CC BY
41
УДК 616.37-002-036.11-097-036.8-06-002.3
Вестник СПбГУ. Сер. 11. 2012. Вып. 4
С. В. Паскарь1, И. Д. Косачев2, Ю. Н. Согрин2
ОЦЕНКА ТЯЖЕСТИ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РАЗВИТИЯ ГНОЙНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ ОСТРОМ ДЕСТРУКТИВНОМ ПАНКРЕАТИТЕ
1 ФГУ «442 Окружной военный клинический госпиталь» МО РФ, Санкт-Петербург;
2 ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова» МО РФ, Санкт-Петербург
В соответствии с современным пониманием патогенеза острого деструктивного панкреатита, это протекающий во времени процесс, по ходу эволюции которого наблюдается смена фаз и периодов, имеющих важные патоморфологические и патофизиологические особенности. Эти особенности определяют диагностическую и лечебную тактику. Главная роль принадлежит иммунной системе, участвующей в воспалительном процессе, регуляции метаболизма, пролиферации клеток и регенерации тканей [1-4].
Исход заболевания во многом зависит от адекватности воспалительной реакции на механическое, ишемическое, химическое или бактериальное повреждение. Любое повреждение в организме, вызывающее развитие воспаления, сопровождается изменениями в работе иммунной системы, что чрезвычайно важно для прогнозирования течения патологического процесса.
Качественные и количественные сдвиги иммунной реактивности организма больного выявляются уже в первые сутки заболевания [5-7]. Основная нагрузка в ферментативной фазе заболевания ложится на нейтрофилы, макрофаги и лимфоциты [8-10]. Формирование вторичного иммунного дефицита в этом периоде становится центральным звеном в патогенезе острого деструктивного панкреатита (ОДП) и его осложнений.
В результате несостоятельности клеточного и гуморального звеньев иммунитета нарушается противоинфекционная защита и развивается массивная аутоагрессия иммунной системы против собственных антигенов клеток и тканей [4, 8, 9]. В литературе встречаются неоднозначные данные о проявлениях панкреатогенного иммунодефицита. В частности, отмечено как снижение, так и повышение содержания иммуноглобулинов классов А, М, О, противоречивые мнения высказываются в отношении активности фагоцитов, крайне вариабельны данные в отношении содержания субпопуляций лимфоцитов в периферической крови [9, 11, 12]. В связи с вышеуказанными причинами анализ иммунограмм и оценка адекватности иммунного ответа из-за чрезвычайной вариабельности многих параметров довольно часто затруднена. Таким образом, основная задача при оценке иммунного статуса заключается в том, чтобы с помощью известных иммунологических тестов оценить адекватность компенсаторно-защитных механизмов и отличить нормальную реакцию иммунной системы от патологической.
Цель исследования — разработать метод объективной оценки тяжести иммунных нарушений при остром деструктивном панкреатите и выделить прогностически наиболее значимые показатели в развитии гнойно-септических осложнений.
© С. В. Паскарь, И. Д. Косачев, Ю. Н. Согрин, 2012
Материал и методы. Для оценки характера иммунного ответа у больных острым деструктивным панкреатитом были выбраны 9 параметров, отражающих состояние основных звеньев иммунной системы. С этой целью в венозной крови пациентов определяли: общее количество лейкоцитов, относительное количество лимфоцитов, в том числе Т-лимфоцитов (CDз+) и В-лимфоцитов (CDl9+); спонтанный и активированный нитросиний тетразолий (НСТ-тесты), отражающие метаболическую активность ней-трофилов; концентрацию иммуноглобулинов классов А, М и О. Эти параметры имеют доказанную диагностическую значимость, отражают процессы перестройки иммунной системы в ходе воспалительного процесса и широко используются в клинической практике. Исследование выполняли в 1-3-и сутки с момента госпитализации больного, при этом учитывали, что значимые изменения в иммунной системе развиваются в течение первых 2-х суток, достигают максимума на 3-и сутки, а с 4-х суток и позже на изменения показателей иммунограммы начинает оказывать влияние интенсивная терапия.
В качестве физиологической нормы определены средние арифметические значения каждого из 9 иммунологических параметров у 30 здоровых людей (доноры крови).
В зависимости от течения тяжелого острого панкреатита (ТОП) больных разделили на две группы. В первую группу включили 100 больных с благоприятным течением острого панкреатита. На фоне проводимой терапии у пациентов этой группы осложнений гнойного характера не зарегистрировано, летальных исходов не было. В свою очередь, из пациентов первой группы выделили 58 пациентов, в комплексном лечении которых иммунокорректоры не назначали (подгруппа 1А), и 42 пациента, которым им-мунокоррегирующая терапия назначалась не позднее 4 суток от начала заболевания (подгруппа 1Б).
Во вторую группу вошли 66 пациентов с неблагоприятным или относительно неблагоприятным течением ТОП. Из них 12 человек с осложнениями в фазе панкреато-генной токсемии (умерли все больные) и 54 человека с гнойно-деструктивными осложнениями второй фазы ТОП (умерли 13 пациентов).
Для определения параметров иммунограммы, отражающих адекватный иммунный ответ, проанализированы данные обследования пациентов подгруппы 1А. У этих пациентов не выявлено гнойных осложнений, иммуномодулирующая терапия в комплексе лечебных мероприятий не проводилась, в исходе заболевания было выздоровление. В ответ на деструкцию тканей поджелудочной железы и парапанкреатической клетчатки у больных развивалась системная воспалительная реакция.
Результаты и обсуждение. Анализ иммунограмм пациентов первой группы показал, что, несмотря на разные этиологические факторы и клинические проявления патологических состояний, изменения иммунологических показателей в 1-3-и сутки были сходными между собой. Для всех больных было характерно: умеренное увеличение общего количества лейкоцитов, 2-3-кратное увеличение гранулоцитов с признаками активации кислородного метаболизма. При этом относительная лимфопения, составляющая в среднем 50% от уровня нормы, формировалась за счет преимущественного дефицита В-лимфоцитов (рис. 1).
Выявленная однородность в изменении общего количества лейкоцитов, активированных нейтрофилов, лимфоцитов, в том числе Т- и В-лимфоцитов, иммуноглобулинов классов А, О, М позволила выбрать эти параметры иммунограммы в качестве критериев, характеризующих тип иммунного ответа при развитии системной воспали-
тельной реакции, не сопровождающейся развитием осложнений, а их количественные значения считать адекватными способствующими саногенезу.
Рис. 1. Вариант иммунограммы при неосложненном течении острого деструктивного панкреатита:
по осям — отклонение параметров (в %) по отношению к физиологической норме, принятой за 100%; ряд 1 — физиологическая норма; ряд 2 — «норма патологии».
Основываясь на учении И. В. Давыдовского о «норме патологии» [13], мы приняли показатели иммунограммы, определяемые на 1-3-и сутки для пациентов с ОДП и не-осложненным течением заболевания, как нормальную реакцию иммунной системы на деструкцию тканей. Ниже представлены средние цифровые значения параметров иммунограммы «нормы патологии» на 1-3-и сутки при развитии системной воспалительной реакции по сравнению с нормой здоровых людей (табл. 1).
Как видно из таблицы, отклонение от физиологической нормы некоторых параметров иммунограммы не является основанием к прогнозу развития гнойных осложнений и назначения иммунокоррегирующей терапии не требуется. Полноценной инфу-зионной, заместительной трансфузионной терапии и стандартного медикаментозного лечения в условиях реанимационного отделения у таких пациентов бывает достаточно для восстановления иммунного гомеостаза.
Для упрощения оценки параметров иммунного статуса и диагностики ранних признаков формирования вторичной иммунной недостаточности нами разработана шкала оценки иммунного статуса в баллах в ранние сроки заболевания.
В основу способа положен принцип создания шкал для оценки тяжести состояния больных. Принцип заключается в расчете величины отклонения каждого показателя иммунограммы от средней величины, соответствующей «норме патологии».
Таблица 1. Сравнение параметров иммунограммы здоровых людей и пациентов с острым деструктивным панкреатитом и системной воспалительной реакцией в 1-3-и сутки начала
заболевания
Параметры иммунограммы Норма для здоровых людей (доноры крови) п = 30 Средние значения показателей при системной воспалительной реакции п = 58 А % 3-5
Диапазон значений Х±т Диапазон значений Х±т
Лейкоциты, 409/л 4,5-8,8 6,5±1,2 8,9-16,5 12,7±3,8* 95,3
Спонтанный НСТ-тест, % 5-15 10±2,1 16-31 23±8* 130
Активированный НСТ-тест, % 16-30 23±6 18-40 29±11 26
Лимфоциты, % 18-37 26,7±3,2 8-17 12,0±4* -55
Т-лимфоциты (CD3+), % 60-80 68,1±1,3 65-79 72±7 5,7
В-лимфоциты (CD19+), % 12-20 15±2 7-13 10±3* -33,3
^А, г/л 1,2-3,0 2,2±0,2 1,8-3,4 2,6±0,8 18,1
1§С, г/л 8,0-16,0 12,0±0,5 8,5-13,9 11,2±2,4 -6,6
^М, г/л 0,9-1,8 1,5±0,3 0,9-1,7 1,3±0,4 -13,3
Примечание: *р < 0,05.
Для определения степени отклонения каждого показателя иммунограммы от среднего значения, соответствующего «норме патологии», рассчитывали стандартное квадратичное отклонение — сигму (а).
Изменение параметра на величину, соответствующую одной а, как в сторону снижения, так и в сторону увеличения, принято нами за 0 баллов (табл. 2).
Таблица 2. Шкала отклонений от среднего значения показателей иммунограммы у пациентов с острым деструктивным панкреатитом и системной воспалительной реакцией
Параметры иммунограммы Диапазон низких отклонений «Норма патологии» Диапазон высоких отклонений
>3а <3а>2а <2а>1а Х±а <2а>1а <3а>2а >3а
Лейкоциты, -109/л <1,0 1,1-4,9 5,0-8,8 12,7±3,8 16,6-20,4 20,5-24,3 >24,4
Спонтанный НСТ-тест, % <5 6-14 23±8 32-40 41-49 >50
Активированый НСТ-тест, % <5 6-17 29±11 41-52 53- 64 >65
Лимфоциты, % <2 3-7 12±4 17-21 22-26 >27
Т-лимфоциты (CD3+), % <48 49-56 57-64 72±7 80-87 88-95 >96
В-лимфоциты (CDl9+), % <2 3-6 10±3 14-17 18-21 >22
^А, г/л <0,8 0,9-1,7 2,6±0,8 3,5-4,3 4,4-5,2 >5,3
1§С, г/л <3,7 3,8-6,2 6,3-8,7 11,2±2,4 13,7-16,1 16,2-18,6 >18,7
^М, г/л <0,3 0,4-0,8 1,3±0,4 1,8-2,2 2,3-2,7 >2,8
Баллы 8 4 2 0 1 2 4
Увеличение параметра иммуннограммы в пределах более 1 а, но менее 2 а, было принято за 1 балл; более 2 а, но менее 3 — за 2 балла; более 3 а — за 4 балла. В литературе, посвященной изучению состояния иммунной системы у больных на фоне системного воспалительного ответа (СВО), отмечено, что снижение уровня иммуноглобулинов, недостаточность метаболической активности нейтрофилов и дефицит лимфоцитов являются прогностически более неблагоприятными признаками для развития осложнений инфекционного характера, чем увеличение этих показателей [1, 4, 5]. Наши исследования подтверждают это положение. Поэтому снижение среднего показателя от «нормы патологии» до величины между одним и двумя стандартными отклонениями принято нами за 2 балла; более 2 а, но менее 3 — за 4 балла; более 3 стандартных отклонений — за 8 баллов. Для каждого иммунологического показателя, измеряемого по шкале отклонений, определяли соответствующий балл, который затем суммировали.
При сравнительном ретроспективном анализе пациентов первой группы без гнойных осложнений (подгруппа 1А, 58 пациентов) с ТОП выявлено, что степень нарушения иммунного ответа по предлагаемой шкале варьировала в пределах от 0 до 7 баллов, в среднем — 3,6±0,3. При этом, у большинства больных отклонение от показателей «нормы патологии» более чем на одно стандартное отклонение наблюдали по 1-3 параметрам, характеризующим одно из звеньев иммунной системы. Лишь у 6 человек зарегистрировано отклонение трех параметров иммунограммы более чем на одно стандартное отклонение. Изменение параметров иммунограммы от «нормы патологии» более чем на три стандартных отклонения не отмечено ни в одном случае.
У 42 пациентов (подгруппа 1Б), которым не позднее 4 суток от начала заболевания начинали курс иммунокоррегирующей терапии, гнойных осложнений также не зарегистрировано, однако величина оценочных баллов по шкале степени нарушения иммунного ответа колебалась от 3 до 17 баллов, в среднем — 7,0±0,7.
Таким образом, установлено, что у больных первой группы изменения отдельных параметров иммунограммы регистрировались в пределах значений «нормы патологии». Диаграмма, соответствующая этим значениям параметров, с границами диапазонов определяемых значений представлена на рисунке 2.
При анализе данных иммунологического исследования пациентов второй группы с тяжелым острым панкреатитом на 1-3-и сутки от начала заболевания видно, что колебание оценочных баллов варьировало от 8 до 21 балла, в среднем — 12,5±0,8, тогда как гнойные осложнения развивались только на третьей-четвертой неделе заболевания. При этом, у большинства пациентов этой группы отклонение от показателей «нормы патологии» более чем на одно стандартное отклонение наблюдали по пяти параметрам и более, а изменение отдельных параметров иммунограммы превышало 2 и даже 3 стандартных отклонения. Следовательно, маркерами формирования вторичной иммунной недостаточности было не только снижение, но и чрезмерное повышение отдельных показателей. У большинства пациентов (77%) с осложненным течением основного заболевания отклонение от границ установленной нами «нормы патологии» более чем на одну а имелось по 5 и более параметрам из 9.
Уместно привести два клинических примера, отражающих различные степени тяжести иммунных нарушений. Пациент Б., 42 года, поступил в госпиталь в тяжелом состоянии с клинической картиной острого панкреатита через одни сутки после начала заболевания. Этиологический фактор — злоупотребление алкоголем. При УЗИ выявлено небольшое количество свободной жидкости под правой долей печени, мел-
коочаговый панкреонекроз, признаки отека парапанкреатической, параколической и паранефральной клетчатки справа. Оценка тяжести заболевания по шкале APACHE II составила 8 баллов (средняя степень тяжести состояния).
Лейкоциты, %
300--
IgM
3
сп. НСТ-тест, %
250*
IgG
акт. НСТ-тест, %
Лимфоциты, %
В-лимфоциты, %
Т-лимфоциты, %
Рис. 2. Сводная иммунограмма «нормы патологии»: ряд 1 — средние значения физиологической нормы, принятые за 100%; ряд 2 — средние величины «нормы патологии» (в %) по отношению к физиологической норме; ряд 3 — диапазон высоких отклонений от «нормы патологии»; ряд 4 — диапазон низких отклонений от «нормы патологии».
Данные иммунологического исследования на 2-е сутки заболевания: лейкоциты 15,0-109/л — 0 баллов; спонтанный НСТ-тест 20% — 0 баллов; активированный НСТ-тест 30% — 0 баллов; ^А 2,2 г/л — 0 баллов; ^С 13,0 г/л — 0 баллов; ^М 1,2 г/л — 0 баллов; лимфоциты 10% — 0 баллов; Т-лимфоцитов 69% — 0 баллов; В-лимфоциты 8% — 0 баллов. Сумма баллов — 0. Нормальная реакция иммунной системы на деструкцию тканей. В плане развития гнойных осложнений прогноз благоприятный, иммуномоду-лирующая терапия не требуется.
С диагнозом «тяжелый острый панкреатит», мелкоочаговый панкреонекроз, па-рапанкреатит, правосторонний паранефрит, параколит с отеком забрюшинной клетчатки, ферментативный перитонит, фаза токсемии с явлениями почечной недостаточности больной госпитализирован в реанимационное отделение для проведения интенсивной консервативной антисекреторной и дезинтоксикационной терапии с применением экстракорпоральных методов детоксикации. На 2-е сутки состояние ухудшилось, явления интоксикации усилились, развился делирий. При контрольном УЗИ — увеличение количества свободной жидкости в брюшной полости, появление выпота в сальниковой сумке. Выполнена видеолапароскопия, санация и дренирование брюшной
полости. Подтвержден диагноз тяжелого острого панкреатита. Продолжено лечение в том же объеме. В последующем состояние больного стабилизировалось и стало улучшаться. Сформировался инфильтрат в зоне забрюшинной деструкции справа, который постепенно регрессировал в ходе консервативной терапии. Инфицирования не произошло. Заключительный диагноз: тяжелый острый панкреатит, мелкоочаговый панкреонекроз, парапанкреатит, оментобурсит, правосторонний паранефрит, парако-лит, с исходом в инфильтрат. Рассасывание инфильтрата, без признаков секвестрации. На 22-е сутки больной выписан в удовлетворительном состоянии под наблюдение хирурга поликлиники.
Другой клинический пример. Иммунограмма пациента П., 38 лет, с острым деструктивным панкреатитом на 2-е сутки от начала заболевания на фоне клинической картины системной воспалительной реакции. В эти сроки реакция на воспаление была неадекватной, что проявилось лейкопенией (2,3-109/л — 4 балла) с адекватной активацией кислородного метаболизма нейтрофилов, но с относительным лимфоцитозом (32% — 4 балла), значительным дефицитом иммуноглобулинов всех классов (^Л — 1,2 г/л — 2 балла, — 5,9 г/л — 4 балла, ^М — 0,3 — 4 балла). Сумма баллов — 18. У этого пациента на фоне панкреатогенной токсемии развилась ранняя полиорганная недостаточность, ставшая причиной его смерти.
При балльной оценке состояния иммунитета установлено, что сумма баллов у пациентов с благоприятным течением острого деструктивного панкреатита в подгруппе 1А составляла до 5 баллов, в подгруппе 1Б — 6-8 баллов, у пациентов второй группы — 9-11 или 15-17 баллов. Следовательно, пациенты с отклонениями параметров за пределы границ, обозначенных нами как «норма патологии», требуют целенаправленного дифференцированного подхода к лечению. Как показал наш опыт, наиболее эффективной в ранние сроки заболевания была заместительная иммунотерапия для восполнения дефицита гуморального звена в виде трансфузий донорской плазмы и иммуноглобулина. В более поздние сроки (4-5-е сутки от начала интенсивной терапии) при отсутствии положительной динамики для ускорения процесса иммунореабилитации целесообразно применение коррегирующих препаратов с учетом их иммунотропности (миелопид, ронколейкин, полиоксидоний, галавит, тактивин).
Таким образом, в зависимости от характера иммунного ответа, у пациентов с ТОП на 2-3-и сутки заболевания можно оценить течение заболевания и эффективность лечения. Так, у пациентов с адекватным иммунным ответом (сумма баллов 0-5) прогноз течения заболевания благоприятный. Гнойные осложнения на фоне стандартной терапии, как правило, не развиваются. Включения каких-либо иммунокорректоров в комплекс лечебных мероприятий не требуется. У пациентов с неадекватным, патологическим иммунным ответом (сумма баллов 9 и более) прогнозируется осложненное течение заболевания. Риск развития гнойных осложнений на фоне стандартной консервативной терапии высокий. В комплексе лечебных мероприятий у этих пациентов необходимо применять иммунокорректоры. У пациентов, иммунный ответ которых сомнительный (сумма баллов 6-8), прогноз течения заболевания может быть как благоприятным, так и неблагоприятным. Лечебная тактика у этих пациентов должна быть такой же, как и у пациентов с патологическим иммунным ответом.
Использование способа иммунной коррекции позволило существенно снизить количество гнойно-септических осложнений за счет обоснованного и своевременного проведения иммуномодулирующей терапии при тяжелом остром панкреатите с 49,3 до
32,5% и летальность от гнойных осложнений с 47 до 24%, вследствие чего общая летальность при остром деструктивном панкреатите сократилась в 2,2 раза с 33,3 до 15%.
В заключение следует подчеркнуть, что адекватная реакция иммунной системы при остром деструктивном панкреатите характеризуется умеренным лейкоцитозом, 2-3-кратным увеличением метаболической активности нейтрофилов (в тесте с нитро-синим тетразолием), нормальными или умеренно сниженными показателями клеточного и гуморального звеньев иммунитета.
Маркерами формирования вторичной иммунной недостаточности являются не только снижение, но и чрезмерное повышение показателей иммунограммы в ранние сроки заболевания. Разработанный способ балльной оценки состояния иммунной системы у больных острым деструктивным панкреатитом в ранние сроки (2-3-и сутки заболевания) позволяет прогнозировать возникновение гнойно-септических осложнений. Предложенная балльная шкала предоставляет возможность определить степень тяжести иммунных нарушений и выделить группу пациентов, нуждающихся в проведении иммунокоррекции.
Литература
1. Брискин Б. С., Яровая Г. А., Савченко З. И. и др. Иммунные и ферментные нарушения у больных острым панкреатитом // Хирургия. 2001. № 7. С. 21-24.
2. Булава Г. В., Абакумов М. М., Боровкова Н. В. и др. Оценка тяжести иммунных расстройств и прогнозирование развития гнойно-септических осложнений у пациентов с неотложной хирургической патологией // Вестн. хирургии им. И. И. Грекова. 2009. Т. 168, № 3. С. 10-16.
3. Тарасенко В. С., Смолягин А. И., Кубышкин В. А. Особенности иммунного статуса при остром панкреатите // Хирургия. 2000. № 8. С. 51-55.
4. Толстой А. Д., Краснорогов В. Б., Гольцов В. Р. и др. Иммунологический мониторинг и иммунотерапия в лечении острого деструктивного панкреатита: учебное пособие для последипломного образования. СПб.: СПб государственный НИИ скорой помощи им. И. И. Джанелидзе, 2002. 20 с.
5. Боровкова Н. В. Вторичный иммунодефицит при гнойно-септических осложнениях хирургических заболеваний: автореф. дис. ... докт. мед. наук. М., 2011. 49 с.
6. Аверкиев В.Л., Тарасенко В. С., Латышева Т. В. и др. Изменения некоторых иммунологических показателей при панкреонекрозе и их коррекция // Хирургия. 2003. № 5. С. 31-34.
7. Савельев В. С., Гельфанд Б. Р., Филимонов М. И. и др. Системная воспалительная реакция и сепсис при панкреонекрозе // Анест. и реанимат. 1999. № 6. С. 28-33.
8. Толстой А. Д., Попович А. М. Иммунные нарушения и методы иммуноориентированной терапии при остром деструктивном панкреатите // Terra medica. 2003. № 4. С. 28-31.
9. Ермолов А. С., Боровкова Н. В., Иванов П. А. и др. Иммунологическая оценка тяжести и прогноза острого панкреатита // Вестн. хирургии им. И. И. Грекова. 2005. Т. 164, № 6. С. 22-28.
10. Kylanpaa-Back M. L., Takala A., Kemppainen E. Cellular markers of systemic inflammation and immune suppression in patients with organ failure due to severe acute pancreatitis // Scand. J. Gas-troent. 2001. Vol. 36 (10). P. 1100-1107.
11. Curley P. Endotoxin, cellular immune dysfunction and acute pancreatitis // Ann. R. Coll. Engl. 1996. Vol. 78. P. 531-535.
12. Зубарев П. Н., Косачев И. Д., Паскарь С. В. Причины летальных исходов при остром деструктивном панкреатите // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2009. Вып. 4. С. 161-168.
13. Давыдовский И. В. Общая патология человека. М.: Медицина, 1969. 612 с.
Статья поступила в редакцию 2 июля 2012 г.
