Оценка стабильности молекулярного ответа у больных хроническим миелоидным лейкозом на сниженных дозах ингибиторов тирозинкиназ второго поколения Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

была описана впервые нами (Чернецкая и др., 2019). Новые мутации были обнаружены в гетерозиготной форме. Среди российских пациентов с БВ мажорной мутацией является делеция c.2435delC, наиболее распространенная во многих странах Европы. Большая часть найденных мутаций находилась в экзонах 18 и 28. Инсерция с.6457и^А, не встречавшаяся ранее, была ассоциирована с 3-м типом БВ и приводила к значительному снижению фактора vWF до 1,2% и F8 до 2,1%. Описанная нами миссенс-мутация (Pro2527His) была выявлена у па-

циента с предположительно 1-м типом БВ и со значениями факторов vWF 21% и FVIII 7,9%. Этот генный вариант, согласно предсказаниям нескольких протеомных программ, является патогенным.

Заключение. В целом данные молекулярно-генетического анализа соответствовали результатам дифференциальной диагностики типов БВ, основанной на клинической картине заболевания и коагу-логических характеристиках, однако в ряде случаев они позволили изменить или уточнить тип заболевания.

Шуплецова И. А., Ковригина А. М., Моисеева Т. Н., Дорохина Е. И.

КОНЦЕПЦИЯ ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ НОДУЛЯРНОЙ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА С ЛИМФОИДНЫМ

ПРЕОБЛАДАНИЕМ В РАМКАХ ОДНОЙ НОЗОЛОГИЧЕСКОЙ ФОРМЫ

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России

Введение. Нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием (НЛХЛП) характеризуется вариабельной гисто-и иммуногистоархитектоникой опухолевого субстрата, что обусловливает широкий спектр дифференциальной диагностики.

Цель работы. Охарактеризовать гистологические варианты и иммуногистохимические (ИГХ) подварианты НЛХЛП в дебюте заболевания.

Материалы и методы. В патологоанатомическом отделении ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России проведено гистологическое и ИГХ исследование с антителами к CD20 в биоптатах лимфатических узлов пациентов с установленным диагнозом НЛХЛП в дебюте заболевания у 60 пациентов (мужчины/женщины 3,6:1, возрастной диапазон 17—68 лет, медиана 37 лет).

Результаты и обсуждение. На основании характера роста опухолевого субстрата были выделены 4 гистологических варианта НЛХЛП: с нодулярным ростом — 28% случаев, с нодулярным ростом с наличием экстранодулярных LP-клеток — 23% случаев, с нодуляр-но-диффузным ростом — 42% случаев и преимущественно с диф-

фузным ростом — 7% случаев. У 1/60 пациентов отмечены участки опухолевой трансформации в диффузную крупноклеточную В-кле-точную лимфому. На основании иммуноархитектоники опухолевых клеток и реактивного микроокружения охарактеризованы 5 ИГХ подвариантов НЛХЛП: 1 — классический, 2 — В-клеточные но-дули со значительным количеством экстранодулярных LP-клеток, 3 — нодулеподобные структуры с выраженным В-клеточным истощением, 4 — THRLBCL-нодyлеподобные структуры (напоминающие крупноклеточную В-клеточную лимфому, богатую Т-клетками/ гистиоцитами), 5 — THRLBCL-подобный подвариант. В 63% случаев отмечалось сочетание нескольких ИГХ подвариантов в одном лимфатическом узле.

Заключение. НЛХЛП — это заболевание, которое может характеризоваться признаками гистологической и иммуногистохимической трансформации в рамках одной нозологии, и в процессе эволюции опухоли представляет собой спектр сменяющихся иммуногистохи-мических подвариантов с возрастанием выраженности THRLBCL-подобных участков.

Шухов О. А., Гурьянова М. А., Челышева Е. Ю., Быкова А. В., Петрова А. Н., Немченко И. С., Поспелова М., Туркина А. Г.

ОЦЕНКА СТАБИЛЬНОСТИ МОЛЕКУЛЯРНОГО ОТВЕТА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОИДНЫМ ЛЕЙКОЗОМ НА СНИЖЕННЫХ ДОЗАХ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗ ВТОРОГО ПОКОЛЕНИЯ

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России

Введение. Современные подходы терапии хронического миело-лейкоза (ХМЛ) ингибиторами тирозинкиназ (ИТК) первого и второго (ИТК2) поколений позволяют вывести в состояние стабильного глубокого молекулярного ответа (МО) порядка 50—60% больных. Данная категория пациентов может безопасно прекратить терапию ИТК и в половине случаев продолжить наблюдение в ремиссии без лечения. Однако большая часть пациентов продолжает постоянную непрерывную терапию ИТК, зачастую сопровождающуюся проявлениями токсического дозозависимого действия препаратов. Наиболее актуально снижение доз ИТК2 по причине их более выраженной клинически значимой токсичности и большей стоимости терапии. Редукция доз у пациентов со стабильным большим (БМО) и глубоким МО может быть альтернативной стратегией терапии и предшествовать полному прекращению терапии.

Цель работы. Оценить стабильность БМО у больных ХМЛ после редукции доз ИТК второго поколения.

Материалы и методы. В анализ включены 36 пациентов с ХМЛ, которым производилась редукция доз ИТК2. У двух из 36 пациентов в анамнезе была фаза акселерации, 34 пациента находились в хронической фазе. Средний возраст на момент снижения дозы составил 47 лет (22—71), доля мужчин 44% (п=16). Медиана (Ме) длительности терапии ИТК до снижения дозы 42,5 мес (19—201). Ме длительности БМО до снижения дозы 21,5 мес (1—51). У 21 пациента (58%) снижали дозу из-за токсичности ИТК, у 15 (42%) — по другим причинам (решение врача или пациента, профилактика токсичности, недостаточное обеспечение препаратом). Снижение дозы нилотиниба проводилось у 28 (78%), дазатиниба — у 8 (22%) больных. ИТК2 в первой и второй линии лечения получали 4 (11%) и 32 (89%) больных соответственно, включая 17/32 (53%) больных с предшествующей неудачей терапии иматинибом. На момент снижения дозы у 7 (19%)

пациентов определялся БМО, у 29 (81%) — глубокий МО. Изначальные дозы нилотиниба составили 800, 600 и 400 мг у 18 (64%), 8 (28%) и 2 (7%) больных соответственно. Снижение доз нилотиниба проводилось до уровня 600, 400, 300 и 200 мг у 1 (4%), 21 (75%), 2 (7%) и 4 (14%) больных соответственно. Изначальные дозы дазатиниба составили 140 мг у одного (12,5%) и 100 мг у 7 (87,5%) больных, а снижение проводилось до 70 и 50 мг у 2 (25%) и 6 (75%) больных соответственно. Оценивалась выживаемость без потери БМО после снижения доз ИТК2 до минимальной. Потерей БМО считалось однократное повышение относительной экспрессии BCR-ABL более 0,1%. Цензурирование проводилось по дате последнего молекулярного анализа, дате прекращения терапии или повышения дозы. Выживаемость без потери БМО определялась методом Каплана-Майера.

Результаты и обсуждение. Ме наблюдения после снижения доз ИТК2 составила 13 месяцев (от 3 до 51). У 19/21 (90%) пациентов наблюдалось разрешение токсичности после снижения дозы препарата. Выживаемость без потери БМО составила 90% (ДИ 79-100%) во всей группе, 96% (ДИ 89-100%) в группе пациентов с глубоким МО и 64% (ДИ 23-100%) в группе с БМО на момент деэскалации. Потеря БМО зафиксирована у 3 пациентов, два из которых на момент снижения дозы были только в БМО без глубокого МО на протяжении 6 и 8 месяцев, у третьего пациента длительность БМО перед снижением дозы составила 3 месяца, при этом непосредственно перед снижением дозы глубокий МО был констатирован впервые. Ни один пациент с длительностью БМО более 12 месяцев на момент снижения дозы не потерял молекулярный ответ. У 3 пациентов с изначальным БМО на фоне снижения доз ИТК наблюдалось улучшение ответа и достижение глубокого МО. Все больные с молекулярным рецидивом вернулись к терапии ИТК2 в изначальных дозах и восстановили БМО.

1П

| ГЕМАТОЛОГИЯ И ТРАНСФУЗИОЛОГИЯ | RUSSIAN JOURNAL OF HEMATOLOGY AND TRANSFUSIOLOGY (GEMATOLOGIYA I TRANSFUSIOLOGIYA) | 2020; ТОМ 65; №1 |

Характеристика пациентов Заключение. Снижение доз ИТК2 у больных со стабильным

БМО и глубоким МО является безопасной опцией для большинства пациентов с ХМЛ, направленной на профилактику и коррекцию нежелательных явлений терапии. Данная тактика может быть обоснована и в контексте фармакоэкономической целесообразности с учетом стоимости ИТК2.

Характеристики Препараты ИТК2

Нилотиниб Дазатиниб

Всего больных, п 28 8

ИТК2 в первой линии, п (%) 3 (10%) 1 (12,5%)

ИТК2 во 2 и более линии, 25 (90%) 7 (87,5%)

п(%)

Причина перевода на ИТК2: 12 (48%}/13 (52%) 5(71%)/2(29%)

резистентность/другое, п(%)

Глубина ответа на момент 6 (21%)/19 (79%) 1(12,5%)/7(87,5%)

деэскалации: БМО/глубокий

МО

800 мг 18 (64%) 140 мг 1 (12,5%)

Изначальная доза ИТК2, п [%) 600 мг 8 (28%) 100 мг 7 (87,5%)

400 мг 2 (7%)

600 мг 1 (4%) 70 мг 2 (25%)

Минимальная доза ИТК2, 400 мг 21 (75%) 50 мг 6 (75%)

п(%) 300 мг 2 (7%)

200 мг 4 (14%)

Щекина А. Е., Дроков М. Ю., Паровичникова Е. Н., Кузьмина Л. А., Галстян Г. М.

СТРУКТУРА КРИТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ И ХАРАКТЕРИСТИКИ ПАЦИЕНТОВ, ПОТРЕБОВАВШИЕ ПЕРЕВОДА В ОТДЕЛЕНИЕ РЕАНИМАЦИИ И ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ, ПРИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ АЛЛОГЕННЫХ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК (АЛЛО-ТГСК)

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России

Введение. Алло-ТГСК, несмотря на свою высокую эффективность в лечении заболеваний системы крови, может приводить к развитию жизнеугрожающих осложнений, которые требуют госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ).

Цель работы. Оценить частоту, сроки и структуру причин критических состояний, потребовавших госпитализации в ОРИТ при алло-ТГСК.

Материалы и методы. В ретроспективном исследовании были проанализированы пациенты, которым в период с 2012 по 2019 г. в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России была выполнена алло-ТГСК и которые были госпитализированы в ОРИТ по причине развития угрожающих жизни осложнений. Статистический анализ данных проводили с использованием статистического пакета IBM SPSS v.23 (США). Для анализа таблиц 2x2 был использован точный тест Фишера. Порог статистической значимости р был принят равным 0,05.

Результаты и обсуждение. В период с 2012 по 2019 г. алло-ТГСК была выполнена 441 пациенту, из них в ОРИТ было госпитализирова -

Таблица 1. Характеристика пациентов

но 125 человек (28,3%). Результаты сравнения двух групп представле -ны в таблице 1. Медиана времени от алло-ТГСК до перевода в ОРИТ составляла 127 дней (от 0 до 1680 дней) после алло-ТГСК. Основными причинами для перевода в ОРИТ являлись острая дыхательная недостаточность (23,5%), сепсис и септический шок (22,3%), нарушение сознания (18,7%), желудочно-кишечное кровотечение (6%), нарушения ритма сердца (4,2%), печеночная недостаточность (3,6%), останов -ка сердечной деятельности (4,8%).

Заключение. Из-за развития угрожающих жизни осложнений в госпитализации в ОРИТ нуждаются 28,3% больных при ал-ло-ТГСК. Основными показаниями для перевода в ОРИТ больных при алло-ТГСК являлись ОДН, сепсис и нарушения сознания. Факто -рами развития угрожающих жизни осложнений и перевода в ОРИТ явились алло-ТГСК от неродственного донора и РТПХ, то есть те трансплантации и те состояния, которые требуют проведения массивной иммунносупрессивной профилактики и терапии.

Характеристика Пациенты, госпитализированные в ОРИТ n = 125 Пациенты, не госпитализированные в ОРИТ n = 316 Р

Возраст 36 (19-64) 34 (17-66)

Гематологическое заболевание

ОМЛ 64 (51,2%) 147 (46,5%)

ОЛЛ 31 (24,8%%) 73 (23,1%)

МДС 11 (8,8%) 32 (10,1%)

ХМЛ 5 (4°%) 9 (2,8%)

Лимфома 4 (3,2°%) 16 (5,1%)

Апластическая анемия 3 (2,4%) 11 (3,5%)

Миелофиброз 2 (1,6%) 8 (2,5%)

ММ 1 (0,8%) 7 (2,2%) > 0,05

МПЗ 1 (0,8%) 4 (1,3%)

ОЛ неуточненный 1 (0,8%) 2 (0,6%)

ХММЛ 1 (0,8%) 2 (0,6%)

Атипичный хронический миелолейкоз 1 (0,8%) 0 (0%)

ОПЛ 0 (0%) 2 (0,6%)

Бифенотипический лейкоз 0 (0%) 1 (0,3%)

Грибовидный микоз 0 (0%) 1 (0,3%)

ХЛЛ 0 (0%) 1 (0,3%)

Режимы кондиционирования

Миелоаблативный режим 23 (18,4%) 71 (22,5%)

Режим пониженной интенсивности 97 (77,6%) 242 (76,6%)

Без кондиционирования 5 (4,0%) 3 (0,9%)