CC BY
11Оценка результатов лечения у пациентов с почечно-клеточным раком, получавших АНТИ-Рй-1 терапию: клиническая эффективность и прогностические биомаркеры
Мочалова Анастасия Сергеевна,
кандидат медицинских наук, доцент, доцент кафедры хирургии с циклом онкологии, Приднестровский государственный университет им. Т.Г. Шевченко, заведующий отделением противоопухолевой лекарственной терапии; АО «Группа компаний «МЕДСИ» Клиническая больница № 1 E-mail: denisovaas@mail.ru
Семенякин Игорь Владимирович,
доктор медицинских наук, профессор, кафедра госпитальной хирургии, Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова; АО ГК МЕДСИ
E-mail: iceig@mail.ru
Морфологическая специфичность почечно-клеточного рака делает патологию применимой для иммунотерапевтических методов лечения, показавших многообещающие результаты как в эффективности, так и улучшении качества жизни онкологических пациентов. Мы изучили клиническую эффективность ниволумаба в качестве монотерапии и определение содержания биохимического маркера sPD-L1 в сыворотке крови у пациентов с почечно-клеточным раком. В исследование на базе отделения противоопухолевой лекарственной терапии клинической больницы № 1 АО «ГК «МЕДСИ» включены 57 пациентов с гистологически подтверждённым почечно-клеточным раком, получавших в период с 2021 по 2022 гг. иммунотерапию ниволумабом. Доказано выраженное повышение концентраций PDL-1 особенно при благоприятных клинических факторах (I-II стадии), что свидетельствует об эффективности предложенной терапии.
Результаты применения ниволумаба у пациентов с почечно-клеточным раком демонстрируют эффективность препарата в качестве монотерапии. Однако, на сегодняшний день, по-прежнему остается ряд клинически важных вопросов, касающихся выбора алгоритмов персонифицированных методов диагностики и лечения. Дальнейшие исследования в этой области помогут значительно снизить количество осложнений и улучшить качество жизни пациентов.
Ключевые слова: почечно-клеточный рак, ниволумаб, sPD-L1, критерии iRECIST 1.1, взрослые.
Введение
На сегодняшний день вопросы диагностики и лечения злокачественных опухолей почек имеют особое значение. Так, по оценкам, в 2021 г. в Российской федерации показатель распространенности рака почки, с неизменным ростом, составляет около 140 на 100 тыс. населения [1]. По статистике лица мужского пола страдают от этой патологии в 1,5 раза чаще, чем лица женского пола, при этом пик заболеваемости приходится на возраст 40-60 лет [2].
Морфологическая специфичность почечно-клеточного рака делает патологию применимой для иммунотерапевтических методов лечения, показавших многообещающие результаты как в эффективности, так и улучшении качества жизни онкологических пациентов [3]. По прошествии многочисленных исследований моноклональных антител в стандарты лечения распространенного почечно-клеточного рака был включен ниволумаб, относящийся к группе ингибиторов иммунных контрольных точек (анти-Рй-1) [4]. Дальнейшие исследования продемонстрировали высокую эффективность комбинированного применения ингибиторов иммунных контрольных точек в сочетании с ингибиторами фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) [5,6]. Как показывает практика почечно-клеточной рак крайне малочувствителен к стандартной химиотерапии, и, хотя лечение, направленное на инги-бирование VEGF, потенциально может увеличивать количество терапевтических ответов, почти все опухоли в конечном итоге приобретают толерантность, истощая резервы иммунной системы [7]. Таким образом, высокая потребность в выборе тактики лечения почечно-клеточного рака определяет актуальность данной работы.
Цель исследования - оценка клинической эффективности ниволумаба в качестве монотерапии и определение содержания биохимического маркера sPD-L1 в сыворотке крови у пациентов с почечно-клеточным раком.
Материалы и методы исследования
В исследование на базе отделения противоопухолевой лекарственной терапии клинической больницы № 1 АО «ГК «МЕДСИ» включены 57 пациентов с гистологически подтверждённым почечно-клеточным раком, получавших в период с 2021 по 2022 гг. иммунотерапию ниволумабом (480 мг 1 раз в 28 дней). Лечение продолжалось до прогрессирования или неприемлемой токсичности (3-4 стадии).
сз о
о Л о
о сз о в
Демографические и клинико-морфологические характеристики пациентов представлены в таблице 1.
Таблица 1. Демографические и клинико-морфологические характеристики пациентов
Характеристика Characteristic Значение Value (n=57)
Пол, n (%) Sex, n (%)
Мужчины Male 34 (59.6)
Женщины Female 23 (40.4)
Медиана возраста, лет Mean age, years 49.7
Стадия заболевания, n (%) Stage, n (%)
I 13 (22.8)
II 6 (10.5)
III 16 (28.1)
IV 22 (38.6)
Тип опухоли, n (%) RCC type, n (%)
1. светлоклеточный clear cell 46 (80.7)
2.папиллярный papillary 4 (7.0)
3. хромофобноклеточный Chromophobe 5 (8.8)
4. уротелиальный Urothelial 2 (3.5)
Степень дифференцировки опухоли, n (%) Differentiation grade, n (%)
G1 6 (10.5)
G2 41 (71.9)
G3 10 (17.6)
Баллы по шкале ECOG, n (%) ECOG score, n (%)
0 21 (36.8)
1 30 (52.7)
>2 6 (10.5)
Медиана наблюдения за пациентами составила 6 месяцев. В исследовании принимали участие 57 пациентов: 34 (59,6%) мужчины и 23 (40,4%) женщины, средний возраст - 49,7 года. По гистологическому строению опухоли - светлоклеточный вариант строения в данном исследовании преобладал (80,7%).
У всех пациентов до начала лечения и перед каждым последующим курсом терапии производился забор крови с целью последующего опреде-е ления сывороточного маркера sPD-L1. Все боль-ц ные до начала исследования прошли комплексное « обследование, включающее КТ головного мозга, еЗ КТ органов грудной клетки, КТ органов брюшной Ц полости, КТ органов малого таза.
Оценка эффективности терапии проводилась в соответствии с критериями iRECIST 1.1 каждые 12 недель или при клинических признаках прогрес-сирования. Анализ иммуноопосредованной токсичности ниволумаба проводился согласно критериям CTCAE (версия 5.0, 2017 г.). Содержание исследуемых маркеров определяли в сыворотке крови согласно стандартной методике, после центрифугирования крови со скоростью 3 000 об/мин, 4 °C в течение 10 мин. Сыворотку разливали по 300-400 мкл в две пластиковые криопробирки и хранили при -80 °C до проведения анализа. Иммунофер-ментные исследования проводили с помощью стандартных наборов для прямого иммуноферментного анализа в соответствии с инструкциями производителя. Калибровочные кривые, построенные по результатам анализа коммерческих стандартов в диапазоне сывороточных концентраций 0,895-1,457 нг/мл для PD-1 имели вид линейной зависимости.
Статистический анализ полученных данных проводился с помощью пакета программ «SPSS 21.0». Для критериев с нормальным распределением данные представлены как медиана (± стандартное отклонение). Для проверки значимости различий применен критерий Стьюдента. Различия между группами считались статистически значимыми при p <0,05.
Результаты
Все пациенты были включены в анализ эффективности. Медиана числа курсов составила 8 (от 4 до 13). Стабилизация заболевания в исследуемой группе пациентов преобладала и составляла 29 случаев (50.9%), однако, статистически достоверных различий между результатами лечения не выявлено (p>0,05). Прогрессирование заболевания наблюдалось у 26 (45.6%) пациентов. Летальный исход на фоне прогрессирования в течение и по окончании терапии был зафиксирован в 6 случаях (23.1%).
Характеристика ответов на терапию представлена в таблице 2.
Таблица 2. Характеристика ответов на иммунотерапию
Ответ на лечение, n (%) Response to treatment, n (%) (n=57)
Полный ответ complete response 0
Частичный ответ Partial response 2 (3.5)
Стабилизация Stabilization 29 (50.9)
Прогрессирование Progression 26 (45.6)
Динамика контрольной иммунной точки в течение 3-х визитов среди пациентов при приеме бло-каторов Рй-1 представлена на рис. 1.
Данные свидетельствуют о выраженном повышении концентраций PDL-1 особенно при благоприятных клинических факторах (1-11 стадии), отражая тем самым эффективность проводимой терапии.
20 19 18 17 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
Рис. 1. Динамика показателей средних концентраций PDL-1 в течение 3-х визитов среди пациентов при приеме блокаторов PD-1 (пг/мл)
Заключение
Результаты применения ниволумаба у пациентов с почечно-клеточным раком демонстрируют эффективность препарата в качестве монотерапии. Однако, на сегодняшний день, по-прежнему остается ряд клинически важных вопросов, касающихся выбора алгоритмов персонифицированных методов диагностики и лечения. Дальнейшие исследования в этой области помогут значительно снизить количество осложнений и улучшить качество жизни пациентов.
Литература
1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадо-ва А.О. Состояние онкологической помощи населению России в 2021 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России; 2022. [Kaprin A.D., Starins-kiy V.V., Shahzadova A.0. The state of oncological care for the population of Russia in 2021. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena - filial FGBU "NMIRTs" Minzdrava Rossii; 2022. (in Russ)]
2. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2015. CA Cancer J Clin 2015;65(1):5-29. DOI: 10.3322/caac.21254.
3. Topalian SL, Weiner GJ, Pardoll DM. Cancer immunotherapy comes of age. Journal of Clinical Oncology. 2011; 29(36), 4828. https://doi. org/10.1038/nature10673
4. Ribas A, Wolchok J D. Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science.2018; 359(6382), 1350-1355. https://doi.org/10.1126/ science.aar4060
5. de Velasco G, Bex A, Albiges L, Powles T, Rini B I, Motzer R J, Heng D, Escudier B. Sequencing and combination of systemic therapy in metastatic renal cell carcinoma. European Urology Oncology. 2019;2(5), 505-514. https://doi.org/10.1016/j. euo.2019.06.022
6. Selby M J, Engelhardt J J, Johnston R J, Lu L S, Han M, Thudium K, Korman A J. Preclinical development of ipilimumab and nivolumab combination immunotherapy: mouse tumor models, in vitro functional studies, and cynomolgus macaque toxi-
cology. PLoS One. 2016; 11(9), e0161779. https:// doi.org/10.1371/journal.pone.0161779 7. Atkins M B, Clark J I, Quinn D I. Immune checkpoint inhibitors in advanced renal cell carcinoma: experience to date and future directions. Annals of Oncology.2017; 28(7), 1484-1494. https://doi. org/10.1093/annonc/mdx151
EVALUATION OF TREATMENT OUTCOMES IN RENAL CELL CANCER PATIENTS RECEIVING ANTI-PD-1 THERAPY: CLINICAL EFFECTIVENESS AND PROGNOSTIC BIOMARKERS
Mochalova A.S., Semenyakin I.V.
Pridnestrovian State University named after T.G. Shevchenko; A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry
The morphological accuracy of renal cell carcinoma makes the pathology applicable for immunotherapeutic research methods, which have shown promising results in both efficacy and improvement in the quality of life of cancer patients. We studied the clinical efficacy of nivolumab as a monotherapy and the determination of serum levels of the biochemical marker sPD-L1 in patients with renal cell carcinoma. The study was carry out in Department of Antitumor Drug Therapy of the Clinical Hospital No. 1 of MEDSI Group JSC, 57 patients with histologically confirmed renal cell carcinoma fell ill, admitted from 2021 to 2022. immunotherapy with nivolumab. A pronounced increase in PDL-1 concentrations has been proven, especially with favorable manifestations (stages I-II), which demonstrated the effectiveness of the proposed therapy. The results of the use of nivolumab in patients with renal cell carcinoma demonstrate the effectiveness of the drug as a monotherapy. However, to date, there are still a number of clinically important questions regarding the choice of algorithms for personalized methods of diagnosis and treatment. Further research in this area will help to significantly reduce the number of complications and improve the quality of life of patients.
Keywords: renal cell carcinoma, nivolumab, sPD-L1, iRECIST 1.1 trait, adults.
References
1. Kaprin A.D., Starinsky V.V., Shakhzadova A.O. The state of oncological care for the population of Russia in 2021. Moscow: MNIOI im. P.A. Herzen - a branch of the Federal State Budgetary Institution "NMIRC" of the Ministry of Health of Russia; 2022. [Kaprin A.D., Starinskiy V.V., Shahzadova A.0. The state of oncological care for the population of Russia in 2021. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena - filial FGBU "NMIRTs" Minzdrava Russia; 2022. (in Russian)]
2. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2015. CA Cancer J Clin 2015;65(1):5-29. DOI: 10.3322/caac.21254.
3. Topalian SL, Weiner GJ, Pardoll DM. Cancer immunotherapy comes of age. Journal of Clinical Oncology. 2011; 29(36), 4828. https://doi.org/10.1038/nature10673
4. Ribas A, Wolchok J D. Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. science.2018; 359(6382), 1350-1355. https:// doi.org/10.1126/science.aar4060
5. de Velasco G, Bex A, Albiges L, Powles T, Rini B I, Motzer R J, Heng D, Escudier B. Sequencing and combination of systemic therapy in metastatic renal cell carcinoma. European Urology Oncology. 2019;2(5), 505-514. https://doi.org/10.1016/j. euo.2019.06.022
6. Selby M J, Engelhardt J J, Johnston R J, Lu L S, Han M, Thudi-um K, Korman A J. Preclinical development of ipilimumab and nivolumab combination immunotherapy: mouse tumor models, in vitro functional studies, and cynomolgus macaque toxicology. PLOS One. 2016; 11(9), e0161779. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0161779
7. Atkins M B, Clark J I, Quinn D I. Immune checkpoint inhibitors in advanced renal cell carcinoma: experience to date and future directions. Annals of Oncology.2017; 28(7), 1484-1494. https:// doi.org/10.1093/annonc/mdx151
СЭ
о
о Л о
о сз о в
PDL-1
