уровней для всех показателей, получаемых на этапе скрининга,
а также их стратификация с учётом возраста, пола, ИМТ, сезона и других признаков.
Выводы / Conclusions
Принимая во внимание, что целью настоящей работы являлась оценка принципиальной возможности разделения добровольцев на группы по уровню индивидуальной вариабельности основных ФКП, были определены только основные направления решения возникающих при этом вопросов.
Использование подхода, основанного на разделении общей группы добровольцев на две совокупности с учётом разницы логарифмически преобразованных индивидуальных ФКП для исследуемых препаратов (в разные периоды обследования), позволяет получать подгруппы, различающиеся по уровню внутриинди-видуального коэффициента вариации. Однако выраженные уровни статистической значимости различий подгрупп установлены только для высоковариабельных и близких к выбранному критерию индивидуальной вариабельности (около 30 %) препаратов.
Высокий уровень информативности показателя ИМТ обуславливает целесообразность расширения
Reference intervals of anthropometric and clinical laboratory parameters of the variable pharmacokinetics and optimal pharmacokinetics groups, obtained from the results of the study of the drug TN: Isentress® (INN: raltegravir)
Показатель Indicator ОФ OPhK ВФ VPhK Референтные интервалы организации Reference intervals of the organization
НГ РИ LL RI ВГ РИ UL RI НГ РИ LL RI ВГ РИ UL RI НГ РИ LL RI ВГ РИ UL RI
Температура тела Body temperature 36,14 36,81 35,73 36,93 - -
Креатинин Creatinine 55,6 101,0 62,4 110,9 62,0 115,0
Продолжительность QTC Duration of QTC 328,8 406,7 337,1 437,0 - -
Мочевина Urea 1,77 6,68 2,43 7,40 1,70 8,30
Частота дыхательных движений Respiratory rate 15,96 19,55 15,97 19,82 - -
ИМТ BMI 16,97 30,30 16,82 29,79 - -
Эритроциты Red blood cells 4,34 5,71 4,03 5,61 4,00 5,50
Лейкоциты Leukocytes 4,04 9,10 3,26 8,71 4,00 9,00
Примечания: ВФ — вариабельная фармакокинетика; ВГ РИ — верхняя граница референтного интервала; ИМТ — индекс массы тела; НГ РИ — нижняя граница референтного интервала; ОФ — оптимальная фармакокинетика; ТН — торговое наименование; МНН — международное непатентованное наименование. Notes: VPhK — variable pharmacokinetics; UL RI — upper limit of the reference interval; BMI — body mass index; LL RI — lover limit of the reference interval; OPhK — optimal pharmacokinetics; TN — trade name; INN — international nonproprietary name.
Таблица 8
Референтные интервалы антропометрических и клинико-лабораторных показателей групп ОФ и ВФ, полученные по результатам
исследования препарата с ТН: Исентресс® (МНН: ралтегравир)
Table 8
объёма рекомендуемого обследования добровольцев на этапе скрининга для решения задач предварительного отбора добровольцев. В качестве одного из таких методов может выступать биоимпедансометрия, позволяющая получить дополнительные показатели, с высокой вероятностью коррелирующие с уровнем индивидуальной вариабельности ФКП.
Полученные данные о низкой эффективности классификации при использовании только антропо-физиологических показателей для препарата Исентресс® (МНН: ралтегравир) свидетельствуют не об отсутствии целесообразности их использования для разделения условно «высоковариабельных» и «низковариабельных» добровольцев, а о необходимости применения методов математико-статистической обработки для выделения соответствующих групп по совокупности информативных переменных. Важно отметить, что информативность отдельных показателей может изменяться в зависимости от комбинации используемых признаков, что требует дополнительных исследований для поиска «оптимальных» комбинаций с учётом особенностей фармакокинетики отдельных
препаратов или фармакологических групп, а также расширением методов математико-статистической обработки для дискриминации исходных данных.
Целесообразно получение РИ для всех основных показателей, а не только лабораторных, используемых при проведении скрининга добровольцев. Стратификация клинико-лабораторных показателей по полу, возрасту и ряду других критериев может позволить установить особенности и референтные пределы, характерные для лиц с различным уровнем индивидуальной вариабельности ФКП.
Для установления реального уровня качества классификации подгрупп добровольцев целесообразно объединение данных, полученных при исследовании разных высоковариабельных препаратов, с последующим выделением «обучающей» и «экзаменующей» выборок. Учитывая различия в количественных значениях исходных данных (концентрации) для расчёта ФКП, объединение целесообразно проводить с использование различных способов стандартизации (нормализации) анализируемых ФКП.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ Конфликт интересов
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Участие авторов
Все авторы внесли существенный вклад в подготовку работы, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией. Василюк В. Б. — автор научной идеи, дизайна, общей концепции исследования, занимался обработкой, интерпретацией полученных данных и окончательной корректурой статьи. Верведа А. Б. работал с математико-статистическим анализом результатов. Фарапонова М. В. и Сырае-ва Г. И. провели литературный поиск методик оценки индивидуальной вариабельности основных фарма-кокинетических параметров. Василюк В. Б., Верведа А. Б., Фарапонова М. В. осуществили получение объектов исследования, подготовку проекта рукописи, поиск литературы по научному направлению и редакторские правки.
ADDITIONAL INFORMATION Conflict of interests
The team of authors declares that there is no conflict of interest in the preparation of this article.
Authors' participation
All the authors made a significant contribution to the preparation of the work, read and approved the final version of the article before publication. Vasilyuk VB — the author of the scientific idea, design, the general research concept, he provided processing, interpretation of the data obtained and the final article editing. Verveda AB — worked with mathematical and statistical analysis of the results. Faraponova MV and Syraeva GI — carried out a literature search for methods for assessing individual variability of the main pharmacokinetic parameters. Vasilyuk VB, Verveda AB, Faraponova MV carried out the recruitment of research objects, preparation of the draft manuscript, literature search in the scientific field and editorial changes.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ / ABOUT THE AUTHORS
Василюк Василий Богданович
д. м. н., профессор кафедры токсикологии, экстремальной и водолазной медицины ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация; Управляющий ООО «НИЦ Эко-безопасность», Санкт-Петербург, Российская Федерация
ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-2503-4402 РИНЦ SPIN-код: : 1459-5548
Vasiliy B. Vasilyuk
Dr. Sci. (Med.), professor of the Department of Toxicology, Extreme and Diving Medicine NorthWestern State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint-Petersburg, Russia; Manager, Scientific Research Center Eco-Safety LLC, Saint-Petersburg, Russian Federation ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-2503-4402 RSCI SPIN code: 1459-5548
Верведа Алексей Борисович
к. м. н., в. н. с. ФГБУН НИИ ПММ ФМБА России, Санкт-Петербург, Российская Федерация; с. н. с., научно-исследовательского отдела ООО «НИЦ Эко-безопасность», Санкт-Петербург, Российская Федерация ORCID ГО: https://orcid.org/0000-0003-4029-3170 РИНЦ SPIN-код: 5448-0433
Aleksey B. Verveda
PhD, Cand. Sci. (Med.), Leading Researcher, RIIMM FMBA OF RUSSIA, Saint-Petersburg, Russian Federation; Senior Researcher of Scientifi c Work the Scientific Research Center Eco-Safety LLC, Saint-Petersburg, Russian Federation ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-4029-3170 RSCI SPIN code: 5448-0433
Фарапонова Мария Валерьевна
заместитель управляющего по научной работе ООО «НИЦ Эко-безопасность», Санкт-Петербург, Российская Федерация ORCID ГО: https://orcid.org/0000-0003-4212-5453 РИНЦ SPIN-код: 9006-2074
Maria V. Faraponova
Deputy Manager for Scientifi c Work the Scientific Research Center Eco-Safety LLC, Saint-Petersburg, Russian Federation
ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-4212-5453 RSCI SPIN code: 9006-2074
Сыраева Гульнара Ислямовна Автор, ответственный за переписку
заместитель управляющего по качеству ООО «НИЦ Эко-безопасность», Санкт-Петербург, Российская Федерация; очный аспирант кафедры клинической фармакологии и доказательной медицины, ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация e-mail: syraevagulnara@gmail.com ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-6635-9786 РИНЦ SPIN-код: 9650-5671
Gulnara I. Syraeva Corresponding author
Deputy Quality Manager, Scientific Research Center Eco-Safety LLC, Saint-Petersburg, Russian Federation; full-time postgraduate student of the Department of Clinical Pharmacology and Evidence-based Medicine FSBEI HE I.P. Pavlov SPbSMU MOH Russia, Saint-Petersburg, Russian Federation
e-mail: syraevagulnara@gmail.com
ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-6635-9786
RSCI SPIN code: 9650-5671
Список литературы / References
1. Shah VP, Yacobi A, Barr WH, et al. Evaluation of orally administered highly variable drugs and drug formulations. Pharm Res. 1996 Nov;13(11):1590-4. doi: 10.1023/a:1016468018478. PMID: 8956322.
2. Davit BM, Conner DP, Fabian-Fritsch B, et al. Highly variable drugs: observations from bioequivalence data submitted to the FDA for new generic drug applications. AAPSJ. 2008;10(1):148-56. doi: 10.1208/s12248-008-9015-x.
3. Forkman FJ. Coefficients of Variation — an Approximate F-Test. Licentiate thesis. 2005. 63 p.
4. Общий дискриминантный анализ [интернет]. Интеллектуальный Портал Знаний. [доступ 19.10.2023]. Доступ по ссылке: http://statistica.ru/ textbook/obshcMy-diskriminantnyy-analiz/ [Obshchij diskriminantnyj analiz [Internet]. IntellektuaTnyj Portal Znanij statistica.ru. [cited 2023 Oct 19]. Available from: http://statistica.ru/textbook/obshchiy-diskriminantnyy-analiz/
5. Мирошниченко И.И. Основы фармакокинетики. — М.: ГЭОТАР-МЕД; 2002. 192 с. [Miroshnichenko II. Osnovy farmakokinetiki. Moscow: GEHOTAR-MED; 2002. (In Russ.)].
6. Zhang Y, Huo M, Zhou J, Xie S. PKSolver: An add-in program for pharmacokinetic and pharmacodynamic data analysis in Microsoft Excel. Comput Methods Programs Biomed. 2010 Sep;99(3):306-14. doi: 10.1016/j. cmpb.2010.01.007.
44
ФШШШШ и ФШЩШМШ
