CC BY
11
КАРДИОЛОГИЯ
DOI: https://doi.org/10.22263/2312-4156.2022.3.35
Оценка риска развития полиморфной желудочковой тахикардии у пациентов с лекарственно-индуцированным удлинением интервала QT на фоне приема антиаритмических препаратов III класса
Л.В. Колоцей, В.А. Снежицкий, А.В. Копыцкий
Гродненский государственный медицинский университет, г. Гродно, Республика Беларусь Вестник ВГМУ. - 2022. - Том 21, №3. - С. 35-45.
Assessment of the risk of polymorphic ventricular tachycardia development in patients with drug-induced QT interval prolongation caused by class III antiarrhythmic drugs
L.V. Kalatsei, V.A. Snezhitskiy, A.V. Kapytski
Grodno State Medical University, Grodno, Republic of Belarus Vestnik VGMU. 2022;21 (3):35-45.
Резюме.
Цель - разработать модель оценки риска развития полиморфной желудочковой тахикардии (ЖТ) у пациентов с лекарственно-индуцированным синдромом удлиненного интервала QT (СУИ QT) на фоне приема антиаритмических препаратов III класса.
Материал и методы. В исследование включено 64 пациента с лекарственно-индуцированным СУИ QT, из них 37 (57,8%) женщин и 27 (42,2%) мужчин, средний возраст - 57,2±9,4 лет. Всем пациентам проводились клинико-лабораторные и инструментальные исследования, включавшие в себя запись ЭКГ в 12-ти отведениях, 24-часовое холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМ-ЭКГ) на фоне приема антиаритмической терапии. В зависимости от наличия либо отсутствия неустойчивой полиморфной ЖТ по данным ХМ-ЭКГ пациенты были разделены на 2 группы: «ЖТ» (17 человек) и «Без ЖТ» (47 человек). На основании полученных данных для прогнозирования развития ЖТ было построено уравнение логистической регрессии с бинарным откликом и логит-функцией связи. Результаты. Построена модель логистической регрессии, включающая в себя следующие показатели: пол пациентов, уровень магния в сыворотке крови, дисперсия интервала QT и индекс кардиоэлектрофизиологического баланса (QT/QRS). При расчетном значении пороговой вероятности >0,599 полученная модель позволяет выявлять пациентов, имеющих высокий риск развития полиморфной ЖТ на фоне лекарственно-индуцированного СУИ QT, обусловленного приемом антиаритмических препаратов III класса с чувствительностью - 88,24%, специфичностью - 90,00% и общей точностью - 89,55%.
Заключение. Разработанная нами модель позволит прогнозировать риск возникновения желудочковых нарушений ритма у пациентов с лекарственно-индуцированным СУИ QT, что приведет к уменьшению количества сердечно-сосудистых осложнений и случаев внезапной сердечной смерти у данной категории пациентов.
Ключевые слова: антиаритмические препараты III класса; лекарственно-индуцированный синдром удлиненного интервала QT; полиморфная желудочковая тахикардия; магний; дисперсия интервала QT; логистическая регрессия.
Abstract.
Objectives. To elaborate a risk assessment model for the development of polymorphic ventricular tachycardia (PVT) in patients with drug-induced long QT syndrome (LQTS) caused by class III antiarrhythmic drugs. Material and methods. The study included 64 patients with drug-induced LQTS, 37 (57.8%) out of them were women and 27 (42.2%) men, their mean age made up 57.2±9.4 years. All patients underwent clinical, laboratory and instrumental studies, including 12-lead ECG recording, 24-hour Holter ECG monitoring while receiving antiarrhythmic therapy. Depending on the presence or absence of unsustainable PVT according to Holter monitoring, the patients were divided
into 2 groups: "PVT" (n=17) and "Without PVT" (n=47). Based on the obtained data, a logistic regression equation with a binary response and a logit link function was constructed to predict the development of PVT.
Results. A logistic regression model has been elaborated, which includes the following indicators: patients' gender, serum magnesium level, QT interval dispersion, and index of cardioelectrophysiological balance (QT/QRS). With a calculated threshold probability value of >0.599, the resultant model can identify patients at high risk of PVT development with drug-induced LQTS while taking class III antiarrhythmic drugs with a sensitivity of 88.24%, specificity of 90.00% and total accuracy of 89.55%.
Conclusions. The developed model will make it possible to predict the risk of ventricular arrhythmias in the sick with drug-induced LQTS, which will lead to a decrease in the number of cardiovascular complications and sudden cardiac death cases in this category of patients.
Keywords: class III antiarrhythmic drugs; drug-induced long QT syndrome; polymorphic ventricular tachycardia; magnesium; QT interval dispersion; logistic regression.
Введение
В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смертности и инвалидности в развитых странах мира. Основные причины смерти от сердечно-сосудистых заболеваний - прогрессирование хронической сердечной недостаточности (около половины всех летальных исходов) и внезапная сердечная смерть (ВСС) (другая половина). В подавляющем большинстве случаев (85%) механизмами развития ВСС являются желудочковые тахиаритмии - желудочковая тахикардия (ЖТ) и фибрилляция желудочков [1, 2].
Удлинение интервала QT стандартной электрокардиограммы (ЭКГ) является общепринятым фактором риска и независимым предиктором развития жизнеугрожающих желудочковых тахи-аритмий и ВСС [3, 4]. Создавая функциональный субстрат для возникновения трансмурального механизма re-entry, удлинение интервала QT может инициировать развитие эпизодов полиморфной ЖТ, в том числе типа «пируэт», которая в 20% случаев трансформируется в фибрилляцию желудочков [5]. Это обуславливает все более возрастающий интерес к разнообразным аспектам синдрома удлиненного интервала QT (СУИ QT), методам его диагностики, лечения и стратификации риска ЖТ и ВСС.
Известно, что СУИ QT может быть как врожденным, так и приобретенным. В основе врожденных вариантов синдрома лежат редкие мутации, возникающие в генах, кодирующих субъединицы ионных каналов (натриевых, калиевых и кальциевых), а также их регуляторные белки[6]. Приобретенная форма СУИ QT встречается в клинической практике значительно чаще и связана в первую очередь с приемом удлиня-
ющих интервал QT лекарственных препаратов, среди которых антиаритмические препараты, антибиотики (макролиды и фторхинолоны), антидепрессанты и др. [7]. Согласно сведениям Центра мониторинга ВОЗ в Упсале, наиболее часто возникновение лекарственно-ассоциированного СУИ QT связано с употреблением антиаритмических препаратов III класса по классификации M. Vaughan-Williams, в частности соталола (до 4,8%) и амиодарона (до 1,5%) [8].
Известно, что частота назначения антиаритмических препаратов во всем мире неуклонно увеличивается. Согласно одному из последних исследований с 1999 по 2017 год в Европе она возросла на 16%, составляя 41,9 установленных дневных доз на 1000 человек в сутки [9]. Число выявления случаев лекарственно-индуцированного СУИ QT также имеет выраженную тенденцию к росту, во многом благодаря росту уровня осведомленности медицинского персонала и обучению пациентов, а также улучшению качества диагностики. Согласно данным европейских центров фармаконадзора в Швеции, Германии и Италии, ежегодно регистрируется от 2,5 до 4 случаев лекарственно-индуцированного СУИ QT на миллион человеко-лет [10, 11]. Однако некоторые ученые высказывают предположения, что истинная распространенность лекарственно-индуцированного СУИ QT существенно выше и превышает имеющиеся уровни по крайней мере в 10 раз [7].
Стратификация риска ВСС при лекарственно-индуцированном СУИ QT является сложной задачей. На сегодняшний день не существует всеобъемлющего, легко измеряемого и широкодоступного показателя, который обладал бы достаточно высокой способностью прогнозировать возникновение желудочковых нарушений ритма,
в частности полиморфной ЖТ у данной категории пациентов, чем и определяется актуальность исследования.
Цель исследования - разработать модель оценки риска развития полиморфной ЖТ у пациентов с лекарственно-индуцированным СУИ QT на фоне приема антиаритмических препаратов III класса.
Материал и методы
В исследование было включено 64 пациента, из них 37 (57,8%) женщин и 27 (42,2%) мужчин, средний возраст - 57,2±9,4 лет, преимущественно с ишемической болезнью сердца (ИБС), артериальной гипертензией (АГ) и нарушениями ритма сердца. У всех пациентов было зарегистрировано удлинение корригированного (по формуле Ба-зетта) интервала QT (свыше 450 мс у мужчин и свыше 470 мс у женщин) на фоне приема антиаритмических препаратов III класса (амиодарон и соталол) в условиях стационара.
Критериями исключения из исследования были: удлинение корригированного интервала QT свыше 450 мс у мужчин и свыше 470 мс у женщин до начала приема антиаритмической терапии; генотипированный врождённый СУИ QT; прием любых лекарственных средств, кроме антиаритмических препаратов III класса с подтвержденным либо вероятным риском ЖТ типа «пируэт», внесенных в базу «CredibleMeds»; недавний острый инфаркт миокарда, аортоко-ронарное шунтирование или коронарная ангиопластика (менее чем за 3 месяца до включения в исследование); гипертрофия левого желудочка (индекс Соколова-Лайона >35мм); увеличение продолжительности комплекса QRS >100 мс; постоянная и длительно персистирующая форма ФП; 24 часа после восстановления синусового ритма у пациентов с ФП; нарушения атриовен-трикулярного проведения; некорригированная патология щитовидной железы (гипертиреоз, гипотиреоз); декомпенсированный сахарный диабет; активный воспалительный процесс любой локализации инфекционной, аутоиммунной или другой этиологии.
Всем пациентам проводились клинико-ла-бораторные и инструментальные исследования, включавшие в себя сбор анамнеза, физикальные исследования, запись ЭКГ в 12-ти отведениях, 24-часовое холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМ-ЭКГ), общеклинические лабораторные исследования.
ЭКГ исследование проводилось с использованием 12-канального цифрового компьютерного электрокардиографа для регистрации и анализа ЭКГ в покое «Интекард-3» (Кардиан, Беларусь). Определение продолжительности зубцов и интервалов проводилось вручную по 12 отведениям стандартной ЭКГ, с записью не менее пяти полных сердечных циклов. Расчет корригированного интервала QT осуществлялся по формуле Базетта.
ХМ-ЭКГ проводилось с использованием системы «Кардиотехника-04-8» (Инкарт, Россия) для регистрации нарушений ритма и проводимости, возникающих на фоне приема антиаритмических препаратов III класса. В зависимости от наличия либо отсутствия неустойчивой полиморфной ЖТ по данным 24-часового ХМ-ЭКГ пациенты были разделены на 2 группы: «ПЖТ» (17 человек) и «Без ПЖТ» (47 человек).
Статистический анализ выполнялся с использованием пакета прикладных программ STATISTICA 10.0. Количественные данные, распределение которых являлось нормальным (гипотеза о нормальности распределения проверялась при помощи критериев Лилиефорса и Шапиро - Уилка), приводились в виде M±SD, где М - среднее значение, SD - стандартное отклонение. Если показатель был распределён по закону, отличному от нормального, то его описательные статистики были представлены как Ме^1^3), где Ме - медиана, Q1, Q3 - 1-й и 3-й квартили соответственно. Сравнение численных показателей между двумя независимыми группами проводилось с использованием непараметрического и-критерия Манна - Уитни. Статистическую значимость различий между качественными характеристиками оценивали при помощи точного критерия Фишера и критерия %2-Пирсона. Пороговое значение уровня статистической значимости было принято равным 0,05.
На основании наблюдений за исследуемой выборкой построено уравнение логистической регрессии с бинарным откликом и логит-функ-цией связи. Для построения регрессионной модели использовался специализированный язык программирования <Ж» версии 3.4.1, в качестве интегрированной среды разработки использовалась среда «RStudio» версии 1.0.143. Для оценки качества полученной модели проводился ROC-анализ, а также кросс-валидация методом скользящего контроля.
Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической
практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинской Декларации. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.
Результаты
Клинико-анамнестическая характеристика исследуемых групп пациентов приведена в таблице 1.
Таблица 1 - Клинико-анамнестическая характеристика исследуемых групп пациентов
Параметры Критерии Группа «ПЖТ» Группа «Без ПЖТ» Р
Женщины, п (%) 13 (77,5%) 24 (51,1%) 0,051
Возраст, лет (M±SD) 56,2±12,3 57,4±8,3 0,584
ИМТ, кг/м2 (M±SD) 28,3±5,1 30,2±4,3 0,145
АГ, п (%) Нет АГ, п (%) 3 (17,6%) 4 (8,5%) 0,322
1 ст., п (%) 4 (23,5%) 7 (14,9%) 0,431
2 ст., п (%) 10 (58,8%) 34 (72,3%) 0,310
3 ст., п (%) 0 (0%) 2 (4,3%) 0,960
ИБС, п (%) Нет ИБС, п (%) 4 (23,5%) 4 (8,5%) 0,129
ИБС: атеросклеротический кардиосклероз, п (%) 1 (5,9%) 5 (10,6%) 0,547
Вазоспастическая стенокардия 2 (11,8%) 4 (8,5%) 0,700
ССН ФК 1, n (%) 3 (17,6%) 11 (23,4%) 0,617
ФК 2, n (%) 6 (35,3%) 21 (44,7%) 0,502
ФК 3, n (%) 1 (5,9%) 2 (4,3%) 0,791
ИМ в анамнезе, п (%) 3 (17,6%) 7 (14,9%) 0,789
ФК ХСН, п (%) ФК 0, п (%) 1 (5,9%) 2 (4,3%) 0,791
ФК I, п (%) 8 (47,1%) 27 (57,4%) 0,462
ФК II, п (%) 6 (35,3%) 15 (31,9%) 0,801
ФК III, п (%) 2 (11,8%) 3 (6,4%) 0,479
Нарушения ритма, п (%) Пароксизмальная форма ФП, п (%) 3 (17,6%) 15 (31,9%) 0,382
Персистирующая форма ФП, п (%) 4 (23,5%) 15 (31,9%) 0,610
Частая ЖЭС, п (%) 7 (41,2%) 14 0,478
Эпизоды неустойчивой мономорфной ЖТ, п (%) 7 (41,2%) 12 (25,5%) 0,331
Частая наджелудочковая экстрасистолия, п (%) 2 (11,8%) 3 (6,4%) 0,479
Некардиальная сопутствующая патология, п (%) Ожирение, п (%) 6 (35,3%) 20 (42,6%) 0,602
Сахарный диабет II типа, п (%) 2 (11,8%) 4 (8,5%) 0,694
Патология щитовидной железы, п (%) 2 (11,8%) 6 (12,8%) 0,915
Принимаемые лекарственные препараты, п (%) Бета-адреноблокаторы, п (%) 9 (52,9%) 30 (63,8%) 0,434
Ингибиторы АПФ, п (%) 11 (64,7%) 29 (67,1%) 0,827
Блокаторы рецепторов ангиотензина II 3 (17,6%) 13 (27,7%) 0,541
Статины, п (%) 14 (82,3%) 44 (93,6%) 0,484
Антиагреганты, п (%) 10 (58,8%) 15 (31,9%) 0,097
Антикоагулянты, п (%) 7 (41,2%) 30 (63,8%) 0,166
Антиаритмические препараты III класса, п (%) Амиодарон, п (%) 10 (58,8%) 32 (68,1%) 0,563
Соталол, п (%) 7 (41,2%) 15 (31,9%)
Примечание: ИМТ - индекс массы тела; АГ - артериальная гипертензия; ИБС - ишемическая болезнь сердца, ССН - стабильная стенокардия напряжения; ИМ - инфаркт миокарда; ФК - функциональный класс; ХСН - хроническая сердечная недостаточность; ФП - фибрилляция предсердий, ЖТ - желудочковая тахикардия, ЖЭС - желудочковая экстрасистолия, АПФ - ангиотензинпревращающий фермент.
Пациенты с наличием и без наличия неустойчивой полиморфной ЖТ на фоне лекарственно-индуцированного СУИ QT на момент включения в исследование были сопоставимы по возрасту. В группе «ПЖТ» преобладали женщины (77,5%), в то время как в группе «Без ПЖТ» пациенты женского пола составляли лишь 51,1% (р=0,05), что можно объяснить влиянием уровней половых гормонов на продолжительность и гетерогенность желудочковой реполяризации. По клини-ко-нозологической характеристике (наличию и степени АГ, форме ИБС, наличию в анамнезе инфаркта миокарда, функциональному классу ХСН по классификации ^ЫУНА), а также наличию не-кардиальной сопутствующей патологии исследуемые группы были сопоставимы.
Следует отметить, что до назначения антиаритмической терапии в группе «ПЖТ» пароксизмы неустойчивой мономорфной ЖТ регистрировались у 7 (41,2%) пациентов, а в группе «Без ПЖТ» у 12 (25,5%) пациентов (р=0,331). Пароксизмов неустойчивой полиморфной ЖТ до назначения антиаритмической терапии у пациентов, включенных в исследование, зарегистрировано не было. В группе «ПЖТ» амиодарон был назначен 10 (58,8%), а соталол - 7 (41,2%) пациентам, что значимо не отличалось от показателей группы «Без ПЖТ», в которой 32 человека (68,1%) получали амиодарон, а 15 (31,9%) - соталол (р=0,563).
Среднесуточные дозировки употребляемых антиаритмических препаратов в обеих группах были сопоставимы: для амиодарона - 339±201 мг в группе «ПЖТ» против 311±143 мг в группе «Без ПЖТ», p=0,711; для соталола - 160±74 мг в группе «ПЖТ» против 160±38 мг в группе «Без ПЖТ», p=0,920.
В таблице 2 представлены электрокардиографические показатели пациентов на фоне приема антиаритмических препаратов III класса.
Как следует из таблицы 2, пациентов с неустойчивой полиморфной ЖТ отличала достоверно большая продолжительность интервала QT (p=0,042), а также большая продолжительность интервалов Q^ и J^ (p=0,001), характеризующих общую длительность реполяризации миокарда. Обращала на себя внимание тенденция к большим значениям дисперсии интервалов QT и JT, однако не достигавшим критериев статистической значимости вследствие небольшого размера исследуемой выборки. Показатели, характеризующие трансмуральную дисперсию реполяри-зации (интервал T peak - T end, его дисперсия и соотношение к интервалу QT), у пациентов обеих групп были сопоставимы.
Значения показателей, характеризующих деполяризацию миокарда, у исследуемых пациентов также не носили значимых различий, за исключением фрагментации комплекса QRS, ко-
Таблица 2 - Электрокардиографические показатели пациентов на фоне приема антиаритмической терапии
Параметры Группа «ПЖТ» Группа «Без ПЖТ» p
Показатели реполяризации миокарда желудочков
Продолжительность интервала QT, мс 492,1 (457; 537) 461,9 (448; 483) 0,042
Продолжительность интервала Q^ (Bazett), мс 509,7 (479; 542) 474,4 (458; 488) 0,001
Дисперсия интервала QT, мс 83,6 (59; 98) 69,7 (58; 82) 0,111
Продолжительность интервала JTc (Bazett), мс 427,9 (395; 462) 388,1 (372; 398) 0,001
Дисперсия интервала JT, мс 77,2 (52; 90) 65,3 (54; 75) 0,127
Продолжительность интервала T peak - T end, мс 131,4 (113;147) 123,1 (113; 135) 0,166
Дисперсия интервала T peak - T end 35,3 (30; 40) 31,9 (20; 40) 0,204
Соотношение интервала T peak - T end / QT 0,26 (0,25;0,29) 0,27 (0,25; 0,29) 0,732
Показатели деполяризации миокарда желудочков
Продолжительность комплекса QRS, мс 82,3 (80; 90) 86,3 (80; 90) 0,398
Фрагментация комплекса QRS, n (%) 7 (41,2%) 7 (14,9%) 0,041
Показатели баланса деполяризации и реполяризации миокарда желудочков
Индекс кардиоэлектрофизиологического баланса (QT/QRS) 6,26 (5,88; 6,86) 5,54 (5,22; 5,65) <0,001
Корригированный индекс кардиоэлектрофизиологического баланса (QT^QRS) 6,24 (5,99; 6,55) 5,54 (5,14; 5,78) <0,001
торая достоверно чаще встречалась у пациентов с неустойчивой полиморфной ЖТ (41,2% против 14,9%, р=0,041).
Следует отметить, что значения показателей баланса деполяризации и реполяризации миокарда желудочков (индекс кардиоэлектро-физиологического баланса и его корригированный эквивалент) были достоверно выше у пациентов с неустойчивой полиморфной ЖТ (р<0,001) и продемонстрировали самый высокий уровень значимости из всех проанализированных ЭКГ-показателей. В таблице 3 приведены лабораторные показатели исследуемых групп пациентов.
При оценке лабораторных показателей нами было установлено отсутствие достоверных межгрупповых различий в содержании большинства электролитов (калий, натрий, кальций и хлориды) в сыворотке крови. Обращало на себя внимание наличие достоверных различий только в содержании магния в сыворотке крови (медиана 0,74 ммоль/л в группе «ПЖТ» против 0,84 ммоль/л в группе «Без ПЖТ», р=0,001).
Учитывая вышеизложенные результаты, мы решили построить статистическую модель, с помощью которой можно предсказать высокий риск развития полиморфной ЖТ у пациентов с лекарственно-индуцированным СУИ QT.
Для выбора оптимальной статистической мо-
дели нами была использована технология прямого перебора всех возможных моделей, которые можно построить для данного набора переменных на выборках ограниченного объёма [12]. В качестве возможных предикторов в анализируемые модели включались клинико-анамнестические, электрокардиографические и лабораторные показатели. В итоге была отобрана модель логистической регрессии с бинарным откликом, включающая в себя следующие предикторы: пол пациентов, дисперсия интервала QT, индекс кардиоэлектрофизи-ологического баланса (QT/QRS) и уровень магния в сыворотке крови. Оценки коэффициентов полученной модели представлены в таблице 4.
Как следует из таблицы 4, оценки коэффициентов предикторов статистически значимы (при пороговом значении 0,05). Линейный предиктор ^Р) уравнения логистической регрессии согласно данной модели будет иметь вид:
LP=0,8773+1,9467xX1+0,079xX2+3,3076 хХ3-36,4926хХ4,
где:
Х1 - пол пациента (0 - мужской, 1- женский);
Х2 - дисперсия интервала QT (мс);
Х3 - индекс кардиоэлектрофизиологического баланса (QT/QRS);
Х4 - уровень магния в сыворотке крови (ммоль/л).
Переход в модели от линейного предиктора
Таблица 3 - Лабораторные показатели исследуемых групп пациентов
Параметры Группа «ПЖТ» Группа «Без ПЖТ» Р
Мочевина, ммоль/л 5,3 (4,7; 6,2) 6,1 (5,1; 7,2) 0,082
Креатинин, мкмоль/л 84,1 (74; 91) 90,6 (79; 99) 0,184
Общий холестерин, ммоль/л 5,3 (4,9; 5,8) 4,9 (3,9; 5,6) 0,326
Калий, ммоль/л 4,1 (3,7; 4,5) 4,3 (4,1; 4,5) 0,261
Натрий, ммоль/л 143,4 (142; 145) 143,6 (142; 145) 0,801
Хлориды, ммоль/л 105,6 (103; 108) 104,8 (103; 107) 0,356
Кальций, ммоль/л 2,23 (2,2; 2,4) 2,27 (2,1; 2,5) 0,855
Магний, ммоль/л 0,74 (0,69; 0,80) 0,84 (0,77; 0,90) 0,001
Таблица 4 - Оценки коэффициентов регрессионной модели
Коэффициент Оценка Стандартное отклонение Z-значение P(>|z|)
(Intercept) 0,8773 5,4667 0,1605 0,8725
Пол пациента (1 - женский) 1,9467 1,0015 1,9438 0,05
Дисперсия интервала QT, мс 0,079 0,0353 2,2417 0,025
Индекс кардиоэлектрофизиологического баланса (QT/QRS) 3,3076 1,0363 3,1917 0,0014
Уровень магния в сыворотке крови, ммоль/л -36,4926 9,1943 -3,9691 0,0001
к вероятности развития полиморфной ЖТ осуществляется по формуле: р= 1/[1+е(ЬР)], где:
р - пороговая вероятность развития полиморфной ЖТ;
е - основание натурального логарифма; ЬР - линейный предиктор уравнения логистической регрессии.
При значении р>0,599 принимается решение об отнесении испытуемого к группе с высоким риском развития ЖТ на фоне лекарственно-индуцированного СУИ QT. Если р<0,599, делается благоприятный прогноз о низком риске развития ЖТ у данного пациента с лекарственно-индуцированным СУИ QT.
Логит-преобразование для пороговой вероятности 0,599 даёт нам порог отсечения по линейному предиктору: ЬРо=0,3995, что упрощает классификацию пациентов (нет необходимости проводить обратное логит-преобразование). На рисунке 1 представлена S-образная кривая полученного классификатора.
С точки зрения математических допущений полученная модель является адекватной, так как, как было указано выше, оценки коэффициентов являются статистически значимыми; остаточный
Рисунок 1 - 8-образная кривая модели логистической регрессии с бинарным откликом (точки - наблюдаемая классификация, сплошная линия - теоретически предсказанная вероятность отнесения к группе (стрелками указаны порог
отсечения по линейному предиктору и соответствующая пороговая вероятность))
Рисунок 2 - ROC-кривая модели
девианс модели равен 41,64, в то время как для нуль-модели он составляет 140,01; значение информационного критерия Акаике равно 51,64, для нуль-модели - 77,9.
При выбранном пороге отсечения чувствительность классификатора составила 88,24%, специфичность - 90,00 %, общая точность -89,55%. Была выполнена кросс-валидация модели методом скользящего контроля с точностью в качестве функции цены: средняя точность составила 85,63% Площадь под ЯОС-кривой (рис. 2) составила АиС=0,965, что свидетельствует о высокой предсказательной способности модели.
Обсуждение
Стратификации риска ВСС при лекарственно-индуцированном СУИ QT в последние годы посвящено большое количество исследований [5, 7, 11, 15-19].
Женский пол традиционно относится не только к числу факторов риска удлинения интервала QT, но и развития лекарственно-индуцированных жизнеугрожающих желудочковых нарушений ритма [5,7,13]. Так, по различным данным, полиморфная ЖТ на фоне удлиненного интервала QT в 2-3 раза чаще регистрируется у пациенток женского пола как с врожденным, так и приобретенным СУИ QT [7, 13, 14].
Природа данных особенностей обусловлена совокупностью анатомических, структурно-функциональных, гормональных, вегетативных и
генетических факторов. Кроме большей продолжительности интервала QT в покое, предрасположенность женщин к лекарственно-индуцированному СУИ QT объясняется более низкой массой тела по сравнению с мужчинами и, следовательно, повышенными концентрациями лекарственных средств в плазме крови [13].
Удлинение интервала QT на 12-канальной ЭКГ является фактором риска и самостоятельным предиктором развития жизнеугрожающих нарушений ритма и ВСС [1-4]. Однако продолжительность интервала QT характеризует только общую длительность деполяризации и реполяри-зации миокарда желудочков, не учитывая особенностей баланса этих двух составляющих и степени их гетерогенности.
В настоящее время в стратификации риска ВСС предложено использовать ряд других электрокардиографических показателей [4, 13, 15-19].
Дисперсия интервала QT, определяющаяся как разница между наибольшим и наименьшим значениями интервала QT, отражает пространственную гетерогенность процесса реполяриза-ции [4]. Высокие значения дисперсии интервала QT были ассоциированы с ВСС в крупных попу-ляционных исследованиях [15, 16]. Так, по данным исследования S.M. Straus и соавт., включавшего более 3 тысяч участников в возрасте 30-60 лет, было показано, что в группе с дисперсией QT >80 мс риск ВСС возрастал в 4 раза по сравнению с группой, где дисперсия QT составляла <30 мс [15]. В исследовании A. Friedman и соавт. было установлено, что дисперсия интервала QT при приеме терапевтических доз амиодарона была значимо выше, чем при приеме соталола и до-фетилида (p=0,006), однако это не вызывало увеличения риска возникновения эпизодов ЖТ типа «пируэт» [16].
В последние годы перспективными в отношении прогнозирования риска возникновения желудочковых нарушений ритма представляются электрокардиографические показатели, характеризующие баланс между желудочковой деполяризацией и реполяризацией (iCEB и ЮЕВс).
Несколько исследований [17-19] продемонстрировало взаимосвязь между величиной iCEB и жизнеугрожающими желудочковыми аритмиями. Так, H. Liu и соавт. [17] показали, что введение блокатора калиевых каналов дофетилида приводит к увеличению iCEB, вызывая полиморфную ЖТ в препарате миокарда кролика. T. Robyns и соавт. [18] выявили, что прием соталола
увеличивает ЮЕВ, в то время как использование флекаинида снижает ЮЕВ у пациентов с парок-сизмальными наджелудочковыми аритмиями. Кроме того, в том же исследовании авторы сравнили значения ЮЕВ у 70 пациентов с врожденным СУИ QT с положительным генотипом и у 65 членов семьи с отрицательным генотипом. Их данные показали, что ЮЕВ и ЮЕВс значительно повышены при СУИ QT по сравнению с членами семьи с отрицательным генотипом. В исследовании I. Ardahanli и соавт. сообщается о статистически значимом приросте значений ЮЕВ (р=0,013) у пациентов с инфекцией СОУГО-19, в течение 5 суток принимающих гидроксихлорохин и ази-тромицин, в отсутствие достоверных изменений интервалов QT и QTc (р=0,22) [19].
Нарушения электролитного обмена, в частности гипомагниемия, ассоциированы с развитием нарушений процесса реполяризации миокарда желудочков сердца и развитием лекарственно-индуцированного СУИ QT [20-22]. Нормальный уровень сывороточного магния, согласно данным, полученным в ходе исследования NHANES I, включавшего более 32 тысяч участников, составляет 0,75-0,95 ммоль/л [22]. Согласно данным того же исследования, уровень магния в сыворотке менее 0,8 ммоль/л был значимо ассоциирован с общей смертностью, а менее 0,7 ммоль/л - с сердечно-сосудистой смертностью в общей популяции [21].
К. Но8Ыпо и соавт. выявили, что более половины пациентов с СУИ QT находится в магний-дефицитном состоянии, которое усугубляет удлинение интервала QT и стимулирует развитие ЖНР. При сравнении группы пациентов с врожденным СУИ QT (п=22) и контрольной группы (п=30), дефицит магния менее 0,8 ммоль/л был выявлен у 53% пациентов основной и у 33% участников контрольной группы (р<0,01) [22].
Воздействие магния на процесс реполя-ризации осуществляется с помощью сложных молекулярных механизмов, в которые вовлечены калиевые и кальциевые каналы кардиоми-оцитов, рианодиновые рецепторы и кальций-связывающий белок кальмодулин [23].
При дефиците магния происходит локальное повышение кальция в цитоплазме, что в дальнейшем может приводить к его повторному захвату соединительным саркоплазматическим ретикулумом и вызывать появление спонтанных диастолических кальциевых волн. Проаритми-ческий характер данных волн ассоциирован с
возникновением ранних и отсроченных постдеполяризаций, которые создают потенциальный субстрат для развития полиморфной ЖТ, которая в дальнейшем может переходить в фибрилляцию желудочков [23].
Заключение
1. Таким образом, в результате проведенного нами анализа выбора оптимальной комбинации предикторов развития полиморфной ЖТ у пациентов с лекарственно-индуцированным СУИ QT в модель бинарной логистической регрессии были включены: пол пациентов, дисперсия интервала QT, индекс кардиоэлектрофизиологиче-ского баланса (QT/QRS) и уровень магния в сыворотке крови.
2. При расчетном значении пороговой вероятности более 0,599 разработанная нами математическая модель позволяет выявлять пациентов, имеющих высокий риск развития полиморфной ЖТ на фоне лекарственно-индуцированного СУИ QT, обусловленного приемом антиаритмических препаратов III класса с чувствительностью -88,24%, специфичностью - 90,00% и общей точностью - 89,55%.
Литература
1. European Heart Rhythm Association (EHRA)/Heart Rhythm Society (HRS)/Asia Pacific Heart Rhythm Society (APHRS)/Latin American Heart Rhythm Society (LAHRS) expert consensus on risk assessment in cardiac arrhythmias: use the right tool for the right outcome, in the right population / J. C. Nielsen [et al.] // J. Arrhythm. 2020. Vol. 36, N 4. P. 553-607. doi: 10.1002/joa3.12338
2. Национальные рекомендации по определению риска и профилактике внезапной сердечной смерти / Е. В. Шляхто [и др.]. 2-е изд. Москва : Медпрактика-М, 2018. 247 с.
3. Колоцей, Л. В. Молекулярно-генетические аспекты лекарственно-индуцированного синдрома удлиненного интервала QT / Л. В. Колоцей, В. А. Снежицкий // Кардиология в Беларуси. 2021. Т. 13, № 4. С. 616-625. doi: 10.34883/PI.2021.13.4.010
4. Contemporary outcomes in patients with Long QT Syndrome / R. K. Rohatgi [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. 2017 Jul. Vol. 70, N 4. P. 453-462. doi: 10.1016/j.jacc.2017.05.046
5. Остроумова, О. Д. Лекарственно-индуцированное удлинение интервала QT: распространенность, факторы риска, лечение и профилактика / О. Д. Остроумова, И.
B. Голобородова // Consilium Medicum. 2019. Т. 21, № 5.
C. 62-67. doi: 10.26442/20751753.2019.5.190415
6. Nakano, Y. Genetics of long-QT syndrome / Y. Nakano, W. Shimizu // J. Hum. Genet. 2016 Jan. Vol. 61, N 1. P. 51-55. doi: 10.1038/jhg.2015.74
7. Головина, Г. А. Медикаментозно индуцированный син-
дром удлинённого интервала QT / Г. А. Головина, В. К. Зафираки, Е. Д. Космачева // Вестн. аритмологии. 2020. T. 27, № 3. С. 42-52. doi: 10.35336/VA-2020-3-42-52
8. Incidence of drug-induced torsades de pointes with intravenous amiodarone / J. Shenthar [et al.] // Indian Heart J. 2017 Nov-Dec. Vol. 69, N 6. P. 707-713. doi: 10.1016/j. ihj.2017.05.024
9. Trends in Antiarrhythmic Drug Use in Denmark Over 19 Years / C. B. Poulsen [et al.] // Am. J. Cardiol. 2020 Feb. Vol. 125, N 4. P. 562-569. doi: 10.1016/j.amjcard.2019.11.009
10. Case ascertainment and estimated incidence of drug-induced long-QT syndrome: study in Southwest France / M. Molokhia [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. 2008 Sep. Vol. 66, N 3. P. 386-395. doi:10.1111/j.1365-2125.2008.03229.x
11. Epidemiology of symptomatic drug-induced long QT syndrome and torsade de pointes in Germany / G. Sarganas [et al.] // Europace. 2014 Jan. Vol. 16, N 1. P. 101-108. doi: 10.1093/europace/eut214
12. Копыцкий, А. В. Информационно-вычислительная технология с применением языка «R» в рамках второй ступени высшего образования в медицинских вузах / А. В. Копыцкий // Выш. шк. 2021. № 3. С. 18-22.
13. Sex differences in cardiac arrhythmia: a consensus document of the European Heart Rhythm Association, endorsed by the Heart Rhythm Society and Asia Pacific Heart Rhythm Society / C. Linde [et al.] // Europace. 2018 Oct. Vol. 20, N 10. P. 1565-1565. doi: 10.1093/europace/ euy067
14. Are women more susceptible than men to drug-induced QT prolongation? Concentration-QTc modelling in a phase 1 study with oral rac-sotalol / B. Darpo [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. 2014 Mar. Vol. 77, N 3. P. 522-531. doi: 10.1111/bcp.12201
15. Prolonged QTc interval and risk of sudden cardiac death in a population of older adults / S. M. J. M. Straus [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. 2006 Jan. Vol. 47, N 2. P. 362-367. doi:10.1016/j.jacc.2005.08.067
16. QT Dispersion and Drug-Induced Torsade de Pointes / A. Friedman [et al.] // Cureus. 2021 Jan. Vol. 13, N 1. e12895. doi:10.7759/cureus.12895
17. Lu, H. R. A new biomarker-index of cardiac electrophysiological balance (iCEB) - plays an important role in drug-induced cardiac arrhythmias: beyond QT-prolongation and Torsades de Pointes (TdPs) / H. R. Lu, G-X. Yan, D. J. Gallacher // J. Pharmacol. Toxicol. Methods. 2013 Sep-Oct. Vol. 68, N 2. P. 250-259. doi: 10.1016/j. vascn.2013.01.003
18. Evaluation of Index of Cardio-Electrophysiological Balance (iCEB) as a New Biomarker for the Identification of Patients at Increased Arrhythmic Risk / T. Robyns [et al.] // Ann. Noninvasive Electrocardiol. 2016 May. Vol. 21, N 3. P. 294-304. doi:10.1111/anec.12309
19. A new index in the follow-up of arrhythmia of Coronavirus Disease-2019 (COVID-19) patients receiving Hydroxychloroquine and Azithromycin therapy; index of cardiac electrophysiological balance / I. Ardahanli [et al.] // Cumhuriyet Medical. J. 2021. Vol. 43, N 1. P. 1-7. doi: org/10.7197/cmj.870158
20. Tangvoraphonkchai, K. Magnesium and Cardiovascular Disease / K. Tangvoraphonkchai, A. Davenport // Adv. Chronic. Kidney Dis. 2018 May. Vol. 25, N 3. P. 251-260. doi: 10.1053/j.ackd.2018.02.010
21. Serum magnesium concentrations and all-cause, cardiovascular, and cancer mortality among U.S. adults: Results from the NHANES I Epidemiologic Follow-up Study / X. Zhang [et al.] // Clin. Nutr. 2018 Oct. Vol. 37, N 5. P. 1541-1549. doi: 10.1016/j.clnu.2017.08.021
22. Studies of magnesium in congenital long QT syndrome / K. Hoshino [et al.] // Pediatr. Cardiol. 2002 Jan-Feb. Vol. 23, N 1. P. 41-48. doi: 10.1007/s00246-001-0011-5
23. Колоцей, Л. В. Генетическая вариабельность системы синтеза оксида азота в кардиомиоците - новый предиктор развития медикаментозно обусловленного синдрома удлиненного интервала QT на фоне антиаритмической терапии / Л. В. Колоцей, В. А. Снежицкий // Кардиология в Беларуси. 2021. Т. 13, № 6. С. 998-1009. doi: 10.34883/Р1.2021.13.6.013
Поступила 12.04.2022 г.
Принята в печать 08.06.2022 г.
References
1. Nielsen JC, Lin Y-J, de Oliveira Figueiredo MJ, Shamloo AS, Alfie A, Boveda S, et al. European Heart Rhythm Association (EHRA)/Heart Rhythm Society (HRS)/Asia Pacific Heart Rhythm Society (APHRS)/Latin American Heart Rhythm Society (LAHRS) expert consensus on risk assessment in cardiac arrhythmias: use the right tool for the right outcome, in the right population. J Arrhythm. 2020 Jun 15;36(4):553-607. doi: 10.1002/joa3.12338
2. Shliakhto EV, Arutiunov GP, Belenkov IuN, Boitcov SA. National guidelines for risk assessment and prevention of sudden cardiac death. 2nd ed. Moscow, RF: Medpraktika-M; 2018. 247 p. (In Russ.)
3. Kolotsey LV, Snezhitckii VA. Molecular genetic aspects of drug-induced long QT syndrome. Kardiologiya Belarusi. 2021;13(4):616-25. doi: 10.34883/PI.2021.13.4.010 (In Russ.)
4. Rohatgi RK, Sugrue A, Bos JM, Cannon BC, Asirvatham SJ, Moir C, et al. Contemporary outcomes in patients with Long QT Syndrome. J Am Coll Cardiol. 2017 Jul;70(4):453-462. doi: 10.1016/j.jacc.2017.05.046
5. Ostroumova OD, Goloborodova IV. Drug-Induced QT Prolongation: Prevalence, Risk Factors, Treatment and Prevention. Consilium Medicum. 2019;21(5):62-7. doi: 10. 26442/20751753.2019.5.190415 (In Russ.)
6. Nakano Y, Shimizu W. Genetics of long-QT syndrome. J Hum Genet. 2016 Jan;61(1):51-5. doi: 10.1038/jhg.2015.74
7. Golovina GA, Zafiraki VK, Kosmacheva ED. Drug-induced long QT syndrome. Vestn Aritmologii. 2020;27(3):42-52. doi: 10.35336/VA-2020-3-42-52 (In Russ.)
8. Shenthar J, Rachaiah JM, Pillai V, Chakali SS, Balasubramanian V, Nanjappa MC. Incidence of drug-induced torsades de pointes with intravenous amiodarone. Indian Heart J. 2017 Nov-Dec;69(6):707-713. doi: 10.1016/j.ihj.2017.05.024 Epub 2017 Jun 3.
9. Poulsen CB, Damkjœr M, Lefgren B, Schmidt M. Trends in Antiarrhythmic Drug Use in Denmark Over 19 Years. Am J Cardiol. 2020 Feb;125(4):562-9. doi: 10.1016/j. amjcard.2019.11.009
10. Molokhia M, Pathak A, Lapeyre-Mestre M, Caturla L, Montastruc JL, McKeigue P. Case ascertainment and estimated incidence of drug-induced long-QT syndrome: study in Southwest France. Br J Clin Pharmacol. 2008 Sep;66(3):386-95. doi: 10.1111/j.1365-2125.2008.03229.x
11. Sarganas G, Garbe E, Klimpel A, Hering RC, Bronder E, Haverkamp W. Epidemiology of symptomatic drug-induced long QT syndrome and torsade de pointes in Germany. Europace. 2014 Jan;16(1):101-8. doi: 10.1093/ europace/eut214
12. Kopytckii AV. Information and Computing Technology
Using the «R» Language in the Second Stage of Higher Education in Medical Universities. Vysh Shk. 2021;(3):18-22. (In Russ.)
13. Linde C, Bongiorni MG, Birgersdotter-Green U, Curtis AB, Deisenhofer I, Furokawa T, et al. Sex differences in cardiac arrhythmia: a consensus document of the European Heart Rhythm Association, endorsed by the Heart Rhythm Society and Asia Pacific Heart Rhythm Society. Europace. 2018 Oct;20(10):1565-1565ao. doi: 10.1093/europace/euy067
14. Darpo B, Karnad DR, Badilini F, Florian J, Garnett CE, Kothari S, et al. Are women more susceptible than men to drug-induced QT prolongation? Concentration-QTc modelling in a phase 1 study with oral rac-sotalol. Br J Clin Pharmacol. 2014 Mar;77(3):522-31. doi: 10.1111/ bcp.12201
15. Straus SMJM, Kors JA, De Bruin ML, van der Hooft CS, Hofman A, Heeringa J, et al. Prolonged QTc interval and risk of sudden cardiac death in a population of older adults. Am Coll Cardiol. 2006 Jan;47(2):362-7. doi: 10.1016/j. jacc.2005.08.067
16. Friedman A, Miles J, Liebelt J, Christia P, Engstrom K, Thachil R, et al. QT Dispersion and Drug-Induced Torsade de Pointes. Cureus. 2021 Jan;13(1):e12895. doi: 10.7759/ cureus.12895
17. Lu HR, Yan G-X, Gallacher DJ. A new biomarker-index of cardiac electrophysiological balance (iCEB) - plays an important role in drug-induced cardiac arrhythmias: beyond QT-prolongation and Torsades de Pointes (TdPs). J Pharmacol Toxicol Methods. 2013 Sep-Oct;68(2):250-259. doi: 10.1016/j.vascn.2013.01.003
18. Robyns T, Lu HR, Gallacher DJ, Garweg C, Ector J, Willems R, et al. Evaluation of Index of Cardio-Electrophysiological Balance (iCEB) as a New Biomarker for the Identification of Patients at Increased Arrhythmic Risk. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2016 May;21(3):294-304. doi: 10.1111/ anec.12309
19. Ardahanli I, Akhan O, Aslan R, Çelik M, Akyüz O. A new index in the follow-up of arrhythmia of Coronavirus Disease-2019 (COVID-19) patients receiving Hydroxychloroquine and Azithromycin therapy; index of cardiac electrophysiological balance. Cumhuriyet Med J. 2021;43(1):1-7. doi: org/10.7197/cmj.870158
20. Tangvoraphonkchai K, Davenport A. Magnesium and Cardiovascular Disease. Adv Chronic Kidney Dis. 2018 May;25(3):251-260. doi: 10.1053/j.ackd.2018.02.010
21. Zhang X, Xia J, Del Gobbo LC, Hruby A, Dai Q, Song Y. Serum magnesium concentrations and all-cause, cardiovascular, and cancer mortality among U.S. adults: Results from the NHANES I Epidemiologic Follow-up Study. Clin Nutr. 2018 Oct;37(5):1541-1549. doi: 10.1016/j. clnu.2017.08.021
22. Hoshino K, Ogawa K, Hishitani T, Kitazawa R. Studies of magnesium in congenital long QT syndrome. Pediatr Cardiol. 2002 Jan-Feb;23(1):41-8. doi: 10.1007/s00246-001-0011-5
nitric oxide synthesis system in the cardiomyocyte - a new predictor of the development of drug-induced long QT syndrome during antiarrhythmic therapy. Kardiologiya Belarusi. 2021;13(6):998-1009. doi: 10.34883/ PI.2021.13.6.013 (In Russ.)
23. Kolotsey LV, Snezhitckii VA. Genetic variability of the
Submitted 12.04.2022 Accepted 08.06.2022
Сведения об авторах:
Л.В. Колоцей - аспирант 1-й кафедры внутренних болезней, Гродненский государственный медицинский университет, https://orcid.org/0000-0001-5211-709X E-mail: lkolotsey@mail.ru - Колоцей Людмила Владимировна
В.А. Снежицкий - д.м.н., член-корреспондент НАН Беларуси, профессор 1-й кафедры внутренних болезней, Гродненский государственный медицинский университет, https://orcid.org/0000-0002-1706-1243 А.В. Копыцкий - старший преподаватель кафедры медицинской и биологической физики, Гродненский государственный медицинский университет, https://orcid.org/0000-0002-1862-4300
Information about authors:
L.V. Kalatsei - postgraduate of the Chair of Internal Diseases No. 1, Grodno State Medical University, https://orcid.org/0000-0001-5211-709X
E-mail: lkolotsey@mail.ru - Lyudmila V. Kalatsei
V.A. Snezhitskiy - Doctor of Medical Sciences, corresponding member of the National Academy of Sciences of Belarus, professor of the Chair of Internal Diseases No. 1, Grodno State Medical University, https://orcid.org/0000-0002-1706-1243 A.V Kapytski - senior lecturer of the Chair of Medical & Biological Physics, Grodno State Medical University, https://orcid.org/0000-0002-1862-4300
