CC BY
60
Получена: 24 января 2017 / Принята: 18 февраля 2017 / Опубликована online: 28 февраля 2017
УДК 618.19-006-085
ОЦЕНКА ТОКСИЧНОСТИ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Юрий М. Фоменко 1, http://orcid.org/0000-0002-7693-4171 Валентина Б. Сирота 1, http://orcid.org/0000-0001-6777-6864 Гаухар Х. Тулеуова 2, http://orcid.org/0000-0003-2069-0750 Найля А. Кабилдина 1, http://orcid.org/0000-0002-5616-1829 Регина А. Нурсеитова 1, http://orcid.org/0000-0001-7627-6124
1 Карагандинский государственный медицинский университет, г. Караганда, Республика Казахстан;
2 АО «Международный научно-производственный холдинг «Фитохимия», Караганда, Республика Казахстан
Резюме
Введение. В структуре злокачественных новообразований у женщин рак молочной железы занимает первое место. При местнораспространенном раке молочной железы (МР РМЖ) лечение начинается с неоадьювантной химиотерапии, стандартными режимами являются CMF, FAC, АС. В исследовании применен цитостатик Арглабин, выделенный из эндемичного растения для Центрального Казахстана - полыни гладкой.
Цель исследования - провести оценку токсичности разных режимов неоадъювантной химиотерапии МР РМЖ.
Материалы и методы.
В настоящее исследование включены 93 больных MP РМЖ в возрасте от 35 до 75 лет. Со 2 стадией рака - 60 больных, с третьей стадией - 33 пациентки. Все больные разделены на 3 группы - 2 исследуемые, одна - контрольная. В контрольную группу вошли 36 больных MP РМЖ, которые получали 4 курса неоадъювантной химиотерапии по схеме АС (доксорубицин 50 мг/м2, циклофосфан 500 мг/м2). Исследуемая группа 1 из 30 пациенток получала 4 курса химиотерапии по схеме АС + Арглабин (Арглабин 370 мг/м2 № 7 дней), исследуемая группа 2 из 27 пациенток -4 курса монотерапии Арглабином.
Оценка гематологической токсичности проводилась согласно рекомендациям ВОЗ после 4 курсов химиотерапии. Статистическая обработка проводилась методами параметрической статистики с оценкой значимости различий по Стьюденту между показателями контрольной и исследуемых групп.
Для статистической обработки были использованы процедуры математической статистики, реализованы в прикладных программах «STATISTICA 10» и EXСEL.
Результаты. Наиболее выраженной гематологическая токсичность была в контрольной группе больных, получавших химиотерапию по схеме АС, нейтропения наблюдалась у (19,5±3,3)% больных; у пациенток, получавших схему АС+арглабин, - у (10,8±2,8)%; у больных, получавших монотерапию арглабином - (0,9±0,9)%.
Анемия I степени выявлены у больных контрольной группы и исследуемой группы 1, она наблюдалась у (5,6±1,9)% и (5,0±2,0)%, соответственно, и менее выражена у больных исследуемой группы 2 (1,9±1,3%). Тромбоцитопения I степени выражена у больных всех групп одинаково с невысокими показателями.
Выводы. Арглабин не вызывает нейтропению, включение арглабина в схему АС вызывает нивелирование токсического действия препаратов схемы АС. Арглабин обладает самой низкой токсичностью и нивелирует токсическое действие стандартной химиотерапии.
Ключевые слова: рак молочной железы, неоадъювантная химиотерапия, токсичность химиотерапии.
Summary
ASSESSMENT OF TOXICITY OF NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY FOR LOCALLY ADVANCED BREAST CANCER
Yuriy M. Fomenko 1, http://orcid.org/0000-0002-7693-4171 Valentina B. Sirota 1, http://orcid.org/0000-0001-6777-6864 Gaukhar Kh. Tuleuova 2, http://orcid.org/0000-0003-2069-0750 Nailya A. Kabildina 1, http://orcid.org/0000-0002-5616-1829 Regina A. Nurseitova 1, http://orcid.org/0000-0001-7627-6124
1 Karaganda State Medical University, Karaganda, Kazakhstan
2 International research and production holding "Phytochemistry", Karaganda, Kazakhstan
Introduction. In the structure of malignancies in women breast cancer (BC) takes 1st place. In locally advanced breast cancer (LABC) treatment begins with neoadjuvant chemotherapy (CTX), the standard protocols are CMF, FAC, AC. In the trial, we used cytostatic Arglabin isolated from plants endemic to Central Kazakhstan - wormwood smooth, as monotherapy and as addition to AC-protocol.
The objective of the trial - to assess the toxicity of different protocols of neoadjuvant CTX of LABC.
Methods: 93 patients with LABC (T2N1-2M0, T3N0-2M0) at the age from 35 to 75 years were included in the trial. With 2 stage - 60 patients, with the third stage - 33 patients. All patients were randomized into 3 groups: The control group (n=36) received 4 courses of neoadjuvant chemotherapy according to AC-protocol (doxorubicin 50 mg/m 2 , cyclophosphan-500 mg/m 2 on day 1, repeated every three weeks) followed by radical mastectomy, 4 courses of adjuvant chemotherapy (АС), radiotherapy and hormone therapy if indicated. Investigative group 1 (n=30) received the same CTX but in combination with Arglabin at a dose of 370 mg/m 2 for 7 days. Investigative group 2 (n=27) received Arglabin as monotherapy.
Evaluation of hematological toxicity was performed according to WHO recommendations after 4 cycles of chemotherapy. Statistical processing was performed by methods of parametric statistics to estimate the significance of differences (Student's performance) between the control and test groups. Statistical analysis was used mathematical statistics procedures, implemented in applications «STATISTICA 10" and EXCEL.
Results. The most severe hematologic toxicity was in the control group receiving chemotherapy according to AC-protocol, neutropenia was observed at (19,5 ± 3,3)% of patients; patients receiving AC-protocol +Arglabin, - (10,8 ± 2,8)%; patients receiving Arglabin only - (0,9 ± 0,9)%.
Anemia I degree detected in patients of the control group and the test group 1, it was observed in (5,6 ± 1,9)% and (5,0 ± 2,0)%, respectively, and less pronounced in patients of the study group 2 (19 ± 1,3%). Thrombocytopenia I degree is expressed in patients of all groups equally with low rates.
Conclusion: Arglabin do not cause neutropenia. Addition of Arglabin to AC-protocol causes a leveling of the toxic effect CTX protocols.
Keywords: Breast cancer, neoadjuvant chemotherapy, toxicity of chemotherapy.
Туй^ме
ЖЕРГ1Л1КТ1 ТАРАЛГАН СУТ БЕЗ1 ОБЫРЫНЫН ЗИЯНДЫ НЕОАДЬЮВАНТТЫ ХИМИОТЕРАПИЯНЫ БАГАЛАУ
Юрий М. Фоменко 1, http://orcid.org/0000-0002-7693-4171 Валентина Б. Сирота 1, http://orcid.org/0000-0001-6777-6864 ГауХар Х. ТуЛеуОВа 2, http://orcid.org/0000-0003-2069-0750 Найля А. Кабилдина 1, http://orcid.org/0000-0002-5616-1829 Регина А. Нурсеитова 1, http://orcid.org/0000-0001-7627-6124
1 Караганды мемлекетлк медициналык университетi, Караганды, Казахстан Республикасы;
2 АК ««Фитохимия» хальщаральщ fылыми-eндiрiстiк холдинп», Караганды, Казахстан Республикасы;
Кiрiспе. Эйелдерде CYт безшН обыры жаца курылымды катерлi iсiк структурасында бiрiншi орын алады. Жершкп таралган CYт безшН обырын емдеу неоадьювантты химиотерапиядан басталады, карапайым режимдерi СМF, FAC, АС болып келедк Зерттеуде Орталык Казахстан Yшiн эндемитт всiмдiктен б©лiнin алынган цитостатик Арглабин колданылган.
Зерттеудщ максаты - ЖТ СБО неоадъювантты химиотерапияныц эр режимшдеп улылыгына багалау вткiзу.
Эдiстерi. Осы зерттеуге 35 пен 75 жас аралыгында 93 ЖТ СБО наукас енгiзiлдi. Обырдыц 2-шi сатысында - 60 наукас, ал Yшiншi сатысында - 33 наукас. Барлык наукастар 3 топка: 2 -зерттелетш, 1- бакылау болып жштеледк Бакылау топка АС (доксорубицин 50 мг/м2, циклофосфан 500 мг/м2) Yлгiсi бойынша 4 курсты неоадъювантты химиотерапия алган, ЖТ СБО бар 36 наукас енгiзiлдi. Зерттелген топка 30 емделушщен 1 наукас 4 курстты АС + Арглабин (Арглабин 370 мг/м2 № 7 ^н) Yлгiсi бойынша химиотерапияны жэне зерттелетiн топтыц 27 емделушiсiнен 2 наукас 4 курстты Арглобиндi монотерия алды.
Гематологиялык улылыкты багалау ВОЗ усынысымен химиотерапияныц 4 курсынан кейiн вткiзiледi. Статистикалык вндеу параметрлiк статистика эдiсiмен вткiзiледi жэне Стьюдент бойынша бакылау жэне зерттеу топтырыныц кврсетюшшщ басты багалау ерекшелiгi. Статистикалык вндеуде матиматикалык статистика процедурасы колданылады жэне «^ТАТ^ТЮА 10» и EXСEL колданбалы багдарламаларында жYзеге асады
Нэтижесi. Айкын гематологиялы зияндылык наукастардыц бакылау тобында кездестi, АС Yлгiсi бойынша химиотерапия кабылдаган наукастарда нейтропения (19,5±3,3)% байкалды; АС+арглабин Yлгiсi бойынша кабылдаган наукастарда - (10,8±2,8)%; арглабин монотеропиясын кабылдаган наукастарда - (0,9±0,9)%.
Кан аздыктыц I децгей бакылау тобы мен зерртеу тобыныц наукастарында аныкталды, ол (5,6±1,9)% жэне (5,0±2,0)% байкалды, осыган сэйкес 2 топ наукастарында ол азырак байкалады - (1,9±1,3%). Тромбоцитопенияныц 1 децгей барлык топтарда бiрдей жэне аз кврсетюште байкалады.
Корытынды. Арглабин нейтропен тугызбайды, арглабиндi АС Yлгiсiне косу нэтижесшде АС Yлгiсi арнаулы внмдердН зиянды эрекеттерiн жояды. Арглабин ец аз улылыкка ие жэне карапайым химиотеропияныц улылыгын калыпты децгейде устайды.
ТYЙiндi сездер: СYт безi обыры, неоадъювантты химиотерапия, химиотерапияныц зияндылыгы.
Библиографическая ссылка:
Фоменко Ю.М., Сирота В.Б., Тулеуова Г.Х., Кабилдина Н.А., Нурсеитова Р.А. Оценка токсичности неоадъювантной химиотерапии местно-распространенного рака молочной железы / / Наука и Здравоохранение. 2017. №1. С. 52-63.
Fomenko Yu.M., Sirota V.B., Tuleuova G.Kh., Kabildina N.A., Nurseitova R.A. Assessment of toxicity of neoadjuvant chemotherapy for locally advanced breast cancer. Nauka i Zdravookhranenie [Science & Healthcare]. 2017, 1, pp. 52-63.
Фоменко Ю.М., Сирота В.Б., Тулеуова Г.Х., Кабилдина Н.А., Нурсеитова Р.А. Жерплтт таралган CYт безi обырыныц зиянды неоадьювантты химиотерапияны багалау / / Гылым жэне Денсаулык сактау. 2017. №1. Б. 52-63.
Введение
В структуре злокачественных новообразований у женщин рак молочной железы повсеместно, в том числе и Казахстане, стойко занимает первое ранговое место. При этом в РК интенсивный показатель заболеваемости РМЖ в 2014г. составил 24,0%ооо на 100 тыс. женского населения, а стандартизированный показатель - 21,9%ооо на 100 тыс., что в абсолютных числах составляет 4142 новых случая. По смертности рак молочной железы занимает третье место после рака легкого и желудка (7,8%ооо). До 40% больных раком молочной железы к моменту начала лечения имеют местно-распространенную форму опухоли [7], поэтому неоадъювантная химиотерапия в настоящее время получила признание среди клиницистов большинства стран [11, 17, 21].
Неоадьювантная химиотерапия способствует переводу из инкурабельного состояния опухоли в резектабельное, ликвидирует микрометастазы, тем самым улучшает как непосредственные, так и отдаленные результаты лечения. Неоадъювантная химиотерапия повышает процент полного морфологического регресса опухоли, выполнения органосохраняющих операций, снижает риск развития рецидива опухоли у женщин молодого возраста [13,15, 23].
При местнораспространенном раке молочной железы (МР РМЖ) стандартным режимом неоадьювантного воздействия является химиотерапия по схемам СМF и FAC, но сейчас внедряются в практику новые противоопухолевые препараты с новым спектром действия (таксаны, винорельбин) [8, 12, 20].
Препарат «Арглабин» зарегистрирован в Республике Казахстан в качестве
противоопухолевого средства
(регистрационное свидетельство РК-ЛС-5-№003950). Международное непатентованное название - Арглабин, он создан в РК (разработчик - Институт фитохимии МОН РК) на основе одноименного сесквитерпенового лактона, выделенного из эндемичного растения для Центрального Казахстана -полыни гладкой. Доклинические исследования препарата в монорежиме и в комбинации с другими противоопухолевыми средствами показали наличие цитостатического и иммуномодулирующего действий. Арглабин является ингибитором фермента фарнезилпротеинтрансферазы, участвующего в процессинге Ras-онкобелков, отвечающего за митотическую активность опухолевой клетки [2, 6, 9].
Представляет значительный интерес оценка эффективности и токсичности препарата «Арглабин» в качестве неоадъювантного лечения МР РМЖ в сравнении со стандартной неоадъювантной химиотерапией и в комбинации с ней.
Цель исследования - провести оценку токсичности разных режимов неоадъювантной химиотерапии МP РМЖ.
Материалы и методы исследования.
Данное исследование проведено в рамках научно-исследовательской работы по рандомизированным пострегистрационным многоцентровым клиническим испытаниям оригинального лекарственного препарата Арглабин для включения его в протоколы лечения, проведенного в 2012-2014 годы.
Клиническое исследование проводилось в соответствии с этическими принципами, базирующимися на Хельсинской Декларации и в соответствии с требованиями GCP и действующим законодательством. Тема
утверждена на заседании Центральной комиссии по вопросам этики при Министерстве здравоохранения Республики Казахстан от 09.10.2012 года за № 24(5). У всех пациентов бралось информированное согласие на участие в клиническом исследовании. Процедура раскрытия рандомизационных кодов осуществлялась путем вскрытия конвертов, в которых вложены листы с указанием номера группы.
В настоящее исследование включены 93 больных МР РМЖ с впервые диагностируемой узловой формой рака молочной железы ^N1-2М0, ТзИо-2Мо) с гистологической и иммуногистохимической верификацией, пролеченных в областном онкологическом диспансере г. Караганды. Возраст больных колебался от 35 до 75 лет. Третья часть больных наблюдалась в возрасте 41 - 50 лет, а около половины больных в возрасте 51 - 70 лет. Со 2 стадией опухолевого процесса наблюдалось 60 больных, с третьей стадией -33 пациентки.
Все больные разделены на 3 группы - 2 исследуемые, одна - контрольная. В контрольную группу вошли 36 больных МР РМЖ, которые получали неоадъювантную химиотерапию по схеме АС: доксорубицин -50 мг/м2, циклофосфан - 500 мг/м2 каждые 21 день, всего 4 цикла. Далее оперативное лечение в объеме радикальной резекции или радикальной мастэктомии, еще 4 курса адъювантной химиотерапии по схеме АС, курс послеоперационной дистанционной лучевой терапии и гормонотерапия в течение 3-х лет наблюдения по показаниям.
Исследуемая группа 1 из 30 пациенток получала неоадъювантную химиотерапию по схеме АС + Арглабин: доксорубицин - 50 мг/м2», циклофосфан - 500 мг/м2 + Арглабин 370 мг/м2 № 7 дней, каждые 21 день, всего 4 цикла. Далее лечение было аналогичным ведению пациентов контрольной группы. В адъювантном режиме пациентки получали 4 курса химиотерапии по схеме АС + Арглабин.
В исследуемую группу 2 вошли 27 пациенток, которые в неоадъювантном и адъювантном режиме получали монотерапию Арглабином из расчета 370 мг/м2 № 7 дней, каждые 21 день, всего по 4 цикла. Далее их
ведение было идентичным контрольной группы.
В исследование не были включены пациентки, имеющие:
- некомпенсированные сердечные заболевания, некоррегируемый сахарный диабет, острые воспалительные процессы и другие заболевания, препятствующие проведению химиотерапии, лучевой терапии и радикальной мастэктомии;
- стойкую некорригируемую анемию, гранулоцитопению, тромбоцитопению, почечную недостаточность, не позволяющую провести химиотерапию;
- опухоль с выраженным воспалительным процессом, наличием распада и кровотечения из нее; одновременное наличие других злокачественных опухолей; в анамнезе аллергию на полынь.
Оценка непосредственных результатов проводилась сразу после проведения четы -рех курсов неоадъювантной химиотерапии. Эффективность комбинированного лечения оценивалась по стандартным критериям ВОЗ (1978) с использованием клинического, ультразвукового и маммографического методов. Оценка гематологической токсичности проводилась согласно рекомендациям ВОЗ (Geneva, 1979, 1985).
Статистическая обработка полученных результатов проводилась методами параметрической статистики с оценкой значимости различий по Стьюденту между показателями контрольной и исследуемых групп. Для статистической обработки были использованы процедуры математической статистики, реализованные в прикладных программах «STATISTICA 10» и ЕХСЕЬ
Полученные результаты исследования
При исследовании клинического эффекта неоадъювантной химиотерапии больных МР РМЖ выявлено, что полного клинического ответа опухоли не получено ни в одной группе пациенток. Наиболее высокие показатели частичного ответа опухоли получены у больных, принимавших неоадъювантную полихимиотерапию по схеме АС в сочетании с Арглабином (63,3±8,8%), самые низкие показатели частичного ответа у пациенток, принимавших монотерапию Арглабином (25,9±8,4%); в контрольной группе пациенток,
получавших химиотерапию по схеме АС, частичный регресс составил (58,3±8,2)%.
При оценке стабилизации процесса нет статистически значимого различия между тремя группами пациентов. Прогрессирование процесса статистически значимо выше в группе больных, получавших монотерапию Арглабином (22,2±8,0%), по отношению к пациентам контрольной группы (2,8±2,6%) и исследуемой группы 1 (3,3±3,3%).
У больных раком молочной железы, получавших неоадъювантную полихимиотерапию, определялась как гематологическая, так и негематологическая токсичность.
Для оценки гематологической токсичности схем неоадъювантной химиотерапии рака
Показатели лейкоцитов у больных раком молочной железы, получавших неоадъювант-
Самые высокие показатели лейкоцитов наблюдали у пациенток, получавших монохимиотерапию арглабином (6,36±0,3) г/л, более низкие у пациенток, получавших химиотерапию по схеме АС+арглабин (5,9±0,4) г/л, самые низкие у пациенток, получавших химиотерапию по схеме АС (5,4±0,4) г/л (р>0,05), но показатели трех групп статистически незначимы. При этом необходимо учесть то, что при химиотерапии
молочной железы сначала был проведен вариационный анализ показателей крови пациентов в каждой клинической группе перед курсами химиотерапии.
В таблице 1 представлено сравнение показателей гемоглобина после неоадъювантной химиотерапии при разных режимах. Средний показатель гемоглобина у пациенток, получавших химиотерапию по схеме АС, составил (121,4±1,2) г/л, у больных, получавших химиотерапию по схеме АС+Арглабин, - (123,9±1,8) г/л и у пациенток, получавших монотерапию Арглабином, -(133,6±2,4) г/л, что статистически выше, чем в первых двух группах.
Таблица 1. железы, получавших
ную химиотерапию при разных режимах перед операцией представлены в таблице 2.
по схеме АС пациентки получали гемостимулирующую терапию, в остальных группах - нет. В группе больных, получавших химиотерапию по схеме АС+Арглабин, иммуномодулирующую роль выполнял арглабин.
Показатели тромбоцитов у пациенток, получавших неоадъювантную химиотерапию при разных режимах перед операцией, представлены в таблице 3.
Показатели гемоглобина у больных раком молочной неоадъювантную химиотерапию при разных режимах._
№ Схема ХТ Число наблюдений M Среднее, г/л Ошибка среднего г, % Диапазон колебания Достоверность по Стьюденту
95% ДИв 95% ДИн
1 Схема АС 36 121,4 1,24 123,94 118,92 Р1-2,Э^0,05
2 АС+арглабин 30 123,9 1,79 127,59 120,28 Р2-Э^0,05
3 Арглабин 27 133,6 2,41 138,53 128,69 Р1-2>0,05
Таблица 2.
Показатели лейкоцитов у больных раком молочной железы, получавших неоадъювантную химиотерапию при разных режимах._
№ Схема ХТ Число наблюдений М х109/л Ошибка среднего г, % Диапазон колебания Достоверность по Стьюденту
95% ДИв 95% ДИн
1 Схема АС 36 5,44 0,40 6,26 4,44 Р1-2,Э>0,05
2 АС+арглабин 30 5,91 0,36 6,65 5,17 Р2-1 Э>0,05
3 Арглабин 27 6,36 0,26 6,89 5,83 Рэ-1,2>0,05
Таблица 3.
Показатели тромбоцитов у больных раком молочной железы, получавших неоадъювантную химиотерапию при разных режимах химиотерапии.__
№ Схема ХТ Число наблюдений M х109/л Ошибка среднего m, % Диапазон колебания Достоверность по Стьюденту
95% ДИв 95% ДИн
1 Схема АС 36 266,0 10,40 287,67 244,03 Р1-2,3^0,05
2 АС+арглабин 30 291,6 21,57 335,73 247,48 P2-1,3^0,05
3 Арглабин 27 237,2 10,21 258,08 216,37 Рэ-1,2^0,05
Самые высокие показатели тромбоцитов у пациенток, получавших химиотерапию по схеме АС+арглабин (291,6±21,6), то есть самый высокий риск тромбообразования. Самые низкие показатели тромбоцитов у пациенток, получавших химиотерапию аргла-бином (237,2±10,2), статистически значимых различий в показателях тромбоцитов при разных режимах химиотерапии не выявлено. Все показатели тромбоцитов в пределах нормы.
Далее проведена оценка гематологической токсичности согласно рекомендациям ВОЗ, используя частотный анализ.
Наиболее выраженной гематологическая токсичность была в контрольной группе больных, получавших полихимиотерапию по схеме АС. У данной категории больных нейтропения наблюдалась у (19,5±3,3)%
больных. У пациенток, получавших неоадъювантную химиотерапию АС+арглабин (исследуемая группа 1), - у (10,8±2,8)%, у больных, получавших монотерапию арглабином (исследуемая группа 2) - у (0,9±0,9)%. Арглабин не вызывает нейтропению, включение арглабина в схему АС вызывает нивелирование токсического действия препаратов схемы АС.
Анемия I степени выявлены у больных контрольной группы и исследуемой группы 1, она наблюдалась у (5,6±1,9)% и (5,0±2,0)%, соответственно, и менее выражена у больных исследуемой группы 2 (1,9±1,3%), но разница статистически незначима.
Тромбоцитопения I степени выражена у больных всех групп одинаково с невысокими показателями (таблица 4).
Таблица 4.
Гематологическая токсичность неоадъювантной полихимиотерапии и арглабина у
больных раком молочной железы (М±т).
Гематологическая токсичность Группы больных по методу лечения
АС (пациентов - 36, курсов - 144) абс (%) АС+арглабин (пациентов - 30, курсов - 120) абс (%) Арглабин (пациентов - 27, курсов - 108) абс (%)
Нейтропения всего 1 степень 2 степень 3-4 степень 28 (19,5±3,3%) 16 (11,1 ±2,6%) 8 (5,6±1,9%) 4 (2,8±1,4%) 13 (10,8±2,8%)* 8 (6,7±2,3%) 4 (3,3±1,6%) 1 (0,8±1,0%) 1 (0,9±0,9%)** 1 (0,9±0,9%)
Анемия всего 1 степень 2 степень 3-4 степень 8 (5,6±1,9%) 8 (5,6±1,9%) 6 (5,0±2,0%) 6 (5,0±2,0%) 2 (1,9±1,3%) 2 (1,9±1,3%)
Тромбоцитопения всего 1степень 2 степень 9 (6,3±2,0%) 9 (6,3±2,0%) 6 (5,0±2,0%) 6 (5,0±2,0%) 5 (4,6±2,0%) 5 (4,6±2,0%)
П р и м е ч а н и е - * статистически значима ниже нейтропения у больных в исследуемой группе 1 по отношению к контрольной группе (р<0,05). ** статистически значима ниже нейтропения у больных в исследуемой группе 2 по отношению к пациенткам контрольной группы и исследуемой группы 1 (р<0,05).
Тромбоцитопения I степени в группе больных, получавших химиотерапию по схеме АС, выявлена в (6,3±2,0)%; в группе пациенток, принимавших химиотерапию по схеме АС+Арглабин, - в (5,0±2,0)%; в группе пациенток, принимавших монотерапию Арглабином, - в (4,6±2,0)% случаев. Показатели статистически незначимы. Негематологическая токсичность включает тошноту, рвоту, мукозиты,
гепатотоксичность, нефротоксичность и аллергическую реакцию.
Тошнота и рвота одинаково часто встречалась у пациенток контрольной группы и исследуемой группе 1 - в (19,5±3,3)% и (13,3±3,1)% случаев, соответственно. Мукозиты, аналогично, составили (9,7±2,5)% и (5,0±2,0)%, соответственно (таблица 5). Арглабин не вызывает тошноты и рвоты.
Таблица 5.
Негематологическая токсичность неоадъювантной полихимиотерапии и арглабина у зольных раком молочной железы (М±т).
Негематологическая токсичность Группы больных по методу лечения
АС (пациентов - 36, курсов - 144) абс (%) АС+арглабин (пациентов - 30, курсов - 120) абс (%) Арглабин (пациентов - 27, курсов - 108) абс (%)
Тошнота, рвота всего 1-2 степени 3-4 степени 28 (19,5±3,3%) 28 (19,5±3,3%) )) %% 3, 3, ±± СО СО ' 3, 3, 6 6 -
Мукозиты всего 1-2 степени 3-4 степени 14 (9,7±2,5%) 14 (9,7±2,5%) 6 (5,0±2,0%) 6 (5,0±2,0%) -
Гепатотоксичность всего 1-2 степени 3-4 степени 16 (11,1 ±2,6%)* 16 (11,1 ±2,6%)* 5 (4,2±1,8%) 4 (3,3±1,6%) 1 (0,8±0,8%) 3 (2,8±1,6%) 3 (2,8±1,6%)
Нефротоксичность всего 1-2 степени 3-4 ст 2(1,4±0,98%) 2(1,4±0,98%) - -
Аллергические реакции всего 1-2 ст (преходящая сыпь, крапивница) 3-4 ст (бронхоспазм , анафилаксия) - 5 (4,2±1,8%) 5 (4,2±1,8%) 3 (2,8±1,6%) 3 (2,8±1,6%)
П р и м е ч а н и е - * статистически значима выше гепатотоксичность у больных в контрольной группе по отношению к исследуемым группам 1 и 2 (р<0,05).
Наибольшей гепатотоксичностью обладает режим полихимиотерапии по схеме АС, где она наблюдалась в (11,1 ±2,6)% случаев, уменьшается в два раза у больных исследуемых группах 1 и 2 (4,2±1,8% и 2,8±1,6%, соответственно). Нефротоксичность наблюдали только у пациенток контрольной группы (1,4±0,98%).
У больных, получавших арглабин, возможны аллергические реакции в виде сыпи на коже, которые наблюдали в (4,2±1,8)% случаев в исследуемой группе 1 и в (2,8±1,6)% случаев исследуемой группы 2, поэтому перед
началом лечения необходимо проверять у пациентов переносимость препарата Арглабин, за сутки до введения препарата дать 1 флакон растворенного Арглабина per os и наблюдать. Если в течение суток не будет сыпи на коже и зуда, бронхоспазма, можно начинать лечение.
Обсуждение результатов
Проведено исследование гематологической и негематологической токсичности неоадьювантной химиотерапии в трех режимах у пациентов МР РМЖ. Наиболее выраженной гематологическая токсичность
была в контрольной группе больных, получавших полихимиотерапию по схеме АС, нейтропения наблюдалась у (19,5±3,3)% больных. Включение арглабина в схему АС вызывает нивелирование токсического действия препаратов схемы АС. Арглабин обладает самой низкой токсичностью и нивелирует токсическое действие стандартной полихимиотерапии.
Неоадъювантное лечение при МР РМЖ дает возможность значительно уменьшить размеры первичной опухоли и регионарных лимфатических узлов, достичь
операбельности, рано воздействовать на возможно существующие отдаленные микрометастазы, выявить опухоли, нечувствительные к данному режиму химиотерапии, и, таким образом, определить более рациональное послеоперационное адъювантное лечение. Преимущества неоадъювантной химиотерапии очевидны. Дальнейшее повышение ее эффективности ограничено дозовой токсичностью [16, 18]. При стандартной полихимиотерапии нейтропения встречается у 81%, анемия - у 25% и тромбоцитопения - у 20%.
В мультицентровом исследовании 97 больным МР РМЖ, получавшим эпирубицин 100 мг/м2 внутривенно в 1 день + винорельбин 25 мг/м2 внутривенно, 30 минутная инфузия в 1 и 5 дни. Лечение повторялось через каждые 21 день, проводилось до 8 курсов химиотерапии. Лечение сопровождалось поддержкой гранулоцитарным
колониестимулирующим фактором с 7 по 12 дни каждого курса. Частота объективного эффекта составила 70,6%, стабилизация процесса в 18,5% случаев. Но наряду с высокой эффективностью данная комбинация продемонстрировала выраженную
токсичность: нейтропения 4 степени у 36% больных, в 26% случаев она сопровождалась лихорадкой, мукозиты 3-4 степени отмечены у 28% больных [22].
Схема химиотерапии РАО, используемая при раке молочной железы, обладает умеренной гематологической токсичностью, 1-11 степени, имеющую прямую корреляционную зависимость от предыдущего лечения и количества проведенных курсов химиотерапии. У всех больных лейкопения,
нейтропения, анемия, тромбоцитопения III-IV степени к очередному курсу химиотерапии по схеме FAC не определялась, что не требовало отсрочки курсов лечения и редукции доз химиопрепаратов [3, 5].
Химиотерапия является одним из основных методов лечения рака, позволяющая не только продлить продолжительность жизни больного, но и улучшить ее качество. Отсюда такой интерес клиницистов к переносимости химиотерапии, ибо качество жизни сегодня является одним из основных критериев оценки результатов лечения [4, 14].
Все вышеперечисленное свидетельствует о важности поиска цитостатиков избирательного действия, менее токсичных, с высокой эффективностью действия на опухоль. В настоящее время применение фитопрепаратов является достаточно перспективным направлением в комплексном лечении онкологических больных. Установлено, что арглабин препятствует фарнезилированию клеточных белков. Ras-протеин является протоонкогеном около 30% рака человека, в том числе рака молочной железы. Он синтезируется в цитозоле в виде протоонкогена и затем претерпевает посттрансляционную модификацию, которая включает фарнезилирование с помощью фермента фарнезилпротеинтрансферазы, отщепление трех С-терминальных аминокислотных остатков с помощью протеазы. Модифицированный ras-белок связывается с внутренней стороны плазматической мембраны и участвует в трансдукции митогенного сигнала [19]. Арглабин является конкурентным ингибитором фарнезилтрансферазы [10], что способствует торможению митотической активности опухолевых клеток.
Кроме того, арглабин, снижая уровень АТФ опухолевой клетки [1], может вызвать дестабилизацию митохондрий клетки, которая начинается с падения трансмембранного потенциала внутренней митохондриальной мембраны и сопровождается выходом в цитозоль апоптогенных факторов: проапоптических белков bcl 2, Вах-белка, вызывая апоптоз клетки. То есть, арглабин, обладая определенной цитотоксичностью в отношении опухолевых клеток.
В настоящее время эффективность химиотерапии оценивается уже не только с точки зрения непосредственных цитотоксических эффектов, но и с учетом иммуномодифицирующих эффектов, в разной мере присущих многим химиопрепаратам. Различные иммунокомпетентные клетки неодинаково реагируют на одни и те же химиопрепараты, что, вероятно, и определяет иммуномодулирующие эффекты. Показано, что арглабин обладает иммуномодулирующим действием [19], малотоксичен и хорошо переносится пациентами.
Таким образом, можно сделать заключение, что арглабин обладает самой низкой токсичностью и нивелирует токсическое действие стандартной химиотерапии.
Выводы:
Клиническая эффективность неоадъювант-ной химиотерапии по схеме АС и АС + Арглабин оказалась одинаковой и достоверно превосходила монотерапию арглабином.
У пациенток, принимавших монотерапию арглабином, отмечены самые высокие показатели гемоглобина (133,6±2,4) г/л, которые достоверно выше, чем у пациенток, принимавших химиотерапию по схеме АС (121,4±1,2) г/л и АС+арглабин (123,9±1,8) г/л.
Самые высокие показатели лейкоцитов наблюдали у пациенток, получавших монохимиотерапию арглабином (6,36±0,3) г/л, самые низкие у пациенток, получавших химиотерапию по схеме АС (5,4±0,4) г/л (р>0,05) при сопроводительной гемостимулирующей терапии при схеме АС и ее отсутствии в остальных группах.
Статистически значимых различий в показателях тромбоцитов при разных режимах химиотерапии у пациенток МР РМЖ не выявлено.
Наиболее выраженной гематологическая токсичность была в контрольной группе больных, получавших полихимиотерапию по схеме АС, нейтропения наблюдалась у (19,5±3,3)% больных. Арглабин не вызывает нейтропению, включение арглабина в схему АС вызывает нивелирование токсического действия препаратов схемы АС. Арглабин обладает самой низкой токсичностью и нивелирует токсическое действие стандартной химиотерапии.
Литература:
1. Адекенов С.М. Арглабин -противоопухолевое средство из полыни гладкой (Artemisia glabella kar. et kir.) // Российский биотерапевтический журнал. 2002. №2(1). С. 5 - 7.
2. Адекенов С.М. Перспективы производства и применения нового оригинального препарата «Арглабин» // Мат. международной научно-практической конференции «Клинические аспекты применения противоопухолевого препарата Арглабин», Караганда, 2002. С. 12 - 24.
3. Иванова Ф.Г., Николаева Т.Н., Горбунова
B.А. Изучение эффективности и токсичности стандартной схемы химиотерапии при раке молочной железы // Сибирский онкологический журнал. 2009. 5(35). С. 54 - 57.
4. Ионова Т.И, Новик А.А., Сухонос Ю.А. Понятие качества жизни больных онкологического профиля // Онкология. 2000. № 1-2. С. 25-27.
5. Крячок И.А., Сивак Л.А., Алексик Е.М., Губарева А.А. и др. Оценка гематологической токсичности химиотерапии по схеме FAC у больных со злокачественными опухолями грудной железы // Клиническая онкология. 2012. №3(3). С. 1 -5.
6. Мезенцева М.В., Щербенко В.Э., Ершов Ф.И., Козаченко Н.В. Иммунологическая эффективность арглабина в терапии рака молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. 2005. № 2. С. 64 - 67.
7. Нургазиев Р.И., Сейтказина Г.Д., Байпеисов Д.М. и др. Показатели онкологической службы Республики Казахстан за 2014 год (статистические материалы), Алматы. 2015. 138 с.
8. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Божок А. Таксаны в адьювантном и неоадьювантном лечении рака молочной железы // Вопросы онкологии. 2004. Т. 25, №2. С. 1-8.
9. Шайкенов Т.Е., Бейкер Ф.Л., Вульфинбаргер Л., Адекенов С.М. Влияние арглабина на индукцию апоптоза опухолевых клеток и ингибирование фарнезилтранс-феразы как возможный механизм действия // Российский биотерапевтический журнал. 2005. № 2. С. 18 - 23.
10. Шайкенов Т.Е., Рахимов К.Д., Адекенов
C.М. Об избирательном действии препарата
Арглабин на трансформированные клетки in vitro // Вестник АН РК. 1996. № 6. С. 55 - 59.
11. Bear H.D., Anderson S., Smith R.E., et al. Sequential preoperative or postoperative docetaxel added to preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide for operable breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27 // J Clin Oncol. 2006. 24(13). Р. 2019-27.
12. Bidard F.C, Matthieu M.C., Chollet P. et al. p53 status and efficacy of primary anthracyclines/alkylating agent-based regimen according to breast cancer molecular classes // Ann Oncol. 2008. 19. Р. 1261-1265.
13. Chollet P., Amat S., Cure H, et al. Prognostic significance of a complete pathological response after induction chemotherapy in operable breast cancer // Brit. J. Cancer. - 2002. - Vol. 86. - P. 1041 - 1046.
14. Fallowfield L. Quality of life: a new perspective for cancer patients // Nat Rev Cancer. 2002. Р. 873 - 879.
15. Hudis C., Modis S. Preoperative chemotherapy for breast cancer: miracle or mirage? JAMA. 2007. 298. Р. 2665 - 67.
16. Lena M., Zatorre A. High efficacy of paclitaxel and doxorubicin as fist line therapy in advanced breast cancer // Chemother. 2000. № 4(12). P. 367 - 373.
17. Mieog J.S., van der Hage J.A., van de Velde C.J. Neoadjuvant chemotherapy for operable breast cancer // Br J Surg. 2007. 94. Р.1189 - 200.
18. Pinedo H.M., Honkoop A.H., Hoekman K. et al. Inproved disease-free survival of patiens with locally advanced breast cancer using prolonged dose intensive neoadjuvant doxorubicin, cyclophosphamide and QM-CSF // Proc Annu Meet Am Sol Clin Oncol. 1996. № 15. A 88.
19. Shaikenov I.E., Adekenov S.M., Baker F.L. et al. Arglabin inhibits farnesylation of ras protein and cell proliferation // Proceeding of the AACR, 90th Annual meeting, Philodelfia, 1999. Abstract 2474.
20. Untch M., Konecny G, Ditsch N. et al. Dose-dense sequential epirubicin-paclitaxel as preoperative treatment of breast cancer: results of a randomized AGO study // Proc Am Soc Clin Oncol. 2002. 21. abstr. 133.
21. Van de Wiel M. Neoadjuvant systemic therapy in breast cancer: Challenges and
uncertainties // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2016 Dec 14. 210. P. 144-156.
22. Vici P., Colucci Q., Qebbia V. et al. Firstline treatment with epirubicin and vinorelbine in metastatic breast cancer // J. Clin. Oncol. 2002. Vol. 20. P. 2689 - 2694.
23. Zardavas D., Piccart M. Neoadjuvant therapy for breast cancer // Annu Rev Med. 2015. 66. P. 31 - 48.
References:
1. Adekenov S.M. Arglabin -protivoopuholevoe sredstvo iz polyni gladkoi (Artemisia glabella kar. et kir.) [Arglabin -antitumor agent of wormwood smooth]. Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal [Russian Biotherapeutic Journal]. 2002. №2(1). P. 5 - 7.
2. Adekenov S.M. Perspektivy proizvodstva i primeneniya novogo original'nogo preparata «Arglabin» [Prospects of the production and use of the new original drug "Arglabin"]. Mat. mezhdunar. nauchno-praktich. konferentsii «Klinicheskie aspekty primenenija protivoopuholevogo preparata Arglabin», Karaganda, 2002. P. 12 - 24.
3. Ivanova F.G., Nikolaeva T.N., Gorbunova V.A. Izuchenie effektivnosti i toksichnosti standartnoi skhemy khimioterapii pri rake molochnoi zhelezy [The study of the efficacy and toxicity of standard regimens in breast cancer]. Sibirskii onkologicheskii zhurnal [Siberian Journal of Oncology]. 2009. 5(35). P. 54 - 57.
4. lonova T.I., Novik A.A., Suhonos Ju.A. Ponyatiye kachestva zhizni bol'nykh onkologicheskogo profilya [The concept of quality of life of cancer patients]. Onkologiya [Oncology]. 2000. № 1-2. P. 25-27.
5. Kryachok I.A., Sivak L.A., Aleksik E.M., Gubareva A.A. i dr. Otsenka gematologicheskoi toksichnosti khimioterapii po sheme FAC u bol'nykh so zlokachestvennymi opukholyami grudnoi zhelezy [Evaluation of the hematologic toxicity of the chemotherapy by FAC scheme in patients with malignant tumors of breast]. Klinicheskaya onkologiya [Clinical Oncology]. 2012. №3(3). P. 1 -5.
6. Mezenceva M.V., Shherbenko V.Je., Ershov F.I., Kozachenko N.V. i dr. Immunologicheskaya effektivnost' arglabina v terapii raka molochnoi zhelezy [Immunological effectiveness of Arglabin in the treatment of breast cancer]. Rossiiskii
bioterapevticheskii zhurnal [Russian Biotherapeutic Journal]. 2005. № 2. P. 64 - 67.
7. Nurgaziev R.I., Seitkazina G.D., Baipeisov D.M. i dr. Pokazateli onkologicheskoj sluzhby Respubliki Kazahstan za 2014 god (statisticheskie materialy) [Indicators of Oncology Service of the Republic of Kazakhstan for 2014 (statistical data)], Almaty. 2015. 138 p.
8. Semiglazov V.F., Semiglazov V.V., Bozhok A. Taksany v ad'yuvantnom i neoad'yuvantnom lechenii raka molochnoy zhelezy [Taxanes in the adjuvant and neoadjuvant treatment of breast cancer]. Voprosy onkologii [Problems in oncology]. 2004. T. 25, №2. P. 1- 8.
9. Shaikenov T.E., Beiker F.L., Vul'finbarger L., Adekenov S.M. Vliyanie arglabina na induktsiyu apoptoza opuholevyh kletok i ingibirovanie farneziltransferazy kak vozmozhnyj mehanizm dejstvija [Arglabin Effect on tumor cell apoptosis induction and inhibition of farnesyl transferase as a possible mechanism of action]. Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal [Russian Biotherapeutic Journal]. 2005. № 2. P. 18 - 23.
10. Shajkenov T.E., Rahimov K.D., Adekenov S.M. Ob izbiratel'nom dejstvii preparata Arglabin na transformirovannye kletki in vitro [On the selective effect of the drug on Arglabin transformed cells in vitro]. Vestnik AN RK [Herald of the Academy of Sciences of Kazakhstan]. 1996. № 6. P. 55 - 59.
11. Bear H.D., Anderson S., Smith R.E., et al. Sequential preoperative or postoperative docetaxel added to preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide for operable breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27. J Clin Oncol. 2006. 24(13). P. 2019-27.
12. Bidard F.C., Matthieu M.C., Chollet P. et al. p53 status and efficacy of primary anthracyclines/alkylating agent-based regimen according to breast cancer molecular classes. Ann Oncol. 2008. 19. P. 1261-1265.
13. Chollet P., Amat S., Cure H., et al. Prognostic significance of a complete pathological
response after induction chemotherapy in operable breast cancer. Brit. J. Cancer. 2002. Vol. 86. P. 1041 - 1046.
14. Fallowfield L. Quality of life: a new perspective for cancer patients. Nat Rev Cancer. 2002. P. 873 - 879.
15. Hudis C., Modis S. Preoperative chemotherapy for breast cancer: miracle or mirage? JAMA. 2007. 298. P. 2665 - 67.
16. Lena M., Zatorre A. High efficacy of paclitaxel and doxorubicin as fist line therapy in advanced breast cancer. Chemother. 2000. № 4(12). P. 367 - 373.
17. Mieog J.S., van der Hage J.A., van de Velde C.J. Neoadjuvant chemotherapy for operable breast cancer. Br J Surg. 2007. 94. P.1189 - 200.
18. Pinedo H.M., Honkoop A.H., Hoekman K. et al. Inproved disease-free survival of patiens with locally advanced breast cancer using prolonged dose intensive neoadjuvant doxorubicin, cyclophosphamide and QM-CSF. Proc Annu Meet Am Sol Clin Oncol. 1996. № 15. A 88.
19. Shaikenov T.E., Adekenov S.M., Baker F.L. et al. Arglabin inhibits farnesylation of ras protein and cell proliferation. Proceeding of the AACR, 90th Annual meeting, Philodelfia, 1999. Abstract 2474.
20. Untch M, Konecny G, Ditsch N et al. Dose-dense sequential epirubicin-paclitaxel as preoperative treatment of breast cancer: results of a randomized AGO study. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002. 21. abstr. 133.
21. Van de Wiel M. Neoadjuvant systemic therapy in breast cancer: Challenges and uncertainties. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2016 Dec 14. 210. P. 144-156.
22. Vici P., Colucci Q., Qebbia V. et al. Firstline treatment with epirubicin and vinorelbine in metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol. 2002. Vol. 20. P. 2689 - 2694.
23. Zardavas D, Piccart M. Neoadjuvant therapy for breast cancer. Annu Rev Med. 2015. 66. P. 31 - 48.
Контактная информация:
Сирота Валентина Брониславовна - д.м.н., профессор, заведующая кафедрой онкологии Карагандинского Государственного медицинского университета, г. Караганда, Республика Казахстан.
Почтовый адрес: 100022, г. Караганда, ул. Белорусская, дом 2; E-mail: sirota_vb@mail.ru.
Телефон: дом. 8 7212 514912; сот: 8 777 33 88 109
