ОЦЕНКА РОЛИ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА МАТРИКСНОЙ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ-3 В РАЗВИТИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

doi: 10.1711 6/terarkh20158748-12 © Коллектив авторов, 201 5

Оценка роли полиморфизма гена матриксной металлопротеиназы-3 в развитии хронической сердечной недостаточности

А.Т. ТЕПЛЯКОВ1, Е.Н. БЕРЕЗИКОВА2, С.Н. ШИЛОВ2, Е.В. ГРАКОВА1, Ю.Ю. ТОРИМ1, А.В. ЕФРЕМОВ2, И.Д. САФРОНОВ2, М.Г. ПУСТОВЕТОВА2, Р.С. КАРПОВ1

'ФГБНУ «НИИ кардиологии», отделение сердечной недостаточности, Томск, Россия; 2ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Новосибирск, Россия

Assessment of the role of matrix metalloproteinase-2 gene polymorphism in the development of chronic heart failure

A.T. TEPLYAKOV1, E.N. BEREZIKOVA2, S.N. SHILOV2, E.V. GRAKOVA1, Yu.Yu. TORIM1, A.V. EFREMOV2, I.D. SAFRONOV2, M.G. PUSTOVETOVA2, R.S. KARPOV1

'Department of Heart Failure, Research Institute of Cardiology, Tomsk, Russia; 2Novosibirsk State Medical University, Ministry of Health of Russia, Novosibirsk, Russia

Резюме

Цель исследования. Изучить влияние полиморфного варианта гена матриксной металлопротеиназы-3 (ММР-3) на развитие и течение хронической сердечной недостаточности (ХСН) у больных ишемической болезнью сердца. Материалы и методы. Обследовали 277 человек с ХСН II—IV функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA). Исследовали генетический полиморфизм -1171 5A/6A гена ММР-3 с помощью полимеразной цепной реакции. В группу контроля вошли 136 человек (средний возраст 53,6±4,8 года), не имевших по данным обследования признаков сердечно-сосудистых заболеваний.

Результаты. Частота аллеля 5А и генотипа 5А/5А полиморфного локуса 1171 5A/6A гена ММР-3 у пациентов с ХСН оказалась выше, чем в группе контроля. Таким образом, вариабельность аллеля 5А (отношение шансов — ОШ 1,39 при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,033 до 1,869; p=0,03) и генотипа 5А/5А ЮШ 2,15 при 95%и ДИ от 1,131 до 4,070; p=0,02) ассоциировалась с повышенным риском развития ХСН. Установлены достоверные различия по частоте аллелей и генотипов гена ММР-3 в зависимости от ФК ХСН. Частота генотипа 5А/5А у больных с ХСН IV ФК по классификации NYHA была существенно выше, чем при ХСН II ФК (32,8% против 1 5,2%; р=0,039). Частота аллеля 5А у пациентов с IV ФК ХСН оказалась выше, чем у пациентов с ХСН II ФК (55,5 и 39,3% соответственно; р=0,019). Таким образом, носительство аллеля 5А и генотипа 5А/5А полиморфного локуса 11 71 5A/6A гена ММР-3 является фактором риска тяжелого течения ХСН.

Заключение. Определение полиморфизма -11 71 5A/6A гена ММР-3 может быть рекомендовано для раннего прогнозирования риска развития и тяжести течения ХСН.

Ключевые слова: сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, генетический полиморфизм, матриксная ме-таллопротеиназа-3.

Aim. To study the impact of a polymorphic variant of the matrix metalloproteinase-3 (MMP-3) gene on the development and course of chronic heart failure (CHF) in patients with coronary heart disease.

Subjects and methods. A total of 277 patients with New York Heart Association (NYHA) Functional Class (FC) II—IV CHF were examined. MMP-3 -11 71 5A/6A genetic polymorphism was studied by polymerase chain reaction. A control group included 1 36 patients (mean age 53.6±4.8 years) with no signs of cardiovascular diseases, as evidenced by the examination. Results. The frequency of the 5A allele and the 5A/5A genotype of the 1171 5A/6A polymorphic locus in the MMP-3 gene proved to be higher in the patients with CHF than that in the control group. Thus, the variability of the 5A allele (odds ratio (OR), 1.39; 95% confidence interval (CI): 1.033 to 1.869; p=0.03) and the 5A/5A genotype (OR, 2.15; 95% CI: 1.131 to 4.070; p=0.02) was associated with increased risk for CHF. There were significant differences in the frequency of MMP-3 alleles and genotypes in relation to FC of CHF. The frequency of the 5A/5A genotype was substantially higher in the patients with NYHA FC IV CHF than that in those with NYHA FC II CHF (32.8% versus 15.2%; р=0.039). The frequency of the 5A allele was significantly higher in the patients with NYHA FC IV CHF than that in those with NYHA FC II CHF (55.5% and 39.3%; respectively; р=0.019). Thus, the carriage of the 5A allele and the 5A/5A genotype of the 11 71 5A/6A polymorphic locus in the MMP-3 gene is a risk factor of severe CHF.

Conclusion. The determination of ММР-3 -11 71 5A/6A polymorphism may be recommended for the early prediction of a risk for the development and severe course of CHF.

Key words: heart failure, coronary heart disease, genetic polymorphism, matrix metalloproteinase-3.

ВКМ — внеклеточный матрикс

ДИ — доверительный интервал

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ОШ — отношение шансов

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ФК — функциональный класс ФР — фактор риска

ХСН — хроническая сердечная недостаточность ШОКС — шкала оценки клинического состояния MMP — матриксные металлопротеиназы

Несмотря на то что хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является серьезной проблемой для здравоохранения, поскольку заболеваемость, частота госпитализаций, инвалидность и смертность при этом заболевании продолжают увеличиваться, факторы, неблагоприятно влияющие на течение патологии, окончательно не определены. В Российской Федерации среди всех пациентов, направленных на стационарное лечение с сердечнососудистыми заболеваниями (ССЗ), ХСН (по Фрамин-гемским критериям) явилась основной причиной госпитализации в 16,8% случаев [1, 2]. Отдаленный прогноз выживаемости больных с ХСН во многом зависит от выраженности клинических проявлений, структурных и функциональных поражений миокарда, проводимой терапии, а также от степени ограничения физической активности, которая определяет функциональный класс (ФК) [3, 4]. Среди пациентов с ХСН 1—1У ФК средняя годичная смертность составляет 6% [5]. При этом годичная смертность больных с клинически выраженной ХСН достигает 12% даже на фоне лечения в специализированных клиниках; за один год в Российской Федерации умирают почти 612 тыс. больных с ХСН [1].

Изучение механизмов прогрессирования ХСН — приоритетная задача научных исследований во всем мире. Накопленные данные о роли хронической гиперактивации нейрогормональных систем, дисфункции эндотелия, активации апоптоза, воспалительной реакции дают возможность решать многие практические вопросы лечения больных с ХСН, направленного на улучшение качества жизни и повышение выживаемости. Выявление факторов, позволяющих своевременно оценить риск не только развития ХСН, но и неблагоприятного течения развившегося заболевания, представляет собой важную научную и практическую задачу, способствуя оптимизации ведения больных с ХСН.

Персонифицированные подходы к первичной и вторичной профилактике с учетом генетического полиморфизма особенно важны и эффективны для предупреждения болезней с наследственной предрасположенностью, к которым относится коронарная и сердечная недостаточность. Исключение модифицируемых факторов, способ-

Сведения об авторах:

Тепляков А.Т. — д.м.н., проф., рук. отд-ния сердечной недостаточности НИИ кардиологии, засл. деят. науки РФ Шилов Сергей Николаевич — д.м.н., доц. каф. патологической физиологии и клинической патофизиологии НГМУ, е-mail: newsib54@gmail.com

Гракова Елена Викторовна — к.м.н., с.н.с. отд-ния сердечной недостаточности НИИ кардиологии, e-mail: gev@cardio-tomsk.ru Торим Юлия Юрьевна — к.м.н., н.с. отд-ния сердечной недостаточности НИИ кардиологии, e-mail: ytorim@list.ru Ефремов Анатолий Васильевич — д.м.н., проф., зав. каф. патологической физиологии и клинической патофизиологии НГМУ, засл. деят. науки РФ, член-корр. РАН

Сафронов Игорь Дмитриевич — д.м.н., проф. каф. патологической физиологии и клинической патофизиологии НГМУ, e-mail: safronov1962@mail.ru

Пустоветова Мария Геннадьевна — д.м.н., проф., зав. ЦНИЛ НГМУ, e-mail: patophisiolog@mail.ru

Карпов Ростислав Сергеевич — д.м.н., акад. РАН, проф., директор НИИ кардиологии

ствующих развитию патологического процесса, служит прямым путем к профилактике таких болезней.

Матриксные металлопротеиназы (MMP) — семейство внеклеточных зависимых от цинка эндопептидаз, способных разрушать белки внеклеточного матрикса (ВКМ) всех типов. ММР играют важную роль в ремоде-лировании сердца и сосудов, ангиогенезе, пролиферации, миграции и дифференциации клеток; участвуют в расщеплении мембранных рецепторов, а также модулируют активность хемокинов и цитокинов. ММР относят к сигнальным молекулам программируемой гибели клеток, стимулирующим выброс лигандов апоптоза, таких как Fas [6].

Семейство ММР состоит не менее чем из 20 протео-литических ферментов [7]. Имеются данные о различиях в экспрессии ММР эндотелиальными и гладкими мышечными клетками. Показано, что интерлейкин-1 в и a-фактор некроза опухоли инициируют секрецию гладкими мышечными клетками ММР-1 и ММР-3 [8]. Считают, что MMP-3 играет большую роль в естественных процессах ремоделирования тканей и патологических процессах. В основе механизма регуляции тканевого ремоделирова-ния ММР-3 лежит активация проколлагеназы-1 [9, 10].

В серии исследований показано, что деградация ВКМ данными ферментами играет большую роль в патогенезе ССЗ (атеросклероз, рестеноз, кардиомиопатия, инфаркт миокарда, ХСН, аневризма аорты) [9, 11, 12].

Установлено существенное повышение концентрации ММР у пациентов с острым коронарным синдромом по сравнению со здоровыми людьми [12, 13]. Показано что ММР, которые экспрессируются в миокарде и принимают участие в деградации ВКМ сердца, являются определяющим фактором ремоделирования миокарда [14, 15]. Установлено, что кардиальные ММР синтезируются фибробластоподобными клетками, клетками—эффекторами воспаления, кардиомиоцитами преимущественно в латентной форме; их экспрессия и активация повышаются при патологических процессах, протекающих в миокарде [9].

Известно, что однонуклеотидные замены (SNP) в смысловых частях гена часто влияют на такие характеристики, как изменение третичной структуры белка, стабильность его связывания с субстратом и промежуточными метаболитами, на посттрансляционную модификацию, аллостерическое регулирование, температурный оптимум активности и пр. При этом функциональный спектр активности таких белков может резко меняться от практически нейтрального эффекта генетического полиморфизма до полного нарушения функции соответствующего белкового продукта, т.е. в определенных условиях некоторые генетические полиморфизмы могут предрасполагать либо, наоборот, препятствовать проявлению различных заболеваний [16]. Учитывая современные достижения в изучении патогенеза ХСН, можно предположить влияние полиморфизмов генов ММР, в частности ММР-3, на развитие и прогрессирование ХСН.

Контактная информация:

Березикова Екатерина Николаевна — к.м.н., доц. каф. поликлинической терапии и общей врачебной практики (семейной медицины) НГМУ; 630091 Новосибирск, Красный пр-т, 52; тел./факс: +7(383)224-6465; e-mail: berezikova@ngs.ru

Экспериментально установлено, что промотор гена ММР-3 локализован на 5-м и 6-м аллелях. Полиморфизм гена идентифицирован в 1171-м положении от начала транскрипции. Полиморфный вариант 5А/6А гена ММР-3 играет важную роль в регулировании уровня ММР-3 и представляет собой оптимальный вариант генотипа [17]. Следовательно, определение генотипа ММР-3 могло бы внести весомый вклад в первичную и раннюю диагностику ССЗ.

Целью данного исследования явилась оценка взаимосвязи полиморфного варианта (—1171 5Л/6Л) гена ММР-3 с риском развития и тяжестью течения ХСН у больных ишемической болезнью сердца (ИБС).

Материалы и методы

В исследование включили 277 пациентов (182 мужчин и 95 женщин) в возрасте от 45 до 65 лет (средний возраст 59,2±7,7 года) с ИБС, осложненной ХСН II—ГУ ФК по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (КУНА). Все включенные в исследование пациенты в зависимости от ФК ХСН разделены на 3 группы с использованием теста с 6-минутной ходьбой и с расчетом оценки (в баллах) по шкале оценки клинического состояния (ШОКС) в модификации В.Ю. Мареева, 2001 г. В 1-ю группу вошли 112 пациентов с ХСН II ФК, во 2-ю группу — 101 пациент с III ФК, в 3-ю группу — 64 пациента с IV ФК. Больные, включенные в исследование, получали базисную терапию ХСН. Группу контроля составили 136 человек (средний возраст 53,6±4,8 года) без ССЗ и тяжелых хронических заболеваний.

Основной причиной развития ХСН во всех 3 исследуемых группах была ИБС в сочетании с артериальной гипертонией. По наличию таких факторов риска (ФР) развития ССЗ, как пол, средний возраст, избыточная масса тела, отягощенная по ССЗ наследственность, курение, исследуемые в зависимости от ФК ХСН группы были сопоставимы (табл. 1). Однако в 3-й группе с ХСН IV ФК преобладали больные с наличием нарушений ритма сердца по сравнению с пациентами с ХСН II и III ФК (67,2, 28,6 и 34,7% соответственно; р<0,01). Получаемая пациентами тера-

пия являлась оптимальной, соответствующей современным рекомендациям.

Оценка по ШОКС в группе больных с ХСН II ФК составила 4,8±0,7 балла, у пациентов 2-й группы — 7,7±0,9 балла, тогда как в группе самых тяжелых больных с ХСН IV ФК — 11,3± 0,7 балла.

У всех пациентов брали генетический материал (буккальный эпителий) с последующим типированием аллелей гена ММР-3 — полиморфный маркер —1171 5А/ 6А. Для выделения ДНК использовали метод фенолхлороформной экстракции.

Генотипирование проводили методом полимеразной цепной реакции; использовали праймеры, синтезированные в Институте химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН Новосибирска (ИХБФМ СО РАН).

Статистическую обработку данных выполняли с использованием пакета статистических программ V. 7.0. Оценку значимости межгрупповых различий и соответствие частот генотипов в наблюдаемой выборке закону Харди—Вайнберга проводили при помощи критерия х2. Силу ассоциаций генотипических характеристик изученных генов с риском развития неблагоприятного исхода оценивали по отношению шансов (ОШ) и его 95% доверительного интервала (ДИ). При этом ОШ=1 указывало на отсутствие ассоциаций, при ОШ >1 имелась положительная ассоциация аллеля или генотипа с заболеванием (ФР), при ОШ <1 — отрицательная ассоциация аллеля или генотипа с заболеванием («протективный фактор»).

Результаты и обсуждение

Распределение частот генотипов полиморфного ло-куса —1171 5Л/6Л гена ММР-3 в группе больных и в контрольной группе соответствовало ожидаемому при равновесии Харди—Вайнберга (табл. 2).

На основании анализа по распределению частот генотипов полиморфного локуса —1171 5Л/6Л гена ММР-3 у больных с ХСН установлены различия по сравнению с группой здоровых. Действительно, аллель 5А (45,8% против 37,9%) и генотип 5А/5А (22,4% против 12,5%) у пациентов с ХСН встречались чаще, чем в группе контроля.

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика обследованных больных

Показатель

ХСН по классификации NYHA

1-я группа (II ФК; n=112) 2-я группа (III ФК; n=101) 3-я группа (IV ФК; n=64)

Возраст, годы 56,4+5,0 57,4+4,6 61,2+5,3

Мужчины/женщины 71 (63,4)/41 (36,6) 67 (66,3)/34(33,6) 44 (68,8)/20 (31,2)

Стенокардия напряжения:

II ФК 77 (68,7) 11 (10,9) —

III ФК 28 (25,0) 55 (54,5) 26 (40,6)

IV ФК — 31 (30,7) 37 (57,8)

Безболевая ишемия ЛЖ 7 (6,3) 4 (3,9) 1 (1,6)

ПИКС 83 (74,1) 89 (88,1) 59 (92,2)

Пациенты, перенесшие АКШ 28 (25,0) 31 (30,7) 22 (34,4)

Пациенты, перенесшие стентирование 43 (38,4) 46 (45,5) 26 (40,6)

Нарушение ритма сердца 32 (28,6) 35 (34,7) 43 (67,2)

АГ:

2-я степень 8 (7,1)

3-я степень 104 (92,9) 101(100) 64 (100)

ОХС, ммоль/л 5,4+1,0 5,6+0,8 4,7+0,7

Курение 58 (51,8) 55 (54,5) 32 (50,0)

Отягощенный семейный анамнез 72 (64,3) 63 (62,4) 43 (67,2)

Оценка по ШОКС, баллы 4,8+0,7 7,7+0,9 11,3+0,7

Примечание. Данные представлены в виде абсолютного числа больных (%) или M+m, где М — среднее, m — стандартная ошибка среднего. ПИКС — постинфарктный кардиосклероз; АКШ — аортокоронарное шунтирование; АГ — артериальная гипертония; ОХС — общий холестерин.

Таблица 2. Частота аллелей и генотипов полиморфного локуса -1171 5А/6А гена ММР-3 в группе больных ХСН и в группе контроля

Аллели Генотипы

Выборка 5А 6А 5А/5А 5А/6А 6А/6А

абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %

Группа контроля (п = 136) 103 37,9 169 62,1 17 12,5 69 50,7 50 36,8

Группа больных (п= ;277) 254 45,8 300 54,2 62 22,4 130 46,9 85 30,7

Таблица 3. Частота генотипов и аллелей полиморфного локуса -1171 5А/6А гена ММР-3 в зависимости от ФК ХСН

ФК, абс. число (%) Р

Генотипы и аллели II (п=112) III (п=101) IV (п=64) ФКП/ФКШ ФКШ/ФК^ ФКП/ФК^

5А/5А 17 (15,2) 24 (23,8) 21 (32,8) 0,134 0,418 0,039

5А/6А 54 (48,2) 47 (46,5) 29 (45,3) 0,914 0,994 0,831

6А/6А 41 (36,6) 30 (29,7) 14 (21,9) 0,357 0,418 0,044

5А 88 (39,3) 95 (47) 71 (55,5) 0,112 0,076 0,019

6А 136 (60,7) 107(53) 57 (44,5) 0,112 0,076 0,019

Таким образом, вариабельность аллеля 5А (ОШ 1,39 при 95% ДИ от 1,033 до 1,869; р=0,03) и генотипа 5А/5А (ОШ 2,15 при 95% ДИ от 1,131 до 4,070; р=0,02) ассоциировалась с повышенным риском развития ХСН.

Установлены достоверные различия по частоте аллелей и генотипов гена ММР-3 в зависимости от тяжести ФК ХСН (табл. 3). Так, частота генотипа 5А/5А в 3-й группе была выше, чем в 1-й (32,8% против 15,2%; р=0,039). Аллель 5А в 3-й группе с ХСН IV ФК по №ША и со сниженной фракцией выброса левого желудочка встречался чаще, чем в 1-й группе (р=0,019). Аллель 6А преобладал у пациентов с ХСН II ФК по сравнению с больными с ХСН IV ФК (р=0,019), генотип 6А/6А также чаще регистрировался у пациентов с ХСН II ФК, чем у пациентов с ХСН IV ФК (р=0,044).

Таким образом, носительство аллеля 5А и генотипа 5А/5А полиморфного локуса —1171 5А/6А гена ММР-3 является ФР тяжелого течения ХСН; аллель 6А и генотип 6А/6А, напротив, проявили себя как протективные факторы.

Обнаруженные нами выраженные различия по частоте генотипа 5А/5А полиморфного локуса —1171 5А/6А гена ММР-3 у пациентов с ХСН и группы контроля, а также в зависимости от ФК заболевания позволяют прогнозировать как риск развития, так и тяжесть течения ХСН ише-мического генеза.

В экспериментальных исследованиях показано, что в культуре фибробластов и эндотелиоцитов 5А аллель гена ММР-3 имеет более высокую функциональную активность, чем аллель 6А. Гомозиготный по 6-му аллелю вариант вследствие сниженной транскрипции ассоциируется с более низкой активностью ММР-3 в стенке артерий [18, 19]. Повышенный риск развития ХСН у носителей генотипа 5А/5А, вероятно, связан с повышенной транскрипцией ММР-3, что является дополнительным фактором, активирующим процесс апоптоза и усиливающим деградацию ВКМ, способствующим ремоделированию миокарда.

Другие независимые исследования установили, что носительство гомозиготного генотипа 6А/6А гена ММР-3

является предиктором повышенного риска развития стеноза внутренней сонной артерии [18, 19]. Носительство генотипа 5А/5А ассоциируется с повышенным риском развития инфаркта миокарда [19], острого коронарного синдрома [20].

Следовательно, носители генотипа 5А/5А полиморфного локуса —1171 5А/6А гена ММР-3 представляют особую популяцию высокого генетического риска развития ХСН, поэтому именно эти пациенты с ИБС составляют прежде всего приоритетную группу диспансерного наблюдения. В этой группе необходима организация эффективных целевых профилактических мероприятий, направленных на улучшение качества жизни пациентов и предотвращение у них исключительно высокой преждевременной смертности. Данный подход в большой степени актуален для амбулаторного звена и может быть успешно использован в поликлинической работе.

Хотя мультифакторные заболевания, к каковым относится ХСН, вызываются взаимодействием нескольких факторов среды и полигенных комплексов, при своевременной правильной работе врача, основывающейся на молекулярно-генетическом анализе, возможно добиться предупреждения либо заметного замедления развития и прогрессирования заболевания, снижения его клинических проявлений за счет исключения действия модифицируемых ФР.

Заключение

Выраженные различия по частоте разработанных нами комбинированных генетических признаков предрасположенности к развитию ХСН ишемического генеза позволяют рекомендовать более широкое использование в кардиологической практике разработанных критериев ранней диагностики — генетических маркеров предрасположенности пациента к развитию коронарной и сердечной недостаточности.

ЛИТЕРАТУРА

1. Фомин И.В. Эпидемиология хронической сердечной недостаточности в Российской Федерации. В кн: Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Беленков Ю.Н. и др. Хроническая сердечная недостаточность. М: ГЭОТАР-Медиа 2010: 7—77.

2. Мареев В.Ю., Даниелян М.О., Беленков Ю.Н. От имени рабочей группы исследования ЭПОХА-О-ХСН. Сравнительная характеристика больных с ХСН в зависимости от величины ФВ по результатам Российского многоцентрового исследования ЭПОХА-О-ХСН. Сердеч недостат 2006; 4: 164—171.

3. Rolande D.M., Fantini J.P., Cardinalli Neto A., Cordeiro J.A., Be-stetti R.B. Prognostic determinants of patients with chronic systolic heart failure secondary to systemic arterial hypertension. Arq Bras Cardiol 2012; 98 (1): 76—84.

4. Liu L., Eisen H.J. Epidemiology of heart failure and scope of the problem. Cardiol Clin 2014; 32 (1): 1—8.

5. Бадин Ю.В., Фомин И.В. Выживаемость больных ХСН в ко-гортной выборке Нижегородской области (данные 1998— 2002 гг.). Сердеч недостат 2005; 4: 31—32.

6. Hunt J.M., Aru G.M., Hayden M.R., Moore C.K., Hoit B.D., Tyagi S.C. Induction of oxidative stress and disintegrin metalloprotein-ase in human heart end-stage failure. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2002; 283 (2): L239—245.

7. Гайковая Л.Б., Кухарчик Г.А., Нестерова Н.Н. Современные лабораторные маркеры в определении прогноза при остром коронарном синдроме и мониторинге терапии. Вестн арит-мол 2009; 58: 52—59.

8. Королева О.С., Затейщиков Д.А. Биомаркеры в кардиологии: регистрация внутрисосудистого воспаления. Фарматека 2007; 8/9: 30—36.

9. Benjamin I.J. Matrix metalloproteinases: from biology to therapeutic strategies in cardiovascular disease. J Invest Med 2001; 49: 381—397.

10. Creemers E., Cleutjens J., Smits J. Matrix metalloproteinase inhibition after myocardial infarction: a new approach to prevent heart failure? Circ Res 2001; 89: 201—210.

11. Hojo Y., Ikeda U., Ueno S., Arakawa H., Shimada K. Expression of matrix metalloproteinases in patients with acute myocardial infarction. Jpn Circ J 2001; 65: 71—75.

12. Mittal B., Mishra A., Srivastava A., Kumar S., Garg N. Matrix metalloproteinases in coronary artery disease. Adv Clin Chem 2014; 64: 1—72.

13. Ye S. Influence of matrix metalloproteinase genotype on cardiovascular disease susceptibility and outcome. Cardiovasc Res 2006; 69 (3): 636—645.

14. Капелько В.И. Ремоделирование миокарда: роль матриксных металлопротеиназ. Кардиология 2001; 6: 49—55.

15. Li J., Schwimmbeck P.L., Tschope C., Leschka S., Husmann L., Rutschow S., Reichenbach F., Noutsias M., Kobalz U., Poller W., Spillmann F., Zeichhardt H., Schultheiss H.P., Pauschinger M. Collagen degradation in a murine myocarditis model: relevance of matrix metalloproteinase in association with inflammatory induction. Cardiovasc Res 2002; 56 (2): 235—247.

16. Баранов В.С. Программа «Геном человека» как научная основа профилактической медицины. Вестн РАМН 2000; 10: 27—37.

17. Medley T.L., KingwellB.A., Gatzka C.D., Pillay P., Cole T.J. Matrix metalloproteinase-3 genotype contributes to age-related aortic stiffening through modulation of gene and protein expression. Circ Res 2003; 92 (11): 1254—1261.

18. Ye S, Watts G.F., Mandalia S, Humphries S.E., Henney A.M. Preliminary report: genetic variation in the human stromelysin promoter is associated with progression of coronary atherosclerosis. Br Heart J 1995; 73 (3): 209—215.

19. Humphries S.E., Martin S, Cooper J., Miller G. Interaction between smoking and the stromelysin-1 (MMP3) gene 5A/6A promoter polymorphism and risk of coronary heart disease in healthy men. Ann Hum Genet 2002; 66 (5—6): 343—352.

20. Xu X, Wang L, Xu C, Zhang P., Yong F, Liu H, Wang J., Shi Y. Variations in matrix metalloproteinase-1, -3, and -9 genes and the risk of acute coronary syndrome and coronary artery disease in the Chinese Han population. Coron Artery Dis 2013; 24 (4): 259—265.

Поступила 27.09.2014