CC BY
73
Лечение опухолей репродуктивной системы
ЛИТЕРАТУРА
1. Аксель Е.М., Козаченко В.П., Ушакова Т.И. Статистика злокачественных опухолей яичника. Современные экспериментальные
и клинические подходы к диагностике и рациональному лечению рака яичников. Сборник статей, приуроченный к ESMO.
Под ред. проф. В.А. Горбуновой. М., 2001. с. 4—9.
2. Горбунова В.А., Топчиева С.В., Блюменберг А.Г. Опыт применения Митотакса в комбинации
с цисплатином в качестве химиотерапии Г линии у больных распространенным раком яичников. Рус мед журн 2004;12(19):1094—6.
3. Жордания К.И. Некоторые аспекты диагностики и лечения рака яичников. Рус мед журн 2002;10(24— 168):1095—102.
4. Кидралиев Р.Р., Адамян Л.В., Жордания К.И. и др. Лизофосфатидиловая кислота как биомаркер рака яичника. Опух жен репродукт сист 2007;(1—2):
80—4.
5. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. Под ред.
Н.И. Переводчиковой. 2-е изд., доп. М.: Практическая медицина, 2005. с. 276.
6. Чекалова М.А., Поддубная И.В., Мазырко М.А., Синицина М.Е.
Место УЗТ при планировании лечения злокачественных эпителиальных опухолей яичников. Совр онкол 2007;9(1):66—70.
7. Сидоренко Ю.С. Аутогемохимиотерапия. Ростов н/Д: РостГМУ, 2002. с. 5—6.
8. Голотина Л.Ю. Современные подходы к диагностике
и совершенствованию методов лечения рака яичников. Автореф. дис. ... докт. мед. наук. Ростов н/Д, 2002.
9. Степура Л.А. Внутрибрюшинная неоадъювантная
химиоиммунотерапия в комплексном лечении асцитных форм рака яичников III—IV стадии. В сб. докладов Юбилейной конференции «50 лет онкологической службе Республики Адыгея». Майкоп, 1997. с. 86.
10. Dedrick R.L., Myers C.E.,
Bungay P.M. et al. Pharmacokinetic rationale for peritoneal drug administra-
tion in the treatment of ovarian cancer. Cancer Treat Rep 1978;62:1 —11.
11. Markman M. Intraperitoneal therapy of ovarian cancer. Semin Oncol 1998;(25):356—60.
12. Новикова Е.Г., Корнеева И.А. Неоадъювантная химиотерапия при злокачественных опухолях яичников: «за» и «против». Акт вопр клин онкол 2003;5(1):11—7.
13. Aletti G.D., Dowdy S.C.,
Pordatz K.S., Cliby W.A. Analysis of fac-toris impacting operability in stage IV ovarian cancer: rationale use of a triage system. Gynaecol Oncol 2007;105(1):84—9.
14. Tingulstad S., Skjeldestad F.E., Halvorsen T.B. et al. Survial and prognostic factors in patients with ovarian cancer. Obstet Gynaecol 2003;101(5):885—91.
15. Wu M., Shen K., Lang J. et al. Treatment and prognosis factor for stage IV epithelial ovarian cancer. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi 2000;35(4):2000—3.
16. Berek J.S., Bertelsen K., du Bois A. et al. Advanced epithelial ovarian cancer: 1998 consensus statements. Ann Oncol 1999;10(1):87—92.
ОЦЕНКА РИСКА РАЗВИТИЯ РАКА ЭНДОМЕТРИЯ У БОЛЬНЫХ С ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИМИ ПРОЦЕССАМИ ЭНДОМЕТРИЯ И МИОМОЙ МАТКИ В РАЗЛИЧНЫЕ ВОЗРАСТНЫЕ ПЕРИОДЫ
Н.В. Бочкарева, Л.А. Коломиец, И.В. Кондакова, А.Б. Мунтян, С.Л. Стуканов
ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, Томск
ASSESSMENT OF RISK FOR CANCER OF THE ENDOMETRIUM IN PATIENTS WITH ITS HYPERPLASTIC PROCESSES AND UTERINE MYOMA IN DIFFERENT AGE GROUPS N.V. Bochkareva, L.A. Kolomiyets, I.V. Kondakova, A.B. Muntyan, S.L. Stukanov
Research Institute of Oncology, Tomsk Research Center, Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences, Tomsk
Based on clinical data, case histories, ultrasound studies, hormonal status, steroid hormone receptor levels, and estrogen metabolic enzyme activities, which are of the greatest informative value, the authors have determined a regression function for assessing a risk for endometrial cancer (EC) in patients with endometrial hyperplastic processes and calculating an individual risk. The application of this model could make an objective assessment of EC progress in these patients and use a treatment option on an individual basis. In patients with endometrial hyperplasia, the sensitivity of the EC risk prediction model was 87.5%; its specificity was 90%; these were 80 and 85.7 in the perimenopause and 92 and 83% in the postmenopause, respectively. For patients with endometrial hyperplasia concurrent with uterine myoma, these indices were 87 and 85%, respectively.
The mathematical model makes it possible to objectively assess the risk of EC in patient with endometrial hyperplasia in different age groups, to make up increased cancer risk groups, and to plan an individual treatment option, by taking into account both the traditional indicators and the specific features of estrogen reception and metabolism.
Key words: estrogen receptors, endometrial hyperplasia, hormonal status, endometrial cancer
Е Н
Введение
Оценка риска развития рака эндометрия (РЭ) необходима для своевременного его выявления у больных с гиперпластическими процессами эндометрия. Современная классификация гипер-пластических процессов эндометрия позволяет лишь в некоторой степени определить риск развития РЭ и в каждом конкретном случае оценка этого риска представляет определенную сложность. Чаще всего оценка риска развития РЭ у больных с пролиферативными процессами эндометрия проводится без учета возрастной категории, а также сочетания с миомой матки.
В настоящее время отмечается увеличение удельного веса гиперпластических процессов, миомы матки и РЭ в репродуктивном и перименопа-узальном возрастных периодах [1—4]. Остается много нерешенных вопросов в плане ранней диагностики, формирования группы повышенного онкологического риска при сочетанной патологии эндо- и миометрия с учетом возрастного периода, что имеет не только научное, но и практическое значение. Значительная распространенность ги-перпластических процессов и миомы матки, общность некоторых аспектов патогенеза этих заболеваний и трудности диагностики РЭ на фоне миомы матки [5, 6] определили актуальность настоящего исследования. Наряду с оценкой традиционных факторов, предопределяющих риск злокачественной трансформации гиперпластических процессов эндометрия, впервые дан анализ активности ферментов метаболизма эстрогенов, роль которых в патогенезе РЭ несомненна [7].
Материалы и методы
Разработана математическая модель для оценки риска развития РЭ среди больных с гипер-пластическими процессами эндометрия различных возрастных периодов с учетом комплексной оценки анамнестических, клинических, морфологических данных, результатов определения показателей гормонального статуса, рецепторов стероидных гормонов и активности ферментов метаболизма эстрогенов у 184 обследованных больных в возрасте от 33 до 70 лет. Для разработки использовались следующие параметры: возрастной период — репродуктивный, пери-, постменопаузальный, согласно определению ВОЗ (1990), дополненному Международным обществом по изучению менопаузы (1999) [8]; данные акушерско-гинекологического анамнеза (возраст менархе, регулярность менструального цикла,
число беременностей, родов и абортов в анамнезе, возраст естественной менопаузы, продолжительность менопаузы); генитальная (наличие доброкачественных образований и кист яичников, миомы матки) и экстрагенитальная (наличие сахарного диабета или нарушения толерантности к глюкозе, гипертонической болезни, патологии щитовидной железы, хронической венозной недостаточности вен нижних конечностей или малого таза, избыточной массы тела или ожирения с подсчетом индекса массы тела — ИМТ по стандартной методике) патологии; уровень половых стероидных гормонов (эстрона, эстрадиола и прогестерона) и глобулина, связывающего половые стероиды (SHBG) в сыворотке крови, индекс свободных эстрогенов; уровень рецепторов стероидных гормонов в эндометрии; активность ферментов метаболизма эстрогенов (ароматазы, стероидсульфатазы, суммарная активность 2/4-эстроген-гидроксилаз, катехол-О-метилтрансферазы — КОМТ и глутатион^-транс-феразы) в эндометрии. При построении регрессионной модели было проанализировано 55 признаков. Удельный вес пациенток разных возрастных периодов с учетом морфологической картины эндометрия и доли больных с сочетанной патологией эндо- и миометрия представлен в таблице.
При построении модели для оценки риска развития РЭ у больных с гиперпластическими процессами эндометрия, сочетающимися с миомой матки, кроме клинико-анамнестических, гормональных параметров и активности ароматазы в эндометрии, в исследование были включены следующие параметры: размеры и объем матки, возраст выявления миомы матки, локализация узлов относительно толщины маточной стенки и их размеры, наличие осложнений (быстрый рост опухоли, рождающийся подслизистый узел, острое нарушение питания или инфицирование узлов, железодефицитная анемия, бесплодие).
Удельный вес больных разных возрастных периодов и доля пациенток с сочетанной патологией эндо- и миометрия с учетом морфологической картины эндометрия
Число больных Средний Сочетание патологии
Группа абс. % возраст, эндометрия
годы с миомой матки, %
Гиперпластические процессы эндометрия:
репродуктивный период
перименопауза
постменопауза
РЭ:
репродуктивный период
перименопауза
постменопауза
Всего .
35
60
15
9
17
48
184
19,8
32,6
8,1
4,9
9,2
26,1
100
41,2+0,53
48,9+0,32
59,6+2,1
40,6+1,45
49,9+0,60
60,5+1,01
68,6
88,3
60,0
33.3 66,7
58.3
Лечение опухолей репродуктивной системы
Лечение опухолей репродуктивной системы
Н
О
Всем пациенткам проводилось клиническое обследование, включающее оценку гинекологического и общесоматического статуса, анализ сопутствующей гинекологической и экстрагенитальной патологии. Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза проводилось на аппарате «Aloka SSD 500» с трансабдоминальным (3,5 Гц) и эндовагинальным (5 Гц) датчиками. Объем матки рассчитывали по стандартной формуле [9]. Материал для морфологического исследования забирали во время гистероскопии с раздельным диагностическим вмешательством или при оперативном вмешательстве. В исследование не вошли женщины, получавшие гормональную терапию (ГТ) по поводу гинекологической патологии в течение последних 3 мес, больные острым и хроническим эндометритом и эндометриозом II—III степени. При формировании клинических групп исключались пациентки с диагностированным раком шейки матки, яичников, молочной железы и саркомами тела матки.
В сыворотке крови, взятой в секреторную фазу при сохраненном менструальном цикле у женщин репродуктивного возраста и в перименопаузе или в любое время при нарушенном менструальном цикле в перименопаузе, а также у пациенток в постменопаузе, определяли уровень половых стероидных гормонов и SHBG с использованием наборов для радиоиммунного и радиометрического анализа фирм «Immunotech» (Чехия), «DSL» (США) и «Orion» (Финляндия). Индекс свободных эстрогенов рассчитывали по традиционной формуле [3].
Активность ферментов метаболизма эстрогенов, а также уровень рецепторов стероидных гормонов определяли в образцах гиперплазированно-го эндометрия и РЭ, которые брали во время гистероскопии, оперативных вмешательств и хранили в жидком азоте до исследования. Активность ароматазы оценивалась по образованию тяжелой воды из меченного тритием в 1р-положении анд-ростендиона в описанной ранее модификации
[10]. Использованный в методике [1р-3Н]-андро-стендион с молярной радиоактивностью не менее 30 Ки/ммоль был синтезирован в лаборатории изотопного обмена Института молекулярной генетики РАН (Москва) по оригинальной методике
[11]. Оценку радиоактивности проводили на три-тиевом канале жидкостного сцинтилляционного счетчика MICROBETA («Perkin Elmer», США). Активность стероидсульфатазы определяли радиометрическим методом [12]. [3Н]-эстрон-суль-фат с молярной радиактивностью не менее 70 Ки/ммоль был синтезирован в Институте молекулярной генетики РАН по методу G.N. Ranadive и соавт. [13]. Суммарную активность эстроген-2/4-гидроксилаз в эндометрии устанавливали радио-
ферментативным методом, а активность КОМТ — радиометрическим методом [14, 15]. Активность глутатион^-трансферазы определяли по образованию хромогенных конъюгатов глутатиона с 1-хлоро-2,4-динитробензолом, региструемого спектрофотометрически [16]. Кинетику ферментативной реакции регистрировали на спектрофотометре «Specord M40» (Германия). Уровни рецепторов эстрогенов и прогестерона измеряли в цитозолях гиперплазированного эндометрия и опухолей радиолигандным методом [17]. В методике использовали [2,4,6,7-3Н]-эстрадиол и [1,2,6,7-3Н]-прогестерон («Amersham Biosciences»). Белок в пробах определяли по Лоури.
При построении математической модели был применен метод мультиноминальной логистической регрессии (SPSS 11.5). Логистическая регрессия является одним из методов нелинейного регрессионного анализа, а логистический регрессионный анализ позволяет строить модель для прогнозирования вероятности наступления события по имеющимся данным (например, факторам риска) [18].
Результаты
По выбранной оптимальной совокупности признаков с уровнем значимости^<0,05 определена регрессионная функция (F) для расчета риска развития РЭ среди больных с гиперпластическими процессами эндометрия в различные возрастные периоды.
У пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия репродуктивного периода в регрессионную функцию вошли следующие информативные показатели (^<0,05): уровень эстрона и прогестерона в сыворотке крови, индекс свободных эстрогенов, суммарная активность эстро-ген-2/4-гидроксилаз в ткани эндометрия и наличие миомы матки. Было определено значение регрессионной функции (F) по формуле:
F (x1, x2, x3, x4, xs) =
-1,970 + axi + bx2 + схз + dx4 + exs, где коэффициенты регрессионной функции a = -0,149, b = 4,285, с = -0,153, d = 0,095, e = -4,275, x1 — уровень эстрона в сыворотке крови, x2 — индекс свободных эстрогенов, x3 — уровень прогестерона в сыворотке крови, x4 — cуммарная эстро-ген-2/4-гидроксилазная активность в эндометрии, xs — наличие миомы матки (1 — миома есть, 0 — миомы нет).
У больных с гиперпластическими процессами эндометрия в перименопаузальном периоде в регрессионную функцию были включены следующие информативные показатели: уровень эстро-на и прогестерона в сыворотке крови, активность КОМТ в ткани эндометрия. Значение регрессионной функции (F) имело следующую формулу:
F(xi, x2, x3) = -4,338 + axi + bx2 + cx3,
Е Н
где a = 0,014, b = 0,089, с = -0,174, xi — активность КОМТ в эндометрии, x2 — уровень эстрона в сыворотке крови, x3 — уровень прогестерона в сыворотке крови.
У больных постменопаузального периода регрессионная функция включала следующие признаки: уровень рецепторов эстрогенов, уровень прогестерона и эстрадиола в сыворотке крови, возраст менархе, наличие гипертонической болезни. Значение регрессионной функции (F) определялось по формуле:
F (xi, x2, x3, x4, x5) =
-29,723 + axi + bx2 + cx3 + dx4 + exs, где a = 6,761, b = 0,794, с = 1,970, d = -11,217, e = 4,877, xi — уровень эстрогенных рецепторов в эндометрии, x2 — уровень прогестерона в сыворотке крови, x3 — возраст менархе, x4 — уровень эс-традиола в сыворотке крови, xs — наличие гипертонической болезни (1 — гипертоническая болезнь есть, 0 — гипертонической болезни нет).
В последующем с учетом значения регрессионной функции и основания натурального логарифма (exp) была разработана математическая модель в виде формулы для оценки риска развития РЭ у больных с гиперпластическими процессами эндометрия в различные возрастные периоды. Общий вид математической модели:
P = expF[1 + expF]-1, где P — вероятность развития РЭ у больных с ги-перпластическими процессами эндометрия, F — регрессионная функция для каждого возрастного периода. При значении p>0,5 констатировали наличие онкологического риска, при p<0,5 — его отсутствие. Проверку модели проводили на рефе-ренсной группе больных (n=69) с гиперпластиче-скими процессами эндометрия всех возрастных периодов, данные которых не включались в построение математической модели. Чувствительность модели для прогноза общего риска развития РЭ у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия репродуктивного возраста составила 87,5%, специфичность — 90%, в перименопа-узе — 80 и 85,7% соответственно, в постменопаузе — 92 и 83%.
Приводим клинические примеры применения модели для прогноза онкологического риска у больных с гиперпластическими процессами эндометрия в перименопаузе.
Больная М., 49 лет. Поступила в гинекологическое отделение НИИ онкологии с явлениями гиперполименореи в перименопаузе. Около 2 лет назад была выявлена миома матки малых размеров. Выполнена диагностическая гистероскопия с биопсией эндометрия. Гистологическое заключение: очаговая атипичная гиперплазия эндометрия. С учетом наличия сочетанной патологии эндо-и миометрия в перименопаузе у данной пациентки
определили риск развития РЭ. В соскобе, полученном при выполнении гистероскопии с биопсией эндометрия, оценена активность КОМТ, которая составила 209 нмоль гваякола/мг белка в час. Уровень эстрона в сыворотке крови — 20 нг/мл, прогестерона — 6,15 нмоль/мл. На 1-м этапе определяли значение регрессионной функции (Г) с учетом активности КОМТ в эндометрии (209 нмоль гваякола/мг белка в час — х), уровня эстрона (20 нг/мл — Х2) и прогестерона (6,15 нмоль/л — хз) в сыворотке крови. Тогда по формуле Г(х1, Х2, хз) = -0,702. На 2-м этапе определяли риск развития РЭ, р=0,33, который у данной больной составил 33%. Назначена ГТ.
Больная Т., 51 год. Обратилась в НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН на консультативный прием с жалобами на ациклические кровянистые выделения из половых путей в течение 4 мес на фоне 10-месячной менопаузы. В гинекологическом отделении по месту жительства выполнялось раздельное диагностическое выскабливание полости матки. Морфологическое заключение: данные, свидетельствующие об атипичной гиперплазии эндометрия. У больной — выраженная сопутствующая патология: ожирение IV степени, гипертоническая болезнь III степени, варикозное расширение вен нижних конечностей. При УЗИ органов малого таза изменений со стороны М-эхо не выявлено. Морфологическое заключение биопсии эндометрия, полученное при гистероскопии: сложная атипичная гиперплазия эндометрия. Был оценен риск развития РЭ. Уровень эстрона в сыворотке крови составил 44,5 нг/мл, прогестерона — 0,31 нмоль/мл, активность КОМТ в соскобе эндометрия — 104 нмоль гваякола/мг белка в час. На 1-м этапе определяли значение регрессионной функции (Г) с учетом активности КОМТ в эндометрии (104 нмоль гваякола/мг белка в час — х), уровня эстрона (44,5 нг/мл — Х2) и прогестерона (0,31 нмоль/л — хз) в сыворотке крови. Г(х1, х2, х3)=1,094. На 2-м этапе оценивали риск развития РЭ, р=0,749, составивший 74,9%. С учетом высокого онкологического риска и выраженной сопутствующей патологии больной было проведено оперативное лечение в объеме электрохирургической аблации эндометрия. Через 5 мес после проведения аблации пациентка вновь обратилась в НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН с жалобами на метроррагию. При морфологическом исследовании материала, полученного при выполнении диагностической гистероскопии, — данные за высокодифференцированную аденокарциному эндометрия.
При разработке математической модели для прогноза риска развития РЭ у больных с гиперплазией эндометрия в сочетании с миомой матки в результате проведенной логистической регрессии была установлена регрессионная функция (Г):
Лечение опухолей репродуктивной системы
Лечение опухолей репродуктивной системы
Г= 27,209 + 0,307 х х; + 0,478 х х2 + (-1,027) х х х3 + 0,194 х х4 + (-0,194) х х5, где х= возраст; х2 = ИМТ; х3 = ширина матки (мм); х4 = объем матки (см3); х5 = уровень SHBG (нмоль/л). Далее риск оценивали по приведенной выше формуле. Проверку модели осуществляли на группе больных с гиперпластическими процессами эндометрия с миомой матки, которые не включались в построение модели (п=30). Чувствительность модели составила 87%, специфичность — 85%. Приводим клинические примеры.
Больная К., 51 год, обратилась с жалобами на явления гиперполименореи, которые наблюдались в течение 4—5мес. Из анамнеза: миома матки малых размеров выявлена 4 года назад, по поводу кровотечения из половых путей дважды в гинекологических отделениях выполнялось раздельное диагностическое выскабливание. Морфологическое заключение — сложная типичная гиперплазия эндометрия, по поводу которой больная получала терапию 17-оксипрогестерона капронатом в течение 3 мес. При обращении размеры матки, по данным УЗИ, 61 х45 х60 мм, в миометрии узлы от 10 до 27 мм, толщина М-эхо — 21 мм. Объем матки составил 75,25мм3. ИМТ — 23,2 кг/м2. Больной выполнена гистероскопия с биопсией эндометрия, при гистологическом исследовании полученного материала — данные за простую типичную гиперплазию эндометрия. При исследовании гормонального статуса — SHBG — 98,5 нмоль/л. С учетом рецидивирующего характера гиперплазии оценен риск развития РЭ. На 1-м этапе определяли значение регрессионной функции на основании возраста — 51 год, ИМТ (23,2 кг/м2), ширины матки при УЗИ органов малого таза (60 мм), объема матки (75,25 мм3), уровня SHBG (98,5 нмоль/л). Г=-1,25. На следующем этапе определяли наличие риска развития РЭ, р=0,22. Онкологический риск составил 22%. Было рекомендовано проведение ГТ. При динамическом наблюдении клинических и ультрасонографических данных, подтверждающих наличие патологии эндометрия, не получено. Срок наблюдения составляет 35 мес.
Пациентка Б., 66 лет, обратилась в НИИ онкологии с жалобами на кровянистые выделения из половых путей на фоне 11-летней менопаузы. При ультрасонографии размеры матки 38 х 30 х 31 мм, в миометрии узлы 18 и 20мм, толщина М-эхо — 12мм, объем матки составил 26,35мм3. Из сопутствующей патологии: ожирение III степени (ИМТ 33,2 кг/м2), жировой гепатоз, варикозная болезнь вен нижних конечностей. Больной была выполнена гистероскопия с биопсией эндометрия, гистологическое заключение: простая атипичная гиперплазия эндометрия. Уровень SHBG — 106,64 нмоль/л. У больной оценен риск развития РЭ. На 1-м этапе определяли значение регрессионной функции с уче-
том возраста — 66 лет, ИМТ (33,2 кг/м2), ширины (31 мм) и объема матки (26,35 мм3), уровня SHBG (106,64 нмоль/л). Г = 27,75. На следующем этапе определяли наличие риска развития РЭ, р=1,0. Онкологический риск составил 100%, в связи с чем ей было предложено оперативное лечение, от которого она отказалась. Назначена ГТ. Через 6 мес пациентке выполнена контрольная гистероскопия с прицельной биопсией эндометрия. При гистологическом исследовании полученного материала — данные за аденокарциному эндометрия высокой степени дифференцировки.
Обсуждение
Проведенное исследование позволило объективизировать оценку риска развития РЭ у больных с гиперпластическими процессами эндометрия с учетом не только возрастного периода, но и особенностей рецепции и метаболизма эстрогенов при гиперпластических процессах эндометрия. Анализ факторов, вошедших в уравнения регрессионной функции, свидетельствует, что гормональные факторы были одинаково значимы для всех возрастных групп при определении онкологического риска. Такие клинические показатели, как возраст менархе, наличие гипертонической болезни и миомы матки, значимы для оценки риска развития РЭ у больных в репродуктивном и постменопаузальном периоде. Кроме того, у больных репродуктивного и перименопаузаль-ного возраста значимыми факторами в оценке риска развития РЭ были суммарная активность эст-роген-2/4-гидроксилаз и КОМТ в эндометрии.
При обсуждении возможных вариантов гормонального канцерогенеза в эндометрии у женщин в различные возрастные периоды следует подчеркнуть, что в репродуктивном периоде и пе-рименопаузе, по-видимому, наиболее вероятен промоторный вариант. Поданным Ю.С. Сидоренко и соавт. [19], у женщин молодого возраста злокачественный процесс в матке развивается на фоне снижения секреции половых стероидов всех классов — эстрогенов, прогестинов, андрогенов. Собственные результаты о выраженном снижении уровня эстрона в сыворотке крови у больных РЭ репродуктивного периода соответствуют этим данным [6]. Кроме того, у больных с гиперпласти-ческими процессами эндометрия и РЭ в репродуктивном периоде выявлены наиболее высокие показатели суммарной 2/4-эстрогенгидроксилазной активности по сравнению с пациентками других возрастных периодов. Принимая во внимание наличие рецепторов стероидных гормонов в большинстве этих опухолей, можно предположить развитие промоторного варианта гормонального канцерогенеза у больных РЭ в репродуктивном периоде. Причем, вероятно, этот вариант канцерогенеза протекает без системной гиперэстрогенемии,
Е Н
но с локальной тканевой гиперэстрогенемией, поскольку катехолэстрогены — конечные продукты эстрогенгидроксилазных реакций — обладают высоким сродством к рецепторам эстрогенов [20].
В перименопаузе развитие злокачественного процесса в эндометрии происходит на фоне повышения активности КОМТ при отсутствии увеличения активности других ферментов по сравнению с больными с гиперпластическими процессами эндометрия других возрастных групп. У пери-менопаузальных больных РЭ определенный вклад в малигнизацию эндометрия вносит выявленная, по данным наших исследований, гипопрогестеро-немия и сниженный уровень SHBG в сыворотке крови [6]. Таким образом, у больных РЭ в периме-нопаузе антипролиферативный и проапоптотиче-ский эффекты прогестерона на эндометрий оказываются в значительной степени нивелированы.
В постменопаузе развитие РЭ возможно как по промоторному, так и по генотоксическому варианту, что обусловлено полученными нами и рядом авторов результатами об отсутствии изменений в гормональном статусе, высокой доле ре-цептор-отрицательных опухолей, сочетанного повышения активности ароматазы и стероид-
сульфатазы в малигнизированном эндометрии по сравнению с больными РЭ других возрастных периодов [6, 21]. Существенное повышение активности стероидсульфатазы в опухоли выявлено только у пациенток с РЭ в постменопаузе, что созвучно данным Л.Ф. Гуляевой и соавт. [22] о значительном повышении содержания мРНК и активности стероидсульфатазы в опухолевой ткани у больных РЭ по сравнению с нетрансформиро-ванной тканью.
Особенность модели для оценки риска развития РЭ у пациенток с гиперпластическими процессами в сочетании с миомой матки состояла в том, что признаками, вошедшими в модель, были как топографические характеристики миомы матки (ширина и объем матки), изучение которых доступно при стандартном ультрасонографиче-ском исследовании, так и показатели системного гормонального гомеостаза (уровень SHBG).
Таким образом, разработка математической модели прогноза онкологического риска у больных с гиперпластическими процессами эндометрия позволяет наряду с традиционными параметрами учитывать особенности гормонального канцерогенеза на основании возрастного аспекта.
ЛИТЕРАТУРА
1. Каппушева Л.М., Комарова С.В., Ибрагимова З.В. и др. Выбор метода терапии гиперплазии эндометрия
в перименопаузе. Акуш гинекол 2005;(5):37—42.
2. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СHГ в 2005 г. Вестн PОHЦ им. H.H. Блохина PАМH 2007;18(2, прил. 1):8—154.
3. Чернуха Г.Е. Аденоматозная и железистая гиперплазия эндометрия
в репродуктивном возрасте (патогенез, клиника, лечение). Автореф. дис. ... докт. мед. наук. М., 1999.
4. Чулкова О.В. Предрак и рак эндометрия у женщин репродуктивного возраста. Автореф. дис. . докт. мед. наук. М., 2003.
5. Бочкарева H^., Коломиец Л.А., Кондакова И.В. Сочетание гиперплазии и рака эндометрия с миомой матки: роль половых гормонов, их рецепторов и ферментов метаболизма эстрогенов. Вопр онкол 2005;51(4):427—33.
6. Коломиец Л.А., Бочкарева H^., Кондакова И.В. и др. Метаболизм
и рецепция эстрогенов при гиперпла-стических процессах и раке эндометрия. Томск: Изд-во ІЇГЛ, 2007.
7. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. СПб.: ^ука, 2000.
8. Utian W.T. The internetional Menopause Society menopause-related terminology definitions. Climacteric 1999;2:284—б.
9. Brunn J., Blok U., Ruf G. et al. Volumetric analysis of thyroid lobes by realtime ultrasound (author's transl). Dtsch Med Wbchenschr 1981;106:1338—40.
10. Ларионов А.А. Конверсия андро-стендиона в опухолевой и экстрагонад-ных тканях и ее связь с гормональнометаболическими факторами у больных раком молочной железы. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб., 1997.
11. Шевченко В.П., Нагаев И.Ю., Мясоедов Н.Ф. и др. Оптимизация условий введения тритиевой метки в органические соединения изотопным обменом с тритиевой водой с использованием представлений о процессах, происходящих на поверхности катализатора. Радиохимия 2005;47(4):368—73.
12. Barth A., Romer W., Oettel M. Influence of subchronic administraation of oestrone-3-O-sulphamate on oestrone sulphatase activity in liver, spleen and white blood cells of ovariectomized rats. Arch Toxicol 2000;74:366—71.
13. Ranadive G.N., Mistry J.S., Damodaran K. Rapid, convenient radioimmunoassay of estrone sulfate.
Clin Chem 1998;44:244—9.
14. Theron C.N., Russel V.A., Taljard J.J. et al. Substrate dependency of specific and non-specific estrogen-2/4-hydroxylase activityes measured by the radioen-zymatic method in rat brain microsomes. Steroid Biochem 1986;25(4):585—91.
15. Zurcher G., Da Prada M. Rapid and
sensitive single-step radiochemical assay for COMT. J Neurochem 1982;38(1):191—5.
16. Ланкин В.З., Тахазе А.К., Ковальская А.Л. и др. Докл. АН СССР 1981;261(6):1467—70.
17. Бассалык Л.С., Муравьева Н.И., Кузьмина З.В. и др. Определение рецепторов стероидных гормонов в гормонозависимых опухолях при назначении эндокринной терапии: методические рекомендации. М.: Типография ВОНЦ, 1987.
18. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: МедиаСфера, 2006.
19. Сидоренко Ю.С., Шурыгина Э.С., Тютюнова А.М. Юрмонально-метаболи-ческие нарушения при раке тела матки. Ростов н/Д: Изд-во Рост. ун-та, 1996.
20. Zhu B.T., Conney A. Functional role of estrogen metabolism in target cells: review and perspectives. Carcinogenesis 1998;19(1):1—27.
21. Хаджимба А.В. Характеристика клинического течения заболевания и эндокринно-обменных нарушений при рецепторнегативном раке эндометрия. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб., 2003.
22. Gulyaeva L.F., Mikhailova O.N., Prudnikov A.V Estrogen-metabolizing gene polymorphisms in the assessment of female hormone-dependent cancer risk. Pharmacogenomics 2006:189—93.
Лечение опухолей репродуктивной системы
