CC BY
14
Таблица 1. Характеристика включенных в исследование больных подагрой (п=444)
Показатель Значение
Мужчины, п (%) 395 (88,9)
Возраст, полных лет 51,18±11,73
Длительность наблюдения, полных лет 5,66 [2,69; 7,64]
Длительность подагры, полных лет 5,58 [1,62; 7,19]
Хроническое течение подагры, п (%) 243 (54,7)
Наличие тофусов, п (%) 176 (39,6)
Более 4 приступов в год, п (%) 181 (40,8)
Соблюдение гипопуриновой диеты, п (%) 88 (19,8)
Количество пораженных суставов за время болезни >5, п (%) 339 (76,4)
Курение, п (%) 101 (22,7)
Развили СД2 за время наблюдения, п (%) 108 (24,3)
Средние балы по шкале НЫРШБС 12,76±4,05
Факторы риска по шкале FINDRISС
ИМТ, кг/м2 29,97±4,8
ИМТ >25 кг/м2, п (%) 380 (85,6)
ИМТ>30 кг/м2, п (%) 213 (47,9)
Абдоминальное ожирение, п (%) 253 (56,9)
СД у родственников 1-й и 2-й линии родства, п (%) 99 (22,3)
СД у родственников 1-й линии родства, п (%) 94 (21,2)
СД у родственников 2-й линии родства, п (%) 86 (19,4)
Возраст >45 лет, п (%) 313 (70,5)
Недостаточная физическая активность, п (%) 327 (73,6)
Несбалансированное питание, п (%) 344 (77,5)
Прием гипотензивных препаратов, п (%) 361 (81,3)
Эпизоды гипергликемии в анамнезе, п (%) 245 (55,2)
Лабораторные показатели
србьб, мг/л 14,7 [4,9; 19,7]
србьб >5 мг/л, п (%) 318 (71,6)
Глюкоза, ммоль/л 5,42±0,82
Глюкоза >6,1 ммоль/л, п (%) 96 (21,6)
Гликированный гемоглобин, % 5,46±0,45
Холестерин, ммоль/л 5,65±1,37
Холестерин >5 ммоль/л, п (%) 302 (68,0)
Креатинин, мкмоль/л 101,53±31,15
рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2, п (%) 48 (10,8)
Мочевая кислота, мкмоль/л 500,0±111,7
Мочевая кислота <360 мкмоль/л, п (%) 203 (45,7)
Мочевая кислота <300 мкмоль/л, п (%) 127 (28,6)
Уровень триглицеридов>2,5 ммоль/л 173 (38,9)
рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации
Таблица 2. Распределение по группам риска развития сахарного диабета 2 типа по шкале РИМРИБС пациентов с подагрой (п=444)
Суммарный счет п, %
<7, «низкий», п (%) 16 (4)
7-11, «слегка повышенный», п (%) 187 (42)
12-14, «умеренный», п (%) 98 (22)
15-20, «высокий», п (%) 80 (18)
>20, «очень высокий», п (%) 63 (14)
Таблица 3. Характеристика пациентов с подагрой в зависимости от риска развития сахарного диабета 2 типа, (п=405)
Риск СД 2-го типа
Параметры
низкий/слегка повышенный умеренный/высокий/очень (n=177) высокий (n=228)
p
Мужчины, п (%) Возраст, полных лет Наличие тофусов, п (%) Более 4 приступов в год, п (%) Полиартрит более 5 суставов, п (%) Лабораторные показатели Мочевая кислота, мкмоль/л Мочевая кислота <360 мкмоль/л, п (%) Мочевая кислота <300 мкмоль/л, п (%) Абдоминальное ожирение, п (%)
158 (89,3) 49,07±11,65 55 (31,1) 69 (38,9) 127 (71,7)
491,72±104,38 73 (41,2) 50 (28,2) 90 (51)
203 (89) 51,7±11,75 98 (42,9) 98 (42,9) 179 (78,5)
505,30±112,91 92 (40,4) 42 (18,4) 136 (60)
0,941 0,025 0,014 0,417 0,117
0,215 0,856 0,019 0,077
В дальнейшем для облегчения статистического анализа пациенты были разделены на две группы: «низкий/слегка повышенный» (п=177) и «умеренный/высокий/очень высокий» (п=228). Такое деление основано на принципе необходимости профилактических мероприятий: при «умеренном», «высоком» и «очень высоком» риске показаны активное наблюдение, коррекция образа жизни, а иногда и применение сахароснижающих препаратов. Характеристика пациентов с подагрой в зависимости от риска (низкий/слегка повышенный уб умеренный/высокий/очень высокий) развития СД2 представлена в табл. 3.
Как видно из представленных в табл. 3 данных, у пациентов, имеющих умеренный/высокий/очень высокий риск СД2, достоверно чаще выявлялись некоторые факторы, относящиеся непосредственно к подагре: наличие тофусов (р=0,014), уровень МК сыворотки <300 мкмоль/л (р=0,005). При этом СД2 развился у 33,3% (76 пациентов) из числа пациентов с умеренным/высоким/очень высоким риском и 18,1% (32 пациента) из имеющих низкий или слегка повышенный риск (р=0,0002).
ОБСУЖДЕНИЕ
Во всем мире СД2 представляет собой серьезную проблему для общественного здравоохранения из-за его высокой распространенности и тенденции к увеличению связанных с ним заболеваемости и смертности, а также огромного экономического бремени. Распространенность СД2 среди населения составляла в 2014 г. 8,3% [14]. Частота развития СД2 у пациентов с подагрой выше, чем в популяции, и может достигать 12-26% [15]. По на-
шим данным, в процессе 6-летнего проспективного наблюдения СД2 развился у 24,3% (108 из 444) пациентов с подагрой. Таким образом, наши данные как минимум соотносятся с данными литературы и превышают таковые в популяции. Y. Tung и соавт. выявили, что подагра является сильным и независимым фактором риска СД2: за период наблюдения у 13,24% больных подагрой развился СД2 при отношении рисков 1,70 (95% ДИ 1,62-1,77) в сравнении с контрольной группой [16]. Метаанализ, включивший 23 исследования, показал, что распространенность СД у больных подагрой составила 16% [17]. В более ранней работе, проведенной в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, целенаправленное обследование 195 пациентов с подагрой позволило диагностировать СД2 у 34,3% пациентов, а еще у 23,1% — предшествующие СД2 нарушения углеводного обмена (нарушенная гликемия натощак или нарушение толерантности к глюкозе) [18]. Некоторые различия, связанные со столь высокой частотой выявления нами СД2, возможно, были связаны с целенаправленной диагностикой диабета при проспективном наблюдении, а также наличием эпизодов гипергликемии в анамнезе у 55,2% пациентов, что, безусловно, увеличивало вероятность развития заболевания уже в ближайшие годы.
Расчет риска развития СД2 при помощи шкалы FINDRISC у пациентов с подагрой был проведен нами впервые и показал, что более чем 50% пациентов с подагрой имеют умеренный/высокий/очень высокий развития СД2. Это было больше, чем в аналогичном исследовании Л.В. Кондратьевой и соавт., обследовавших 418 пациентов с ревматоидным артритом (РА) сопоставимого возраста (медиана — 54 года), большинство
из которых были женщинами (86%), где таких пациентов было 40% [19]. Частота несбалансированного питания как фактора риска СД2 встречалась у каждого второго пациента с РА, хотя и реже, чем у пациентов с подагрой, тогда как число пациентов с избыточным весом при РА было меньшим.
Вполне объяснимо наличие высокой частоты ожирения (47,9%) и несбалансированного питания (77,5%) у обследованных нами пациентов, так как они являются не только факторами риска развития СД2, но также ГУ и подагры [20]. Адипоциты и макрофаги жировой ткани при ожирении способны продуцировать различные провоспалительные цитокины (фактор некроза опухоли альфа, интерлейкин-6 и другие) и поддерживать воспалительные реакции, а провоспалительные цитокины, в свою очередь, способствуют развитию инсулинорези-стентности, снижая чувствительность адипоцитов к инсулину и замыкая порочный круг [21].
Что касается другого фактора риска СД2, низкой физической активности, выявленной у 73,6% наших пациентов, этому могло способствовать наличие хронического артрита, частых острых приступов артрита, наличие тофусов, то есть, собственно проявлений подагры [22]. Хотя конкретных рекомендаций по физической активности при подагре не разработано, она входит в перечень консервативных методов лечения и профилактики заболевания [2]. Имеются данные, что физическая активность на модели подагры у мышей, получавших упражнения низкой и умеренной интенсивности, по сравнению с животными, которые не выполняли упражнения, предотвращает острое воспаление за счет подавления То11-по-добных рецепторов на циркулирующих нейтрофилах, ингибирования сывороточного хемоаттрактанта нейтро-филов СХСМ и снижения активности ЫР-кБ [23]. Кроме того, эпидемиологические исследования показывают, что регулярные физические упражнения обладают им-муномодулирующим эффектом, а в контексте ревматических заболеваний — противовоспалительным действием и способны улучшить общее состояние здоровья за счет снижения частоты сопутствующих заболеваний [24]. К тому же регулярная физическая активность способствует поддержанию нормального уровня глюкозы в крови и снижает риск возникновения СД2, при этом положительно влияя на показатели липидов, артериального давления, сердечно-сосудистые заболевания, смертность и качество жизни. Таким образом, этот модифицируемый, часто встречаемый у пациентов с подагрой фактор риска СД2 возможно и необходимо устранять.
Интересно, что популяционная частота в Российской Федерации как ожирения (29,7%) и несбалансированного питания (41,9%), так и низкой физической активности (38,8%) намного меньше, чем у обследованных нами пациентов с подагрой. По данным популяционного исследования Ю.А Балановой и соавт., была выявлена гораздо меньшая, чем в нашем исследовании, частота и ожирения (29,7%), и несбалансированного питания (41,9%), и низкой физической активности (38,8%) при сопоставимом возрасте [25]. Эти различия могут быть одними из возможных причин высокой частоты встречаемости СД2 при подагре.
По нашим данным, СД2 развился не только у 33% пациентов с подагрой из группы умеренный/высокий/
очень высокий риск, но и 18% пациентов из группы низкого/слегка повышенного риска. То есть, возможно, что в генезе СД2 может иметь значение собственно подагра. Так, наличие высокого риска, что отчасти находит подтверждение в показанной нами ассоциации между выраженностью клинических проявлений подагры (наличие тофусов, частота приступов артрита, больший уровень МК сыворотки) и результатами стратификации по шкале FINDRISC.
Влияние уровня МК на углеводный обмен и риск развития СД2 обсуждается давно, однако имеющейся информации, чтобы говорить о ГУ как о независимом факторе риска категорично, недостаточно. Эксперименты показали, что повышение уровня МК с участием фруктозы может вызвать инсулинорезистентность (ИР), ключевой признак СД2 у крыс, а снижение уровня МК в сыворотке крови улучшает чувствительность к инсулину [26]. Взаимосвязь между ИР и ГУ в популяциях СД2 изучалась в ограниченном количестве исследований. Избыток МК приводит к увеличению продукции активных форм кислорода, что вызывает воспаление. Окислительный стресс может повлиять на экспрессию гена инсулина, вызывая снижение секреции инсулина [27]. Анализ 1983 пациентов с впервые диагностированным СД2 позволил изучить связь между уровнем МК плазмы и ИР. Выявлено, что более высокие уровни МК в плазме были связаны с более высокими уровнями ИР. Однако ассоциации не были подтверждены анализом генетических инструментальных переменных, основанным на концепции менделевской рандомизации [6].
Предполагается, что способствовать увеличению риска СД2 может не только и даже не столько ГУ, но и оксидативный стресс, связанный с активностью ксантиноксидазы — фермента, катализирующего окисление гипоксантина до ксантина, а затем до МК. Помимо своей роли в производстве МК, ксантиноксидаза также генерирует окислители, которые являются ключевыми игроками в процессе развития СД2 [28].
Возможно, что по аналогии с сердечно-сосудистыми заболеваниями наличие подагры в большей степени связано с риском СД2, чем асимптоматическая ГУ [29]. Так, согласно нашим данным, более 70% пациентов имели уровень СРБ >5 мг/л. При этом известно, что уровень СРБ независимо связан с развитием СД [30]. Тем не менее применение уратснижающей терапии в немногих исследованиях, в которых изучалась возможность снижения риска СД2 путем уменьшения сывороточного уровня МК, к желаемому результату в основном не привели [31].
Наконец, при расчете чувствительности и специфичности шкалы FINDRISC качество модели было оценено как среднее, что отличалось от данных некоторых других исследований в общей популяции, где качество модели было в основном хорошим, то есть определялась площадь под кривой 0,7 и более [13]. Тем не менее можно констатировать, что расчет по шкале позволяет довольно точно прогнозировать развитие СД2 у пациентов с подагрой. Причинами относительно невысокой точности прогнозирования может быть, во-первых, то, что для оценки AUC ROC выборка в несколько сотен объектов может быть недостаточной, во-вторых, шкала не учитывает уже обсужденные нами факторы, относящиеся собственно к подагре.
К ограничениям нашего исследования следует отнести факт включения в анализ пациентов, начиная с 18-летнего возраста, хотя применение шкалы НШШБС целесообразно у лиц старше 45 лет. Тем не менее, учитывая, что пациентов в данной возрастной группе (19-23 года) в нашем исследовании было всего 5 (ни один из них не развил СД2), что не повлияло на конечные результаты, зато было максимально приближено к клинической практике. Несмотря на то что нами не был выдержан 10-летний срок наблюдения, а примененная шкала НШШБС оценивает именно 10-летний риск развития СД2, даже в среднем за 6-летний период наблюдения более чем четверть пациентов достигли первичной конечной точки. В этой связи нами представляется обоснованной предварительная оценка валидности данной шкалы, тем более, что существуют веские аргументы в пользу как можно более раннего скрининга субъектов, которые подвержены повышенному риску диабета [32], таковыми, по данным исследований и наших данных, являются большая часть пациентов с подагрой. Кроме того, несмотря на возможности шкалы оценивать риск развития не только СД2, но и других нарушений углеводного обмена, в задачи данной части исследования нами были включены в анализ именно случаи выявленного СД2 у пациентов с подагрой, что, вероятно, занижает полученные результаты, однако является целью первого этапа исследования, результаты тестирования для выявления риска других нарушений углеводного обмена требуют дополнительной обработки.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Можно констатировать, что шкала НШШБС позволяет довольно точно прогнозировать риск развития СД2 и может быть рекомендована к применению у пациентов с подагрой. Своевременное определение групп высокого риска развития СД2 позволит разработать меры первичной его профилактики. Также, по всей вероятности, у пациентов с подагрой следует рассматривать возможность влияния на развитие нарушений углеводного обмена факторов, непосредственно связанных с заболеванием (ГУ, хроническое микрокристаллическое воспаление). Не вызывает сомнений, что для оценки роли отдельных факторов риска развития СД2 у пациентов с подагрой необходимы дальнейшие исследования.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.
Участие авторов. Желябина О.В., Чикина М.Н., Паневин Т.С — сбор и обработка материала, анализ полученных данных, написание текста; Елисеев М.С. — концепция и дизайн исследования, написание текста. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES
1. Чикина М.Н., Елисеев М.С., Желябина О.В. Практическое применение национальных клинических рекомендаций
по лечению подагры (предварительные данные) // Современная ревматология. — 2020. — Т. 14. — №2. — С. 97-103. [Chikina MN, Eliseev MS, Zhelyabina OV. Practical application of national clinical guidelines for the management of gout (preliminary data). Mod Rheumatol J. 2020;14(2):97-103. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14412/1996-7012-2020-2-97-103
2. Елисеев М.С. Обновленные рекомендации EULAR по лечению подагры. Комментарии к некоторым позициям // Научно-практическая ревматология. — 2017. — Т. 55. — №6. — С. 600-609. [Eliseev MS. Updated EULAR guidelines for the management of gout. Comments on certain
items. RheumatolSciPract. 2017;55(6):600-609. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14412/1995-4484-2017-600-609
3. Liu Q, Gamble G, Pickering K, et al. Prevalence and clinical factors associated with gout in patients with diabetes
and prediabetes. Rheumatology (Oxford). 2012;51(4):757-759. doi: https://doi.org/10.1093/rheumatology/ker384
4. Li C, Hsieh MC, Chang SJ. Metabolic syndrome, diabetes, and hyperuricemia. CurrOpin Rheumatol. 2013;25(2):210-216. doi: https://doi.org/10.1097/B0R.0b013e32835d951e
5. Mauer M, Doria A. Uric Acid and Diabetic Nephropathy Risk. Contrib Nephrol. 2018;192:103-109. doi: https://doi.org/10.1159/000484284.
6. Hu X, Rong S, Wang Q, et al. Association between plasma uric acid and insulin resistance in type 2 diabetes: A Mendelian randomization analysis. Diabetes Res Clin Pract. 2021;171:108542. doi: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2020.108542
7. Lv Q, Meng XF, He FF, et al. High serum uric acid and increased risk of type 2 diabetes: a systemic review and meta-analysis of prospective cohort studies. PLoS One. 2013;8(2):e56864. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0056864
8. Sluijs I, Holmes MV, van der Schouw YT, et al. A Mendelian Randomization Study of Circulating Uric Acid and Type 2 Diabetes. Diabetes. 2015;64(8):3028-3036. doi: https://doi.org/10.2337/db14-0742
9. Borghi C, Agabiti-Rosei E, Johnson RJ, et al. Hyperuricaemia and gout in cardiovascular, metabolic and kidney disease. Eur J Intern Med. 2020;80:1-11. doi: https://doi.org/10.1016/j.ejim.2020.07.006
10. Lindstrom J, Tuomilehto J. The diabetes risk score: a practical tool to predict type 2 diabetes risk. Diabetes Care. 2003:26(3):725-731. doi: https://doi.org/10.2337/diacare.263.725
11. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. (9-й выпуск) // Сахарный диабет. — 2019. — Т. 22. — №1S1 — C. 1-144. [Dedov II, Shestakova MV, Galstyan GR, et al. Standards of specialized diabetes care. Edited by Dedov I.I., Shestakova M.V., Mayorov A.Yu. 9th edition. Diabetes Mellitus. 2019;22(1S1):1-144. (In Russ.)].
doi: https://doi.org/10.14341/DM221S1
12. Jolle A, Midthjell K, Holmen J, et al. Validity of the FINDRISC as
a prediction tool for diabetes in a contemporary Norwegian population: a 10-year follow-up of the HUNT study. BMJ Open Diabetes Res Care. 2019;7(1):e000769. doi: https://doi.org/10.1136/bmjdrc-2019-000769
13. Мустафина С.В., Рымар О.Д., Сазонова О.В., и др. Валидизация финской шкалы риска «FINDRISC» на европеоидной популяции Сибири // Сахарный диабет. — 2016. — Т. 19. — №2. —
С. 113-118. [Mustafina SV, Rymar OD, Sazonova OV, et al. Validation of the Finnish diabetes risk score (FINDRISC) for the Caucasian population of Siberia. Diabetes Mellitus. 2016;19(2):113-118. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/DM200418-10
14. Kaiser AB, Zhang N, Pluijm VW. Global Prevalence of Type 2 Diabetes over the Next Ten Years (2018-2028). Diabetes. 2018;67(S1).
doi: https://doi.org/10.2337/db18-202-LB
15. Zhu Y, Pandya BJ, Choi HK. Comorbidities of gout and hyperuricemia in the US general population: NHANES 2007-2008. Am J Med. 2012;125(7):679-687. doi: https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2011.09.033
16. Tung Y-C, Lee S-S, Tsai W-C, et al. Association Between Gout and Incident Type 2 Diabetes Mellitus: A Retrospective Cohort Study. Am J Med. 2016;129(11):1219.e17-1219.e25. doi: https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2016.06.041
17. Zhao R, Wang Y, Fu T, et al. Gout and risk of diabetes mellitus: metaanalysis of observational studies. Psychol Health Med. 2020;25(8):917-930. doi: https://doi.org/10.1080/13548506.2019.1707241
18. Елисеев М.С., Барскова В.Г. Нарушения углеводного обмена при подагре: частота выявления и клинические особенности // Терапевтический архив. — 2010. — Т. 82. — №5. — С. 50-54. [Eliseev MS, Barskova VG. Narusheniya uglevodnogo obmena
pri podagre: chastota vyyavleniya i klinicheskie osobennosti. Terapevticheskiiarkhiv. 2010;82(5):50-54. (In Russ.)].
19. Кондратьева Л.В., Попкова Т.В., Насонов Е.Л. Оценка риска развития сахарного диабета 2-го типа у больных ревматоидным артритом c помощью шкалы FINDRISC // Научно-практическая ревматология. — 2017. — Т. 55. — №5. — С. 504-508. [Kondratyeva LV, Popkova TV, Nasonov EL. Type 2 diabetes mellitus risk assessment using FINDRISC in patients with rheumatoid arthritis. RheumatolSciPact. 2017;55(5):504-508. (In Russ.)].
doi: https://doi.org/10.14412/1995-4484-2017-504-508
20. Singh JA, Reddy SG, Kundukulam J. Risk factors for gout and prevention: a systematic review of
the literature. CurrOpin Rheumatol. 2011;23(2):192-202. doi: https://doi.org/10.1097/B0R.0b013e3283438e13
21. Wu H, Ballantyne CM. Metabolic Inflammation and Insulin Resistance in Obesity. CircRes. 2020;126(11):1549-1564. doi: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.119.315896
22. Елисеев М.С., Мукагова М.В., Глухова С.И. Связь клинических проявлений и коморбидных заболеваний с показателями качества жизни у больных подагрой // Научно-практическая ревматология. — 2015. — Т. 55. — №1. — С. 45-50. [Eliseev MS, Mukagova MV, Glukhova SI. Association of clinical manifestations and comorbidities with quality-of-life measures in patients
with gout. Rheumatol Sci Pract. 2015;55(1):45-50. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14412/1995-4484-2015-45-50
23. Jablonski K, Young NA, Henry C, et al. Physical activity prevents acute inflammation in a gout model by downregulation
of TLR2 on circulating neutrophils as well as inhibition of serum CXCL1 and is associated with decreased pain and inflammation in gout patients. PLoSOne. 2020;15(10):e0237520. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0237520
24. Benatti FB, Pedersen BK. Exercise as an anti-inflammatory therapy for rheumatic diseases—myokine regulation. Nat Rev Rheumatol.
2015;11(2):86-97. doi: https://doi.org/10.1038/nrrheum.2014.193
25. Баланова Ю.А., Концевая А.В., Шальнова С.А., и др. Распространенность поведенческих факторов риска сердечнососудистых заболеваний в российской популяции по результатам исследования ЭССЕ-РФ // Профилактическая медицина. — 2014. — Т. 17. — №5. — С. 42-52. [Balanova YuA, Kontsevaya AV, Shal'nova SA et al. Rasprostranennost' povedencheskikh faktorov riska serdechno-sosudistykh zabolevanii v rossiiskoi populyatsii
po rezul'tatam issledovaniya ESSE-RF. Profilakticheskaya meditsina. 2014;17(5):42-52. (In Russ.)].
26. Katsiki N, Papanas N, Fonseca VA, et al. Uric acid and diabetes: Is there a link? Curr Pharm Des. 2013;19(27):4930-4937.
doi: https://doi.org/10.2174/1381612811319270016
27. Yu M-A, Sanchez-Lozada LG, Johnson RJ, Kang D-H. Oxidative stress with an activation of the renin-angiotensin system in human vascular endothelial cells as a novel mechanism of uric acid-induced endothelial dysfunction. JHypertens. 2010;28(6):1234-1242.
doi: https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e328337da1d
28. Li X, Meng X, Gao X, et al. Elevated Serum Xanthine Oxidase Activity Is Associated With the Development of Type 2 Diabetes: A Prospective Cohort Study [published correction appears in Diabetes Care. 2019;42(3):494]. Diabetes Care. 2018;41(4):884-890. doi: https://doi.org/10.2337/dc17-1434
29. Kuo CF, See LC, Luo SF, et al. Gout: an independent risk factor for all-cause and cardiovascular mortality. Rheumatology (Oxford). 2010;49(1):141-146.
doi: https://doi.org/10.1093/rheumatology/kep364
30. Mazidi M, Toth PP, Banach M. C-reactive Protein Is Associated With Prevalence of the Metabolic Syndrome, Hypertension,
and Diabetes Mellitus in US Adults. Angiology. 2018;69(5):438-442. doi: https://doi.org/10.1177/0003319717729288
31. Slobodnick A, Toprover M, Greenberg J, et al. Allopurinol use and type 2 diabetes incidence among patients with gout: A VA retrospective cohort study. Medicine (Baltimore). 2020;99(35):e21675.
doi: https://doi.org/10.1097/MD.0000000000021675
32. American Diabetes Association. 2. Classification
and Diagnosis of Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes-2018. Diabetes Care. 2018;41(Suppl 1):S13-S27. doi: https://doi.org/10.2337/dc18-S002.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]
*Желябина Ольга Владимировна, м.н.с. [Olga V. Zhelyabina, MD, junior research associate]; адрес: Россия, 115522, Москва, Каширское ш., д. 34А [address: 34A Kashirskoe Shosse, 115522 Moscow, Russia]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5394-7869; eLibrary SPIN: 8038-6195; e-mail: olga-sheliabina@mail.ru
Елисеев Максим Сергеевич, к.м.н., ст.н.с. [Maxim S. Eliseev, MD, PhD, senior research associate];
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1191-5831; eLibrary SPIN: 2524-7320; e-mail: elicmax@rambler.ru
Чикина Мария Николаевна, м.н.с. [Mariya N. Chikina, MD, junior research associate];
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8777-7597; eLibrary SPIN: 3159-0586; e-mail: Maria.sorokvasha@yandex.ru
Паневин Тарас Сергеевич, к.м.н., н.с. [Taras S. Panevin, MD, PhD, research associate];
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5290-156X; eLibrary SPIN: 7839-3145; e-mail: tarasel@list.ru
ЦИТИРОВАТЬ:
Желябина О.В., Елисеев М.С., Чикина М.Н., Паневин Т.С. Роль конечных продуктов гликирования в патогенезе диабетической нефропатии // Сахарный диабет. — 2021. — Т. 24. — №6. — С. 521-528. doi: https://doi.org/10.14341/DM12804
TO CITE THIS ARTICLE:
Zhelyabina OV, Eliseev MS, Chikina MN, Panevin TS. Assessment of the risk of developing type 2 diabetes mellitus in patients with gout based on the FINDRISC scale. Diabetes Mellitus. 2021;24(6):521-528. doi: https://doi.org/10.14341/DM12804
ПОКАЗАТЕЛИ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА У ДЕТЕЙ ПОСЛЕ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ МЕДУЛЛОБЛАСТОМЫ
© А.Л. Калинин1*, Н.А. Стребкова1, О.Г. Желудкова2, М.А. Карева1, Н.А. Мазеркина3, О.Б. Безлепкина1
Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии, Москва
2Научно-практический центр специализированной медицинской помощи детям им. В.Ф. Войно-Ясенецкого, Москва Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко, Москва
ОБОСНОВАНИЕ. Нарушения углеводного обмена являются частыми осложнениями после комплексного лечения онкологических заболеваний. Раннее выявление данных нарушений позволяет модифицировать образ жизни, при необходимости применить медикаментозную терапию и вовремя скорректировать выявленные изменения, что впоследствии приведет к снижению сердечно-сосудистых рисков, улучшению качества и увеличению продолжительности жизни этой группы пациентов.
ЦЕЛЬ. Выявить частоту встречаемости и определить оптимальные методы ранней диагностики нарушений углеводного обмена у детей после комплексного лечения медуллобластомы.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Обследованы 97 пациентов (64 мальчика, 33 девочки) после комплексного лечения медуллобластомы (оперативное лечение, краниоспинальная лучевая терапия, химиотерапия). Медиана возраста на момент обследования составляла 11,2 (5,29-17,9) года. Средний срок динамического наблюдения после окончания всех видов лечения — 4,7 (0,59-11,94) года. На момент обследования все пациенты были скомпенсированы по гипотиреозу и гипокортицизму (при наличии), и никто не находился на терапии гормоном роста. Всем пациентам проведены стандартный оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ) и определение уровня гликированного гемоглобина (ИЬД1с).
РЕЗУЛЬТАТЫ. Ни у одного пациента уровень базальной гликемии не превышал 5,5 ммоль/л. Нарушение толерантности к глюкозе (НТГ; гликемия на 120-й минуте >7,8 ммоль/л и <11,09 ммоль/л) выявлено у 10 из 97 пациентов (10,3%). У 7 пациентов с НТГ отмечалась инсулинорезистентность (по индексу МДТБиРД), при этом у 1 из них индекс НОМД-!К был в норме. Только у одного пациента с НТГ отмечалось повышение уровня НЬД1с до 6,2%. Инсулинорезистентность (по индексу МДТБиРД) имелась у 30 пациентов, причем у 11 из них индекс НОМА-1К был в норме. Таким образом, 34 (35,1%) пациента из 97 имели нарушения углеводного обмена (НТГ и/или инсулинорезистентность). При этом уровень НЬД1с отражал нарушения только в одном случае, а базальный уровень гликемии не был информативен ни в одном случае.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Оценка базальных уровней гликемии и инсулина, а также НЬД1с недостаточна для исключения нарушений углеводного обмена у пациентов после комплексного лечения медуллобластомы. Целесообразно проведение стандартного ОГТТ.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: медуллобластома; ОГТТ; нарушения углеводного обмена; инсулинорезистентность, нарушение толерантности к глюкозе
CARBOHYDRATE METABOLISM IN CHILDREN AFTER COMPLEX TREATMENT OF MEDULLOBLASTOMA
© Aleksey L. Kalinin1, Natalia A. Strebkova1, Olga G. Zheludkova 2, Maria A Kareva1, Nadezda A. Mazerkina3, Olga B. Bezlepkina1
'National Medical Research Center for Endocrinology, Moscow
2V.F. Voyno-Yasenetsky Scientific and Practical Center of Spicialized Medical Care for Children, Moscow 3National Medical Research Center for Neurosurgery named after Academician N.N. Burdenko, Moscow
BACKGROUND: Disorders of carbohydrate metabolism are frequent complications after complex treatment of cancer. Early detection of these disorders allows to modify lifestyle, if necessary, apply drug therapy and correct the identified changes in time, which will subsequently lead to a decrease in cardiovascular risks, an improvement in the quality and an increase in the life expectancy of this group of patients.
AIM: To identify the frequency of occurrence and determine the optimal methods for early diagnosis of carbohydrate metabolism disorders in children after complex treatment of medulloblastoma.
© Endocrinology Research Centre, 2021_Received: 30.09.2021. Accepted: 22.11.2021_BY NC ND
MATERIALS AND METHODS: 97 patients (64 boys) were examined after complex treatment of medulloblastoma (surgical treatment, craniospinal radiation therapy [CSI], chemotherapy). The median age at the time of the survey was 11.2 (5.29 -17.9) years. The average follow-up period after the end of all types of treatment is 4.7 (0.59 - 11.94) years. At the time of examination, all patients were compensated for hypothyroidism and hypocorticism (if any), and no one was on growth hormone therapy. All patients underwent a standard oral glucose tolerance test (OGTT) and determination of the level of glycated hemoglobin (HbA1c).
RESULTS: None of the patients had a basal glycemic level higher than 5.5 mmol / L. Impaired glucose tolerance ( glycemia at the 120th minute >7.8 mmol / L <11.09 mmol / L) was detected in 10 out of 97 patients (10.3%). 7 patients with IGT had insulin resistance (according to MATSUDA index), while 1 of them had normal HOMA-IR index. Only one patient with IGT had an increase in the level of glycated hemoglobin up to 6.2%. Insulin resistance (using the MATSUDA index) was present in 30 patients, and 11 of them had a normal HOMA-IR index. Thus, 34 out of 97 patients (35.1%) had disorders of carbohydrate metabolism (IGT and / or insulin resistance). At the same time, the level of glycated hemoglobin reflected disturbances in only one case, and the basal level of glycemia was not informative in any case.
CONCLUSION: Assessment of basal levels of glycemia and insulin, as well as glycated hemoglobin, is insufficient to exclude disorders of carbohydrate metabolism in patients after complex treatment of medulloblastoma. It is advisable to carry out a standard OGTT.
KEYWORDS: medulloblastoma; OGTT; disorders of carbohydrate metabolism; insulin resistance; impaired glucose tolerance
Современные протоколы лечения солидных опухолей головного мозга у детей, самой распространенной из которых является медуллобластома, позволяют увеличить процент 5- и 10-летней выживаемости до 72 и 63% соответственно [1]. При этом одним из серьезных осложнений проведенной терапии является развитие ожирения, сахарного диабета (СД), метаболического синдрома [2, 3]. В свою очередь, наличие этих осложнений значимо увеличивает сердечно-сосудистые риски, преимущественно в отдаленные сроки наблюдения. В исследованиях ряда авторов сообщается о высокой частоте встречаемости указанных осложнений у пациентов, получавших лечение по поводу разных онкологических заболеваний, включая медуллобластому [4-6]. Однако данные о наблюдениях за детьми, получавшими химиолучевую терапию, в том числе по поводу медуллобластомы, крайне немногочисленны. В связи с этим представляется актуальным раннее выявление метаболических нарушений у детей после хи-миолучевой терапии по поводу солидных опухолей центральной нервной системы. Это может позволить снизить развитие сердечно-сосудистых рисков, улучшить качество и продолжительность жизни.
Для исключения нарушений углеводного обмена (нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) и СД2) в последней версии международных рекомендаций по лечению и наблюдению за детьми, подростками и молодыми взрослыми после лечения онкологических заболеваний [7] рекомендуется оценка уровня гликированного гемоглобина (НЬА1с) и показателей базальной гликемии 1 раз в 2 года. Однако ряд исследователей считают определение только этих показателей зачастую недостаточным для выявления ранних нарушений углеводного обмена, поэтому необходимо проведение расширенного обследования, включающего оральный глюкозотоле-рантный тест (ОГТТ) [8, 9].
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Оценить чувствительность и специфичность определения уровней базальной глюкозы, инсулина и НЬА1с для выявления нарушений углеводного обме-
на (НТГ и инсулинорезистентности (ИР)) у детей после комплексного лечения медуллобластомы. Оценить необходимость проведения ОГТТ у данной группы пациентов.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Критерии включения:
1. дети до 18 лет после завершения комплексного лечения медуллобластомы (оперативное лечение, кра-ниоспинальная лучевая терапия (КСО) в полной или редуцированной дозе, химиотерапия);
2. отсутствие терапии гормоном роста на момент обследования.
Критерии исключения: рецидив основного заболевания на момент обследования.
В исследование были включены 97 пациентов (64 мальчика, 33 девочки) после комплексного лечения медуллобластомы.
Всем пациентам были проведены удаление опухоли, полихимиотерапия и лучевая терапия, включающая в себя прецизионное облучение ложа опухоли (54 Гр) в сочетании с КСО в полной — 36 Гр (n=71) или редуцированной дозе — 24 Гр (n=26).
Для оценки характера метаболических нарушений пациенты были разделены на 2 группы (в зависимости от SDS индекса массы тела (ИМТ)): 1-я группа (n=77) — пациенты с низкими и нормальными показателями SDS ИМТ и 2-я группа (n=20) — пациенты с избыточной массой тела и ожирением.
Дизайн исследования
Проведено обсервационное одноцентровое одномоментное выборочное неконтролируемое исследование.
В исследование включались пациенты, находившиеся в Институте детской эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России в период с июля 2019 г. по февраль 2021 г.
Методы
Уровень глюкозы определялся на автоматическом анализаторе Architect c8000 (Abbott Laboratories).
Исследование уровня инсулина в сыворотке крови проводилось на автоматическом иммунохемилю-минесцентном анализаторе Architect i2000sr (Abbott Laboratories). Единицы измерения — мкЕд/мл.
Всем пациентам проводился стандартный ОГТТ с оценкой уровня глюкозы и инсулина в базальной точке и через 30, 60, 90 и 120 мин после приема декстрозы из расчета 1,75 г на 1 кг массы тела ребенка (максимум 75 г).
В ходе ОГТТ при оценке уровня глюкозы плазмы нормальной считалась концентрация натощак <6,1 ммоль/л, на 120-й минуте — <7,8 ммоль/л. При гликемии от 7,8 до 11 ммоль/л диагностировалось нарушение толерантности к углеводам [10].
Уровень HbA1c определяли с помощью ионообменной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
ИР рассчитывалась по двум индексам.
MATSUDA:
10 000МИРИ0 х Гл0 х ИРИсред х Глсред), где ИРИ — иммунореактивный инсулин, мкЕд/мл; Гл — глюкоза, мг%; ИРИ0 и Гл0 — инсулин и глюкоза сыворотки натощак; ИРИсред и Глсред — средние уровни инсулина и глюкозы при проведении стандартного ОГТТ. ИР считалось снижение данного индекса менее 4,3 [11].
HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance):
уровень базального инсулина х уровень базальной глюкозы/22,5.
За ИР принимался показатель более 2,5 [11].
Рост измерялся при помощи механического ростомера (Harpenter stadiometr Holtain Ltd, UK), с точностью до 0,1 см. Масса тела измерялась на электронных напольных весах, показатели представлены с точностью до 0,1 кг. ИМТ рассчитывался по формуле: ИМТ=масса тела (кг)/рост (м)2.
Оценивался коэффициент стандартного отклонения ИМТ (SDS — Standart Deviation Score). При SDS ИМТ менее -2 диагностировался выраженный дефицит массы тела, нормальной массе тела соответствовал SDS ИМТ от -1,9 до +1,0. SDS ИМТ от +1,0 до +1,9 свидетельствовал об избыточной массе тела, и ожирение диагностировалось при SDS ИМТ более +2,0.
Оценка полового развития проводилась согласно классификации Tanner (1968).
Статистический анализ
Размер выборки предварительно не рассчитывался. Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistics (StatSoftInc., USA, version 10.0). Описание возраста и срока динамического наблюдения представлено в виде медианы с указанием минимального и максимального значений. Уровни глюкозы, инсулина, HbA1c представлены в виде медианы с указанием минимального и максимального значений. Учитывая небольшой объем выборки, для определения значимости частоты возникновения нарушений углеводного обмена применялось сравнение частот точным тестом Фишера. С целью выявления возможных факторов развития нарушений
углеводного обмена применялся многофакторный регрессионный анализ. Для всех статистических методов значение р<0,05 считалось статистически значимым.
Этическая экспертиза
Протокол исследования был одобрен на заседании локального этического комитета ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России (протокол №7 от 24.04.2019 г.). Законные представители всех пациентов подписывали добровольное информированное согласие перед включением в исследование.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Были обследованы 97 пациентов (64 мальчика, 33 девочки) после комплексного лечения медуллобластомы. Медиана возраста на момент обследования составила 11,2 года (5,29-17,9). Срок динамического наблюдения (после окончания всех видов лечения) составил 4,7 года (0,59-11,94).
Подавляющее число детей (96 из 97) имели доказанный дефицит гормона роста, 63 пациента (64,9%) — дефицит гормонов щитовидной железы и 12 (12,4%) — гипокортицизм. На момент обследования все пациенты были компенсированы по гипотиреозу и гипокорти-цизму. Ни один пациент не получал терапию гормоном роста.
У всех пациентов базальный уровень гликемии не превышал 5,5 ммоль/л. Проведение ОГТТ выявило нарушение толерантности к глюкозе у 10 пациентов (10,3%), при этом только у 1 из них уровень HbA1c был более 6% (6,2%). У 6 из 10 пациентов с НТГ имелась ИР по данным индексов MATSUDA и HOMA-IR и у 1 пациента — только по индексу MATSUDA.
Из 97 детей ИР, оцененная по индексу MATSUDA, имелась у 30 пациентов (30,9%), при этом у 11 из них индекс HOMA-IR был в норме. В 1 случае отмечалось повышение индекса HOMA-IR при нормальном показателе индекса MATSUDA.
Таким образом, 34 (35,1%) пациента из 97 имели различные метаболические нарушения (4 ребенка имели НТГ без ИР, у 6 детей имелось НТГ в сочетании с ИР и у 24 пациентов имелась ИР без НТГ). При этом уровень HbA1c отражал нарушения только в одном случае, а базальный уровень гликемии не был информативен ни в одном случае.
Нами проанализирована взаимосвязь между показателями метаболических нарушений (НТГ и/или ИР), сроками динамического наблюдения и возрастом проведения лучевой терапии. На рис. 1 представлены данные о взаимосвязи между длительностью динамического наблюдения и развитием метаболических нарушений.
Выявлена значимая зависимость между возникновением метаболических нарушений и увеличением длительности наблюдения, p=0,00013.
Отмечалось более частое развитие нарушений углеводного обмена у пациентов, находившихся на разных стадиях полового развития (Tanner 2 и более) — 24,7% по сравнению с детьми без признаков полового созревания (10,3%), p=0,0052.
