CC BY
121
УДК 612.1.616-006-085
С. Д. Миннигалеева, Н. И. Микуляк, Р. Р. Магдеев, А. С. Кинзирский, А. И. Микуляк, О. О. Соломанина
ОЦЕНКА ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ СОВМЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ НЕКОТОРЫХ АНТРАЦИКЛИНОВЫХ АНТИБИОТИКОВ И АНТИОКСИДАНТОВ
Аннотация.
Актуальность и цели: изучение влияния антиоксидантов - мексидола, про-букола и а-токоферола - на специфическую эффективность цитостатической терапии.
Материалы и методы. Моделью опухолевого роста служила сингенная опухолевая система из банка опухолевых штаммов Российского онкологического научного центра им. Н. Н. Блохина Российской академии медицинских наук - карцинома легкого Льюис (LLC). Опухолевую ткань LLC трансплантировали животным внутримышечно в бедро задней лапки слева в количестве 1х106 клеток в растворе Хенкса (ООО «Биолот», Россия). Доксорубицин вводили в дозе 4 мг/кг дважды с интервалом между введениями 120 ч, начиная химиотерапию с седьмых суток после перевивки штамма LLC мышам линии C57Bl/6. Противоопухолевый эффект оценивали по показателю индекса торможения роста массы первичной опухоли (ИТР).
Результаты. Установлено, что применение антиоксидантов: мексидола, пробукола и а-токоферола - безопасно в терминах его возможного стимулирующего воздействия на рост опухоли. При совместном введении дауноруби-цина с мексидолом и пробуколом увеличивается противоопухолевая эффективность антибиотика, что проявилось в снижении показателей темпа роста первичного опухолевого узла. Мексидол и пробукол при совместном применении с антрациклиновыми антибиотиками усиливали антиметастатический эффект последних. У а-токоферола отмеченные эффекты менее выражены.
Выводы. Полученные результаты свидетельствуют об эффективности применения мексидола, пробукола, а-токоферола с доксорубицином и дауноруби-цином. Из всех используемых антиоксидантов лишь мексидол в комбинации с доксорубицином показал наиболее высокие показатели антиметастатической активности.
Ключевые слова: антрациклиновые антибиотики, антиоксиданты, антиме-тастатическая активность.
S. D. Minnigaleeva, N. I. Mikulyak, R. R Magdeev, A. S. Kinzirskiy, A. I. Mikulyak, O. O. Solomanina
ASSESSMENT OF THERAPEUTIC EFFICACY OF JOINT USE OF SOME ANTHRACYCLINE ANTIBIOTICS AND ANTIOXIDANTS
Abstract.
Background. The article aims at studying the impact of antioxidants such as mexidol, probucol and а-tocopherol on the specific efficacy of cytostatic therapy.
Materials and methods. The Lewis lung carcinoma (LLC) - a syngeneic tumor system obtained from a bank of tumor strains (Blokhin Cancer Research Center)
was used as a model of tumor growth. LLC tumor tissues were transplanted intramuscularly in the left thigh of animals in the amount of 1 x 106 cells in Hanks solution ("Biolot" Ltd., Russia). Doxorubicine was introduced at a dose of 4 mg/kg twice in an interval of 120 hours between introductions, starting chemotherapy since the 7-th day after inoculation of LLC strain of C57Bl /6 line into mice. The antitumor effect was evaluated in terms of the index of growth of inhibition of primary tumor mass (TGI).
Results. It was established that the use of antioxidants such as mexidol, probucol, а-tocopherol is safe in terms of its possible effects on tumor growth stimulation. Antitumor efficacy of antibiotics increases with concomitant introduction of daunorubicine, probucol and meksidolom, displaying a decrease in growth rate of primary tumor. Combined use of mexidol, probucol and anthracycline antibiotics increased the antimetastatic effect of antibiotics. These effects are less pronounced after а-tocopherol.
Conclusions. The obtained results show the effectiveness of mexidol, probucol, а-tocopherol with doxorubicine and daunorubicine. Of all the antioxidants used it was only meksidol in combination with doxorubicine that showed the highest rates of anti-metastatic activity.
Key words: antitumor effectiveness, anthracycline antibiotics, antioxidants.
Введение
В течение многих лет кардиотоксичность была практически синонимом антрациклиновых антибиотиков [1]. Однако и алкилирующие агенты, такие как циклофосфамид, ифосфамид, цисплатин, кармустин, хлорметин и мито-мицин, также обладают кардиотоксичностью [2]. Кроме того, кардиальные нарушения могут индуцировать паклитаксел, этопозид, тенипозид, винкалка-лоиды, фторурацил, капецитабин, иринотекан, цитарабин, кладрибин, аспара-гиназа, третиноин и пентостатин [3-7].
Наряду с конвенциональными цитостатиками, препараты таргетной терапии (трастузумаб, бевацизумаб и др.) оказывают кардиотоксические эффекты [8], при этом каждый цитостатик имеет свой собственный профиль кардиотоксичности [9, 10].
Факторами, способствующими развитию кардиотоксичности, являются: кумулятивная доза (антрациклины, митомицин); общая доза цитостатика, введенная за день или курс (циклофосфамид, ифосфамид, кармустин, фтор-урацил, цитарабин); скорость введения (антрациклины, фторурацил); лучевая терапия на средостение; возраст; женский пол; одновременное введение кар-диотоксических препаратов; предшествующее лечение антрациклиновыми антибиотиками; наличие кардиоваскулярных нарушений в анамнезе; электролитный дисбаланс (гипокалиемия, гипомагнезиемия) [11, 12]. Частота кардиальных осложнений при лечении антрациклиновыми антибиотиками варьирует от 1,5 до 57 % [13, 14].
Патогенез кардиотоксического действия антрациклинов достаточно сложен. В настоящее время в качестве одного из основных механизмов повреждения сердца при их воздействии рассматривают активацию процессов перекисного окисления липидов [15, 16]. В образовании свободных радикалов важную роль играют промежуточные реакции доксорубицина с семихи-ноновыми структурами и р-450 микросомальным ферментом и, главное, -связывание с железом [17]. Многочисленные работы последних десятилетий
указывают на большое значение биоантиоксидантов в обеспечении защитноприспособительных реакций организма, что может быть обусловлено их способностью регулировать состояние клеточных мембран [18, 19].
Для изучения возможности повышения эффективности противоопухолевой терапии и «снятия» побочных токсических эффектов доксорубицина (ДОР) и даунорубицина (ДАР) нами отобраны три антиоксиданта (фармгруппа 8.2): пробукол (ПРБ) - представитель группы пространственно-затрудненных фенолов; мексидол (МЕК) - производное гидроксипиридина сукцината, препаратом сравнения служил а-токоферол (а-ТОК) - природный антиоксидант.
Материалы и методы исследования
Эксперименты проводились на мышах линий С57ВІ/6 разводки питомника ГУ НЦБМТ РАМН «Столбовая» на кафедре физиологии человека Пензенского государственного университета (ПГУ) с разрешения этического комитета ПГУ.
Все экспериментальные животные содержались в стандартных условиях вивария ПГУ при естественном световом режиме, на стандартной диете, при свободном доступе к воде и пище. Все манипуляции с животными проводились в соответствие с правилами, принятыми Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и иных научных целей (Страстбург, 1986).
Использовали готовые лекарственные формы цитостатиков:
- даунорубицин (ДАР) - (88-цис)-8-Ацетил-10-[(3-амино-2,3,6-триде-зокси-альфа-Ь-ликсо-гексопиранозил)окси]-7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11-триги-дрокси-1-метокси-5,12-нафтацендион; лиофилизат для приготовления раствора (20 мг во флаконе); производитель - «Лэнс-Фарм» ООО (Россия, пос. Горки-10);
- доксорубицин (ДОР) - (88-цис)-10-(3-Амино-2,3,6-тридезоксиальфа-Ь-ликсо-гексо-пиранозил)окси-7,8,9,10-тетра-гидро-6,8,11-тригидрокси-8-(гид-роксил-ацетил)-1-метокси-5,1; порошок (0,01 г во флаконе); производитель «Фармсинтез» (Россия, г. Москва);
- а-токоферол (а-ТОК) - 6-Ацетокси-2-метил-2-(4,8,12-триметил-три-децил)-хроман; 10 % раствор (во флаконах оранжевого стекла по 10 мл); производитель - ОАО «Уралбиофарм» (Россия);
- мексидол (МЕК) - 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат; готовая лекарственная форма (5% раствор по 2 мл в ампулах); производитель -МЦ «Элара» (Россия);
- пробукол (ПРБ) - 4,4'-(Изопропилидендитио)-бис(2,6-ди-трет-бутил-фенол); таблетки 0,25 г; производитель - Волгоградская фармацевтическая фабрика (Россия).
Противоопухолевое действие препаратов и их антиметастатические свойства оценивали в соответствии с существующими «Методическими рекомендациями по изучению специфической активности противоопухолевых препаратов, предлагаемых для испытания в клинике» (М., 2005).
Моделью опухолевого роста служила сингенная опухолевая система из банка опухолевых штаммов Российского онкологического научного центра им. Н. Н. Блохина Российской академии медицинских наук - карцинома легкого Льюис (ЬЬС). Опухолевую ткань ЬЬС трансплантировали животным внутримышечно в бедро задней лапки слева в количестве 1*106 клеток в растворе
Хенкса (ООО «Биолот», Россия). Противоопухолевый эффект оценивали по показателю индекса торможения роста массы первичной опухоли (ИТР).
О выраженности метастатического процесса судили по ряду показателей:
1) частота метастазирования опухоли - процент животных с метастазами по отношению к общему количеству животных в группе;
2) степень поражения легких метастазами LLC:
- 0 степень - метастазы отсутствуют;
- 1 степень - меньше 10 с диаметром, не превышающим 1 мм;
- 2 степень - от 10 до 30 метастатических узлов;
- 3 степень - более 30 метастазов различных размеров;
- 4 степень - менее 100 штук, без сливного роста;
- 5 степень - более 100 штук, наличие сплошных опухолевых узлов;
3) среднее число метастазов на одно животное в каждой группе;
4) средняя масса легких, пораженных метастазами LLC.
Индекс ингибирования процесса метастазирования (ИИМ) рассчитывали по формуле
(к х Вк) - ( х В)
ИИМ = ^^iх 100 %,
Ак х Вк
где Ак и А - частота метастазирования в легких у мышей контрольной группы и опытной; Вк и В - среднее число метастазов в легких на одно животное в контрольной и опытной группах.
Количество метастазов в легких подсчитывали после фиксации их в растворе Боуэна (время экспозиции не менее 24 ч) с помощью бинокулярной лупы МБС-9 (увеличение 8x2).
Статистическую обработку полученных результатов проводили на персональном компьютере Pentium IV с помощью пакета прикладных программ Microsoft Excel. Статистическая обработка включала расчет средних арифметических значений (М), ошибок средних арифметических (± m), определение достоверности различий средних арифметических (р) с помощью t-критерия Стьюдента и %2. Различия считались достоверными при значении р < 0,05.
Полученные результаты
Доксорубицин вводили в дозе 4 мг/кг дважды с интервалом между введениями 120 ч, начиная химиотерапию с седьмых суток после перевивки штамма LLC мышам линии C57Bl/6. Схема эксперимента по изучению влияния исследуемых антиоксидантов на противоопухолевый и антиметастатиче-ский эффекты доксорубицина представлена в табл. 1.
Изучение сочетанного воздействия ДОР с антиоксидантами на темпы роста первичного опухолевого узла LLC показало, что темпы роста опухоли не отличались от таковых показателей в группе с введением ДОР в монорежиме (табл. 2).
Применение ДОР во второй группе не привело к статистически значимому снижению количества легочных метастазов, частоты метастазирования, но снизило степень метастатического поражения легких (табл. 3).
Таблица 1
Схема исследований по изучению влияния антиоксидантов на противоопухолевый и антиметастатический эффекты доксорубицина
Экспериментальные группы Условное обозначение групп Схема введения препаратов
I - опухолевый штамм ЬЬС (ЬЬС) 1х106 опухолевых клеток ЬЬС внутримышечно
II - ЬЬС, доксорубицин (ЬЬС + ДОР) 1х106 опухолевых клеток ЬЬС внутримышечно, доксорубицин внутрибрюшинно два раза с интервалом 120 ч в дозе 4 мг/кг начиная с седьмых суток
III - ЬЬС, доксорубицин, мексидол (ЬЬС + + ДОР + МЕК) Так же, как и в группе II, мексидол ежедневно внутримышечно в дозе 50 мг/кг начиная с седьмых суток в течение 14 дней
IV - ЬЬС, доксорубицин, пробукол (ЬЬС + + ДОР + ПРБ) Так же, как и в группе II, пробукол ежедневно внутрижелудочно в дозе 50 мг/кг начиная с седьмых суток после имплантации опухолевых клеток в течение 14 дней
V - ЬЬС, доксорубицин, а-токоферол (ЬЬС + ДОР + + а-ТОК) Так же, как и в группе II, а-токоферол ежедневно внутримышечно в дозе 50 мг/кг начиная с седьмых суток 14 дней
Таблица 2
Показатели темпа роста первичного опухолевого узла ЬЬС при комбинированном применении доксорубицина с исследуемыми антиоксидантами (М ± т)
Группы животных Индекс торможения роста опухоли (ТРО), % Масса опухоли на 22-е сутки, г
Дни
12 14 16 18 20 22
I - ЬЬС - - - - - - 9,18 ± 0,19
II - ЬЬС + ДОР 21,9 38,8 44,3 43,4 36,0 33,5 6,10 ± 0,32 р! < 0,001
III - ЬЬС + ДОР + МЕК 23,1 38,4 47,1 38,9 36,3 30,1 6,42 ± 0,39 р1 < 0,001
IV - ЬЬС + ДОР + ПРБ 19,2 31,9 42,6 40,9 39,5 28,8 6,54 ± 0,31 р1 < 0,001
V - ЬЬС + ДОР + а-ТОК 21,6 31,5 36,9 37,9 33,1 23,2 7,05 ± 0,39 р1 < 0,001
Примечание. р1 - достоверность различий рассчитана по отношению к группе I (ЬЬС).
При комбинированном введении ДОР и мексидола среднее число метастазов было минимальным по сравнению с другими экспериментальными
группами животных. Процент животных с высокой степенью поражения легких метастазами составил 16,6 %. Индекс ингибирования метастазирования составил 35,4 %. При совместном применении антибиотика с пробуколом отмечалось только снижение числа животных с высокой степенью поражения легких метастазами.
Таблица 3
Показатели антиметастатической эффективности сочетанного применения доксорубицина и антиоксидантов у мышей с LLC (M і m)
Группа Процент животных с метастазами Среднее число метастазов Количество животных с 0-5 степенью поражения легких, % ИИМ, %
0 1 2 3 4 5
I - LLC 100,0 95,7 і 8,2 - - - 20,0 13,3 66,7 -
II - LLC + ДOР 100,0 75,2 і 15,1 - - - 50,0 25,0 25,0 21,3
III - LLC + + ДOР + МЕК 100,0 61,8 і 14,5 р1 < 0,05 - - 33,3 16,6 33,3 16,6 35,4
IV -LLC + + ДOР + ПРБ 100,0 73,8 і 10,5 - - - 50,0 33,3 16,6 22,9
V-LLC+ + ДOР + a-ТОК 100,0 95,3 і 11,2 - - - 16,6 33,3 50,0 0,4
Примечание. р1 - достоверность различий рассчитана по отношению к группе
LLC.
При сочетанном введении ДОР и а-токоферола среднее число метастазов в легких и степень метастатического поражения легких практически не отличались от соответствующих значений, имеющих место в группе животных, получавших антибиотик в монорежиме.
Для изучения противоопухолевой и антиметастатической активности даунорубицина антибиотик вводили внутрибрюшинно в дозе 4,0 мг/кг, начиная с седьмых суток, четыре раза через день. Дозы и режим введения антиоксидантов сохранены и представлены в табл. 4.
Сравнительный анализ противоопухолевого эффекта от сочетанного воздействия ДАР и антиоксидантов показал, что в группе III, где антибиотик применялся совместно с мексидолом, достоверно (р < 0,001) уменьшалась масса первичной опухоли, и она была минимальной по сравнению со значениями масс опухоли во всех экспериментальных группах. Результаты исследований представлены в табл. 5.
Различия в массе опухоли по сравнению с группами I и II отмечались и в группе IV экспериментальных животных, которые получали даунорубицин и пробукол. В группе V препарат сравнения а-токоферол и даунорубицин при совместном применении не оказывали существенного влияния на темпы роста первичного опухолевого узла ЬЬС, и масса опухоли не отличалась от такового показателя группы II (ЬЬС + ДАР).
Применение ДАР в монорежиме позволило снизить количество легочных метастазов на 53,5 %, частота метастазирования наблюдалась у 80 % животных, а степень метастатического поражения легких характеризовалась отсутствием поражения легочной ткани пятой степени, для которой характерно формирование слившихся метастатических колоний в один опухолевый узел
с поражением целой доли легкого. ИИМ в группах при совместном применении ДАР с мексидолом и пробуколом установлен на уровне 71,2 и 60,6 % соответственно. В группе с а-токоферолом среднее число метастазов, степень метастатического поражения легких и ИИМ практически не отличались от аналогичных показателей контрольной группы II (табл. 6).
Таблица 4
Схема постановки эксперимента по изучению влияния антиоксидантов на противоопухолевую и антиметастатическую эффективность даунорубицина
Экспериментальные группы Условное обозначение Схема введения препаратов
Интактный контроль (ИК) Интактные мыши-самки С57В1/6
I - опухолевый штамм LLC (ЬЬС) 1х106 опухолевых клеток ЬЬС внутримышечно
II - LLC, даунорубицин (ЬЬС + ДАР) 1х106 опухолевых клеток ЬЬС внутримышечно, даунорубицин внутрибрюшинно в дозе 4,0 мг/кг начиная с седьмых суток четыре раза с интервалом 48 ч
III - LLC, даунорубицин, мексидол (ЬЬС + ДАР + + МЕК) Так же, как и в группе II, мексидол внутримышечно в дозе 50 мг/кг начиная с седьмых суток в течение 14 дней
IV - LLC, даунорубицин, пробукол (ЬЬС + ДАР + + ПРБ) Так же, как и в группе II, пробукол внутрижелудочно в дозе 50 мг/кг начиная с седьмых суток в течение 14 дней
V - LLC, даунорубицин, a-токоферол (ЬЬС + ДАР + + а-ТОК) Так же, как и в группе II, а-токоферол внутримышечно в дозе 50 мг/кг начиная с седьмых суток в течение 14 дней
Таблица 5
Показатели роста первичного опухолевого узла ЬЬС при сочетанном применении даунорубицина и антиоксидантов
Группы животных Индекс торможения роста опухоли (ТРО), % Масса опухоли на 22-е сутки, г
Дни
12 14 16 1S 20 22
I -ЬЬС - - - - - - 10,38 ± 0,19
II - ЬЬС + ДАР 21,9 28,8 34,3 39,4 40,0 41,9 6,03 ± 0,32 р1 < 0,001
III - ЬЬС + + ДАР + МЕК 23,1 38,4 47,1 50,9 56,3 59,3 4,22 ± 0,32 р1 < 0,001, р2 < 0,001
IV -ЬЬС + + ДАР + ПРБ 19,2 31,9 42,6 40,9 49,5 51,4 5,04 ± 0,31 р1 < 0,001, р2 < 0,05
V-ЬЬС + + ДАР + а-ТОК 21,6 31,5 33,9 35,9 33,1 34,0 6,85 ± 0,39 р1 < 0,001
Примечание. р1 - достоверность различий рассчитана по отношению к группе I (ЬЬС); р2 - достоверность различий рассчитана по отношению к группе II (ЬЬС + ДАР).
Таблица 6
Показатели антиметастатической эффективности сочетанного применения даунорубицина и исследуемых антиоксидантов у мышей с ЬЬС (М ± т)
Группа Процент животных с метастазами Среднее число метастазов Количество животных с 0-5 степенью поражения легких, % ИИМ, %
0 1 2 3 4 5
I - LLC 100,0 75,7 і 7,2 - 20,0 13,3 66,7 -
II - LLC + + ДАР 80,0 35,2 і 11,1 - - 50,0 25,0 25,0 - 53,5 р1 < 0,05
III - LLC + + ДАР + МЕК 60,0 21,8 і 10,5 р1 < 0,05 - 33,3 66,6 - - - 71,2 р1 < 0,05
IV - LLC + + ДАР + ПРБ 70,0 29,8 і 9,5 - 16,6 50,0 33,3 - - 60,6 р1 < 0,05
V-LLC + + ДАР + a-ТОК 100,0 39,3 і 11,2 - - 50,0 33,3 16,6 - 48,4
Примечание. р1 - достоверность различий рассчитана по отношению к группе I (LLC).
Таким образом, сочетанное применение мексидола, пробукола, a-токоферола с доксорубицином не снижает, но и не увеличивает противоопухолевую эффективность антибиотика в отношении первичного опухолевого узла. Однако использование мексидола и пробукола позволяет ограничить процесс спонтанного метастазирования LLC. Препарат сравнения a-токоферол в условиях данного эксперимента не проявил антиметастатиче-ского эффекта. Из всех используемых антиоксидантов лишь мексидол в комбинации с доксорубицином показал наиболее высокие показатели антимета-статической активности.
При совместном введении даунорубицина с мексидолом и пробуколом увеличивается противоопухолевая эффективность антибиотика, что проявилось в снижении показателей темпа роста первичного опухолевого узла. ИИМ карциномы LLC в легких мышей при лечении ДАР совместно с пробуколом и мексидолом оказался увеличенным на 7-1S %. При сочетанном использовании ДАР и a-токоферола ИИМ соответствовал показателю группы II.
Список литературы
1. Menna, P. Cardiotoxicity of antitumor drug / P. Menna, E. Salvatorelli, G. Minotti // Chem. Res. Toxicol. - 200S. - Vol. 21, № 5. - Р. 97S-9S9.
2. Моисеева, И. Я. Влияние мексикора и пикамилона на острую и подострую токсичность кватернидина в условиях адреналин-окситоцинового повреждения миокарда / И. Я. Моисеева, А. А. Котляров // Успехи современного естествознания. - 2007. - № 2. - С. S7-97.
3. Cardiotoxicity of cancer chemotherapy: implications for children / V. C. Simbre, S. A. Duffy, G. H. Dadlani et al. // Paediatr. Drugs. - 2005. - Vol. 7, № 3. - P. 1S7-202.
4. Hoppe, U. C. Cardiac disease in patients with tumors and tumor therapy / U. C. Hoppe // Med. Klin. (Munich). - 2006. - Vol. 101, suppl. 1. - P. 31-35.
5. Jensen, S. A. Risk factors and prevention of cardiotoxicity induced by 5-fluorouracil of capecitabine / S. A. Jensen, J. B. Sorensen // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2006. - Vol. 5S, № 4. - P. 4S7-493.
6. Jo nes, R. L. Cardiac and cardiovascular toxicity of nonanthracycline anticancer drugs / R. L. Jones, M. S. Ewer // Expert Rev. Anticancer Ther. - 2006. - Vol. 6, № 9. - P. 1249-1269.
7. Cardiotoxicity of drugs used in oncology / A. Poprach, K. Petrakova, J. Vyskocil et al. // Klin. Onkol. - 200S. - Vol. 21, № 5. - P. 2SS-293.
S. Cardiac toxicity: old and new issues in anticancer drugs / M. Sereno, A. Brunello,
A. Chiappori et al. // Clin. Transl. Oncol. - 200S. - Vol. 10, № 1. - P. 35-46.
9. Изучение противоопухолевого и антиметастатического эффектов противоопухолевых антибиотиков при раздельном и совместном применении с мексидолом / Н. И. Микуляк, Ю. А. Кинзирская, О. О. Соломанина, Л. В. Ионичева // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2007. -№ 3. - С. 10-17.
10. Anderson, B. Predicting and preventing the cardiotoxicity of cancer therapy /
B. Anderson, D. B. Sawyer // Expert Rev. Cardiovasc. Ther. - 200S. - Vol. 6, № 7. -P. 1023-1033.
11. Pai, V. B. Cardiotoxicity of chemotherapeutic agents: incidence, treatment and prevention / V. B. Pai, M. C. Nahata // Drug Saf. - 2000. - Vol. 22, № 4. - P. 263-302.
12. Микуляк, Н. И. Экспериментальное изучение показателей перекисного окисления липидов при воздействии доксорубицина и мексидола / Н. И. Микуляк, Ю. А. Кинзирская // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2011. - № 1. - С. 101-103.
13. Противоопухолевая и антиметастатическая активность рубомицина при раздельном и сочетанном применении с пробуколом / Е. А. Харитонова, Н. И. Микуляк, Ю. А. Кинзирская, И. Я. Моисеева // Современные наукоемкие технологии. -2005. - № 4. - С. 61-62.
14. Anderson, B. Predicting and preventing the cardiotoxicity of cancer therapy /
B. Anderson, D. B. Sawyer // Expert Rev. Cardiovasc. Ther. - 200S. - Vol. 6, № 7. -P. 1023-1033.
15. Микуляк, Н. И. Цитостатическая болезнь и перекисное окисление липидов / Н. И. Микуляк, А. И. Микуляк, С. А. Гольдхаур // Вестник Рос. ун-та дружбы народов. Серия «Медицина». - 2009. - № 6. - С. 762-765.
16. Соломанина, О. О. Изучение влияния пробукола на некоторые показатели перекисного окисления липидов крыс с W-256 на фоне экспериментальной мио-кардиодистрофии, получавших рубомицин / О. О. Соломанина, Н. И. Микуляк, А. С. Кинзирский // Современные наукоемкие технологии. - 2005. - № 6. -
C. 41-42.
17. Гершанович, М. Л. Кардиотоксичность противоопухолевых антибиотиков и возможности ее предупреждения кардиоксаном в онкологической практике / М. Л. Гершанович // Вопросы онкологии. - 2001 - Т. 47, № 1. - С. 121-122.
1S. Микуляк, Н. И. Патогенетическое обоснование применения нооклерина (де-анола ацеглумата) в восстановлении метаболического потенциала крови / Н. И. Микуляк, Ю. А. Кинзирская, А. И. Микуляк // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2009. - № 1 (9). -С. S9-101.
19. Противоопухолевая активность цитостатиков при сочетанном и раздельном применении пробукола у животных с LLC / О. О. Соломанина, Н. И. Микуляк, А. С. Кинзирский, И. Я. Моисеева // Современные наукоемкие технологии. -2005. - № 4. - С. 59-60.
References
1. Menna P., Salvatorelli E., Minotti G. Chem. Res. Toxicol. 200S, vol. 21, no. 5, pp. 978-9S9.
2. Moiseeva I. Ya., Kotlyarov A. A. Uspekhi sovremennogo estestvoznaniya [Progress of modern natural science]. 2007, no. 2, pp. 87-97.
3. Simbre V. C., Duffy S. A., Dadlani G. H. et al. Paediatr. Drugs. 2005, vol. 7, no. 3, pp. 187-202.
4. Hoppe U. C. Med. Klin. (Munich). 2006, vol. 101, suppl. 1, pp. 31-35.
5. Jensen S. A., Sorensen J. B. Cancer Chemother. Pharmacol. 2006, vol. 58, no. 4, pp. 487-493.
6. Jones R. L., Ewer M. S. Expert Rev. Anticancer Ther. 2006, vol. 6, no. 9, pp. 12491269.
7. Poprach A., Petrakova K., Vyskocil J. et al. Klin. Onkol. 2008, vol. 21, no. 5, pp. 288293.
8. Sereno M., Brunello A., Chiappori A. et al. Clin. Transl. Oncol. 2008, vol. 10, no. 1, pp. 35-46.
9. Mikulyak N. I., Kinzirskaya Yu. A., Solomanina O. O., Ionicheva L. V. Izvestiya vysshikh uchebnykh zavedeniy. Povolzhskiy region. Meditsinskie nauki [University proceedings. Volga region. Medical sciences]. 2007, no. 3, pp. 10-17.
10. Anderson B., Sawyer D. B. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2008, vol. 6, no. 7, pp. 1023-1033.
11. Pai V. B., Nahata M. C. Drug Saf 2000, vol. 22, no. 4, pp. 263-302.
12. Mikulyak N. I., Kinzirskaya Yu. A. Vestnik Volgogradskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta [Bulletin of Volgograd State Medical University]. 2011, no. 1, pp. 101-103.
13. Kharitonova E. A., Mikulyak N. I., Kinzirskaya Yu. A., Moiseeva I. Ya. Sovremennye naukoemkie tekhnologii [Modern science intensive technologies]. 2005, no. 4, pp. 61-62.
14. Anderson B., Sawyer D. B. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2008, vol. 6 (7), pp. 10231033.
15. Mikulyak N. I., Mikulyak A. I., Gol'dkhaur S. A. Vestnik RUDN. Seriya «Meditsina» [Bulletin of Russian People’s Friendship University. Series “Medicine”.]. 2009, no. 6, pp. 762-765.
16. Solomanina O. O., Mikulyak N. I., Kinzirskiy A. S. Sovremennye naukoemkie tekhnologii [Modern science intensive technologies]. 2005, no. 6, pp. 41-42.
17. Gershanovich M. L. Voprosy onkologii [Problems of oncology]. 2001, vol. 47, no. 1, pp. 121-122.
18. Mikulyak N. I., Kinzirskaya Yu. A., Mikulyak A. I. Izvestiya vysshikh uchebnykh zavedeniy. Povolzhskiy region. Meditsinskie nauki [University proceedings. Volga region. Medical sciences]. 2009, no. 1 (9), pp. 89-101.
19. Solomanina O. O., Mikulyak N. I., Kinzirskiy A. S., Moiseeva I. Ya. Sovremennye naukoemkie tekhnologii [Modern science intensive technologies]. 2005, no. 4, pp. 59-60.
Миннигалеева Сариет Джангарыевна ассистент, кафедра физиологии человека, Медицинский институт, Пензенский государственный университет (Россия, г. Пенза, ул. Красная, 40)
Minnigaleeva Sariet Dzhangaryevna Assistant, sub-department of human physiology, Medical Institute, Penza State University (40 Krasnaya street, Penza, Russia)
E-mail: smin2005@yandex.ru
Микуляк Надежда Ивановна доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой физиологии человека, Медицинский институт, Пензенский государственный университет (Россия, г. Пенза, ул. Красная, 40)
E-mail: normphys@mail.ru
Mikulyak Nadezhda Ivanovna Doctor of medical sciences, professor, head of sub-department of human physiology, Medical Institute, Penza State University (40 Krasnaya street, Penza, Russia)
Magdeev Ruslan Ramisovich Postgraduate student, Medical Institute, Penza State University (40 Krasnaya street, Penza, Russia)
Магдеев Руслан Рамисович
аспирант, Медицинский институт, Пензенский государственный университет (Россия, г. Пенза, ул. Красная, 40)
E-mail: magdeev2008@rambler.ru
Кинзирский Александр Сергеевич доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник, Институт физиологически активных веществ Российской академии наук (Россия, Московская область, г. Черноголовка, Северный проезд, 1)
E-mail: akinz@inbox.ru
Микуляк Артур Иванович
врач-кардиохирург, Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии (Россия, г. Пенза, ул. Стасова, 6)
E-mail: mikulyak.artur@gmail.com
Соломанина Ольга Олеговна кандидат медицинских наук, доцент, кафедра физиологии человека, Медицинский институт, Пензенский государственный университет (Россия, г. Пенза, ул. Красная, 40)
E-mail: normphys@mail.ru
Kinzirskiy Aleksandr Sergeevich
Doctor of medical sciences, professor, chief researcher, Institute of physiologically active substances of the Russian Academy of Sciences (1 Severny lane, Chernogolovka, Moscow region, Russia)
Mikulyak Artur Ivanovich
Cardiosurgeon, Federal center of cardio-vascular surgery (6 Stasova street, Penza, Russia)
Solomanina Ol'ga Olegovna Candidate of medical sciences, associate professor, sub-department of human physiology, Medical Institute, Penza State University (40 Krasnaya street, Penza, Russia)
УДК 612.1.616-006-085 Миннигалеева, С. Д.
Оценка терапевтической эффективности совместного применения некоторых антрациклиновых антибиотиков и антиоксидантов /
С. Д. Миннигалеева, Н. И. Микуляк, Р. Р. Магдеев, А. С. Кинзирский, А. И. Микуляк, О. О. Соломанина // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2014. - № 2 (30). - С. 23-33.
