CC BY
27
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 616.12-008.46-036.12-037-07
ОЦЕНКА РЕГУЛЯТОРНО-АДАПТИВНОГО СТАТУСА В ОПРЕДЕЛЕНИИ ПРОГНОЗА ПРИ СИСТОЛИЧЕСКОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
Трегубов В. Г.1'2, Канорский С. Г.2, Покровский В. М.2
1ГБУЗ «Краевая клиническая больница № 2» Министерства здравоохранения Краснодарского края, Краснодар; 2ГБОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России, 350063, г. Краснодар
Для корреспонденции: Трегубов Виталий Германович — д-р мед. наук, врач-кардиолог; e-mail: vgtregubov@mail.ru
Изучен новый способ определения прогноза при систолической хронической сердечной недостаточности (ХСН), основанный на количественной оценке регуляторно-адаптивного статуса (РАС). В исследовании участвовало 100 пациентов c ХСН III функционального класса и нарушенной систолической функцией левого желудочка при гипертонической болезни и/или ишемической болезни сердца. На фоне комплексной терапии (квинаприл, торасемид, спиронолактон) больныхрандомизировали в 2 группы: 1-ю группу составляли 56 пациентов (возраст 57,5 ± 21,7 года), которым назначали метопролола сукцинат в дозе 59,1 ± 12,1 мг/сут, во 2-ю группу включено 44 пациента (возраст 57,1 ± 21,4 года), у которых применяли ивабрадин в дозе 12,1 ± 4,6 мг/сут. Исходно и через 6 мес проводили пробу сердечно-дыхательного синхронизма (для количественной оценки РАС), эхокардиографию, тредмилометрию, тест определения уровня N-концевого предшественника мозгового натрийуретического гормона в плазме крови, тест с 6-минутной ходьбой. Анализировали сердечно-сосудистые осложнения в течение последующих 12 мес контролируемого медикаментозного лечения. При сопоставимой клинической эффективности фармакотерапии у пациентов обеих групп число случаев госпитализации из-за декомпенсации ХСН, ишемического инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых заболеваний не различалось. При исходно низком и неудовлетворительном РАС частота сердечно-сосудистых осложнений была выше. Исходно неудовлетворительный РАС ассоциировался с повышенным риском внезапной сердечной смерти. Полученные данные сопоставимы с результатами традиционных диагностических тестов, отражают независимое значение оценки РАС в определении прогноза у больных с систолической ХСН.
Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность; сердечно-сосудистые осложнения; сердечно-дыхательный синхронизм; регуляторно-адаптивный статус.
Для цитирования: Клин. мед. 2015; 93 (11): 22—28.
EVALUATION OF THE REGULATORY-ADAPTIVE STATUS FOR PROGNOSTICATION IN SYSTOLIC CHRONIC HEART FAILURE
Tregubov V.G.1'2, Kanorsky S.G.2, Pokrovsky V.M.2
1Krasnodar Regional Hospital No 2; 2Kuban State Medical University, Krasnodar, Russia Correspondence to: Vitaly G. Tregubov — MD, PhD, DSc; e-mail: vgtregubov@mail.ru
We studied a new approach to prognostication in systolic chronic heart failure (CHF) based on the quantitative evaluation of the regulatory-adaptive status (RAS) in 100 patients with FC III CHF and compromised LV systolic function associated with hypertensive disease and/or ischemic heart disease. The patients managed by combined therapy (quinapril, torasemid, spironolactone) were randomized into 2 groups. Group 1 included 56 patients (57.5±21.7yr) treated with metoprolol succinate (59.1±12.1 mg/d), group 2 contained 44 patients (57.5±21.4 yr) treated with ivabradine (12.1±4.6 mg/d). A test of cardio-respiratory synchronism for quantitative RAS evaluation, echocardiography, treadmill exercise, determination of N-terminal precursor of brain natriuretic peptide in blood plasma, and 6 min walk test were performed before and 6 months after the onset of the study. A 12 month follow up study with controlled pharmacotherapy was carried out to analyse cardiovascular complications. The clinical efficiency of pharmacotherapy was found to be identical in both groups. The frequency of hospitalization for the treatment of CHF, ischemic stroke, and myocardial infarction as well as the number of deaths from cardiovascular disorders were not significantly different. Cardiovascular complications occurred more frequently in patients with initially low or inadequate RAS associated with an enhanced risk of sudden cardiac death. These data are comparable with results of conventional diagnostic tests and reflect independent significance of RAS evaluation for prognostication of the outcome of systolic CHF.
Key words: chronic heart failure, cardiovascular complications, cardiovascular synchronism, regulatory-adaptive status
Citation: Klin. med. 2015; 93 (11): 22—28. (in Russian)
Несмотря на несомненные успехи в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, достигнутые в последнее десятилетие, во всех странах происходит неуклонное увеличение числа новых случаев хронической сердечной недостаточности (ХСН) независимо от уровня экономического развития, доступности и качества медицинской помощи [1]. Значимость этой проблемы возрастает из-за улучшения качества диагностики, старения населения, увеличения числа пациентов с гипертонической болезнью (ГБ), ишемической болезнью
сердца (ИБС) и больных, перенесших инфаркт миокарда. Несмотря на появление новых подходов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний как в области фармакотерапии, так и в кардиохирургии, прогноз при ХСН остается неблагоприятным [2]. Многочисленные исследования отражают достоверную связь между состоянием вегетативной нервной регуляции и смертностью вследствие сердечно-сосудистых заболеваний (в том числе внезапная сердечная смерть) у больных с ХСН. Нарастающий симпатопарасимпатический дис-
Таблица 1. Исходная клиническая характеристика пациентов с ХСН III ФК (M ± SD)
Показатель Метопролола сукцинат (n = 56) Ивабрадин (n = 44)
Возраст, годы 57,5 ± 21,7 57,1 ± 21,4
Пол, мужчины/женщины 30/26 20/24
Анамнез ГБ, годы 6,8 ± 3,0 7,1 ± 3,3
Анамнез ИБС, годы 4,8 ± 1,7 5,1 ± 1,9
АД, мм рт. ст.:
систолическое 157,1 ± 17,2 161,4 ± 19,2
диастолическое 102,2 ± 13,5 99,2 ± 12,6
Индекс массы тела, кг/м2 27,5 ± 3,7 28,2 ± 4,3
Суточная доза, мг 59,1 ± 12,7 12,1 ± 4,6
баланс, выражающийся в снижении вагусного и повышении симпатического тонуса, часто провоцирует фатальные желудочковые аритмии [3].
Известные предикторы сердечно-сосудистых осложнений — сниженная фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ), увеличенный конечный диастоличе-ский размер (КДР) ЛЖ, низкая вариабельность сердечного ритма, повышенная частота сердечных сокращений (ЧСС) в покое, поздние потенциалы желудочков, увеличенная дисперсия интервала QT, альтернация зубца Т — недостаточно чувствительны и специфичны [4—8]. Характеризуя отдельные структурные и функциональные параметры системы кровообращения, они не обладают необходимым интегративным потенциалом и не отражают прогноза в полном объеме. Современные методы диагностики позволяют определять нарушения геометрии и функции сердца, выяснять их причины и механизмы развития, оценивать органопро-тективное влияние проводимой фармакотерапии [9].
Выявление наиболее уязвимой категории пациентов с ГБ и/или ИБС для определения рациональной лечебной стратегии — важная задача, решение которой может способствовать улучшению прогноза при ХСН. Современные лабораторные и инструментальные диагностические тесты для достаточной чувствительности и специфичности должны учитывать не только динамику органных поражений. В повседневной практике мало внимания уделяется функциональному состоянию организма — резерву его регуляторных и адаптивных реакций, направленных на поддержание гомеостаза [10], поэтому поиск новых диагностических тестов, комплексно оценивающих функциональное состояние, определяющих риск развития сердечно-сосудистых осложнений при систолической ХСН, представляется актуальным.
Так как любой регуляторно-адаптивный сдвиг — это в первую очередь многоуровневая реакция вегетативной нервной системы, при оценке функционального состояния организма необходимо исходить из представлений о комплексном взаимодействии вегетативных функций, их взаимосвязи с изменяющимися условиями окружающей среды. Для объективной количественной оценки регуляторно-адаптивного статуса (РАС) применяли пробу сердечно-дыхательного
синхронизма (СДС), учитывающую взаимодействие двух важнейших функций вегетативного обеспечения — сердечной и дыхательной. Проба основана на тесной функциональной связи центральных механизмов ритмогенеза сердца и дыхания, возможности произвольного управления ритмом дыхания, участии многоуровневых афферентных и эфферентных структур центральной нервной системы. При повышении РАС расширяется диапазон синхронизации, уменьшается время его развития на минимальной и максимальной границах, повышается индекс РАС [11].
Цель исследования — установить значение количественной оценки РАС в определении риска сердечнососудистых осложнений при систолической ХСН.
Материал и методы
Исследование проведено с участием 100 пациентов в возрасте 57,3 ± 21,7 года (50 мужчин и 50 женщин), соответствовавших критериям включения. После назначения комплексной терапии (квинаприл в дозе 10 мг/сут, торасемид в дозе 5 мг/сут, спиронолактоном в дозе 25 мг/сут) систолическое артериальное давление (АД) сохранялось на уровне 140 мм рт. ст. и более и/или диастолическое АД составляло 90 мм рт. ст. Больных рандомизировали для лечения метопролола сукцинатом или ивабрадином. Начальная доза метопролола сукци-ната составляла 12,5 мг/сут, ивабрадина — 10 мг/сут в два приема. Дозы препаратов титровались с интервалом 2—4 нед до 75—100 и 15 мг/сут соответственно с учетом индивидуальной субъективной переносимости и показателей гемодинамики (табл. 1).
Критерии включения: пациенты с ХСН III функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца на основании оценки клинических симптомов и дистанции 6-минутной ходьбы (151— 300 м) на фоне ГБ III стадии и/или ИБС с нарушенной систолической функцией ЛЖ (ФВ ЛЖ менее 55%), которые в течение предшествующих 10 дней не принимали ни одного из препаратов тестируемых групп и дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.
Критерии исключения: алкогольная и наркотическая зависимость, острые церебральные и коронарные осложнения в ближайшие 12 мес, постоянные фибрилляция и/или трепетание предсердий, атриовентри-кулярные блокады II—III степени, полные блокады ножек пучка Гиса, манифестирующий синдром Воль-фа—Паркинсона—Уайта, синдром слабости синусного узла, кардио- и нейрохирургические вмешательства в анамнезе, дыхательная, почечная и печеночная недостаточность, злокачественные новообразования, аутоиммунные заболевания в фазе обострения, декомпен-сированные эндокринные расстройства.
Исследование одобрено локальным этическим комитетом ГБОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России.
Исходно и через 6 мес терапии выполняли пробу сердечно-дыхательного синхронизма (СДС) на аппара-
те ВНС МИКРО (Россия) с системой для количественной оценки РАС организма [12] и определения индекса РАС (индекс РАС = диапазон синхронизации/длительность развития СДС на минимальной границе • 100). Индекс РАС 100 и более — высокий, 99—50 — хороший, 49—25 — удовлетворительный, 24—10 — низкий, 9 и менее — неудовлетворительный [13]; эхокардиографию на ультразвуковом аппарате ALOKA SSD 5500 (Япония) датчиком 3,25 МГц по стандартной методике для определения структурного и функционального состояния миокарда [14]; тредмилометрию с оценкой на аппарате SHILLER CARDIOVIT CS 200 (Швейцария) по протоколу Bruce, включавшая 4 ступени нагрузок по 3 мин каждая, для оценки толерантности к физической нагрузке (двойное произведение, максимальная нагрузка), максимального потребления кислорода (VO2msix) при нагрузке и выявления скрытой коронарной недостаточности [15]; тест определения уровня N-концевого предшественника мозгового натрийуретического гормона в плазме крови (NT-proBNP) на аппарате OTBAS E (Швейцария) для определения выраженности нейрогу моральной гиперактивации [16]; тест с 6-минутной ходьбой по стандартному протоколу для оценки ФК ХСН [17].
Статистическую обработку проводили с использованием методов вариационной статистики при помощи пакета Statistica 6.0 с расчетом средней арифметической (М), стандартного отклонения средней арифметической (SD) и /-критерия Стьюдента, критериев Колмогорова—Смирнова [18]. Анализировали данные больных, полностью выполнивших протокол исследования. Различия считали статистически значимыми приp < 0,05.
Результаты и обсуждение
По данным пробы СДС на фоне терапии с применением метопролола сукцината отмечено повышение индекса РАС (на 19,5%), уменьшение исходной ЧСС (на 12,9%), минимальной (на 10,7%) и максимальной (на 11,5%) границ диапазона синхронизации, диапазона синхронизации (на 26,8%), длительности развития СДС на минимальной (на 36,3%) и максимальной (на 30,3%) границах. Наблюдавшиеся изменения отражали умеренную позитивную динамику РАС. В результате терапии с применением ивабрадина увеличивались ди-
Та б л ица 2. Показатели СДС пациентов с ХСН III ФК и
сукцината или ивабрадина (M ± SD)
апазон синхронизации (на 37%), индекс РАС (на 77,2%), уменьшались исходная ЧСС (на 12,5%), минимальная (на 9,9%) и максимальная (на 7,3%) границы диапазона синхронизации, длительность развития СДС на минимальной (на 24,2%) и максимальной (на 14,1%) границах. Такие изменения указывали на значительное повышение РАС (табл. 2).
По данным эхокардиографии, на фоне терапии с применением метопролола сукцината увеличивались ФВ ЛЖ (на 10,4%), пиковая скорость трансмитрального диастолического потока Е — УЕ (на 8,3%), отношение пиковых скоростей трансмитральных диастоличе-ских потоков Е и А — ^Е/УА (на 14,9%), уменьшались КДР ЛЖ (на 6,8%), пиковая скорость трансмитрального диастолического потока А — УА (на 6,8%), время замедления трансмитрального диастолического потока Е — БТе (на 12,1%), время изоволюметрического расслабления (1УЯТ) ЛЖ (на 14,3%), не изменялись толщина задней стенки (ЗС) ЛЖ и межжелудочковой перегородки (МЖП), переднезадний размер левого предсердия. Указанные сдвиги демонстрировали умеренную положительную динамику структурных и функциональных показателей сердца. В результате терапии с применением ивабрадина увеличивались ФВ ЛЖ (на 14,1%), VЕ (на 6,1%), УЕ/УА (на 15,2%), уменьшались КДР ЛЖ (на 7,6%), переднезадний размер левого предсердия (на 4,8%), V (на 6,7%), БТе (на 13,6%), ^ЯТ ЛЖ (20,9%), не изменялась толщина ЗС ЛЖ и МЖП. Регистрировавшиеся сдвиги отражали большее, чем при применении метопролола сукцина-та, положительное влияние ивабрадина на структуру и функцию сердца (табл. 3).
На фоне терапии с применением метопролола сукцината увеличивались максимальная нагрузка (на 14,3%), ^2шах при нагрузке (на 18,8%), дистанция 6-минутной ходьбы (на 32,8%), уменьшались двойное произведение (на 9,2%), содержание КТ-ргоВОТ в плазме крови (на 30,8%), у 11 пациентов уменьшался ФК ХСН с III до II. В результате терапии с применением ивабрадина увеличивались максимальная нагрузка (на 15,3%), при нагрузке (на 21,9%), дистанция 6-минутной ходьбы (на 56%), уменьшались двойное произведение (на 11,4%), содержание КТ-ргоВОТ в плазме крови (на
дно и через 6 мес терапии с применением метопролола
Показатель Метопролола сукцинат (n = 56) Ивабрадин (n = 44)
исходно через 6 мес исходно через 6 мес
Исходная ЧСС в минуту 82,8 ± 15,0 72,2 ± 14,2* 85,0 ± 13,9 74,4 ± 15,3*
Минимальная граница диапазона, КРЦ в минуту 81,7 ± 13,4 73,0 ± 12,0* 84,7 ± 14,6 76,3 ± 13,9*
Максимальная граница диапазона, КРЦ в минуту 84,7 ± 15,7 75,0 ± 12,7* 88,2 ± 17,3 81,7 ± 14,6*
Диапазон синхронизации, КРЦ в минуту 4,1 ± 0,8 3,2 ± 0,7* 4,6 ± 1,3 6,3 ± 1,3**
Длительность развития СДС на минимальной границе, КЦ 35,3 ± 10,5 22,5 ± 7,5* 32,6 ± 7,3 24,7 ± 5,9**
Длительность развития СДС на максимальной границе, КЦ 38,9 ± 11,2 27,1 ± 6,7* 38,3 ± 9,3 32,9 ± 5,3**
Индекс РАС 14,3 ± 6,7 17,1 ± 5,5* 14,9 ± 7,0 26,4 ± 6,6**
Примечание. КРЦ — кардиореспираторные циклы; КЦ — кардиоциклы. Здесь и в табл. 2—8: * — р < 0,05; ** — р < 0,01 при сравнении с исходным значением показателя.
Таблица 3. Показатели эхокардиографии пациентов с ХСН III ФК исходно и через 6 мес терапии с применением метопролола сукцината или ивабрадина (M±SD)
Показатель Метопролола сукцинат (n = 56) Ивабрадин (n = 44)
исходно через 6 мес исходно через 6 мес
КДР ЛЖ, мм 58,1 ± 3,0 54,1 ± 2,9* 57,8 ± 3,3 53,4 ± 2,6*
ЗС ЛЖ, мм 9,9 ± 0,8 9,6 ± 1,5 10,1 ± 1,3 10,0 ± 0,6
МЖП, мм 11,2 ± 1,5 11,1 ± 2,5 10,9 ± 1,3 10,9 ± 0,7
ФВ ЛЖ,% 48,1 ± 3,7 53,1 ± 4,5* 47,6 ± 2,7 54,3 ± 3,3*
Переднезадний размер левого предсердия, мм: 42,9 ± 2,9 42,7 ± 3,7 43,1 ± 3,3 41,0 ± 4,6*
VE, см/с 55,6 ± 8,2 60,2 ± 9,7* 53,8 ± 6,6 57,1 ± 6,0*
VA, см/с 75,2 ± 9,7 70,1 ± 9,0* 73,1 ± 8,6 68,2 ± 7,3*
VE/VA 0,74 ± 0,15 0,85 ± 0,14* 0,73 ± 0,13 0,84 ± 0,13**
DTE, мс 286,3 ± 62,1 251,8 ± 57,6* 278,7 ± 49,8 240,7 ± 47,1*
IVRT ЛЖ, мс 147,9 ± 41,2 126,8 ± 38,2** 153,6 ± 39,8 121,5 ± 37,2**
Табл и ца 4. Показатели тредмилометрии, NT-proBNPв плазме крови, теста с 6-минутной ходьбой у пациентов с ХСН III ФК исходно и через 6 мес терапии с применением метопролола сукцината или ивабрадина (M ± SD)
Метопролола сукцинат Ивабрадин
Показатель (n = 56) (n = 44)
исходно через 6 мес исходно через 6 мес
Двойное 249,1 ± 49,4 226,2 ± 52,4* 238,6 ± 41,8 211,3 ± 39,8*
произведение
Максимальная 5,6 ± 1,5 6,4 ± 1,4* 5,9 ± 1,3 6,8 ± 1,9*
нагрузка, МБТб
УО , мл/кг/мин 2тах' 11,2 ± 2,9 13,3 ± 3,0* 11,9 ± 2,7 14,5 ± 2,0*
ЫТ-ргоБЫР, пг/мл 1320,3 ± 157,9 913,3 ± 128,7* 1281,6 ± 803,8 ± 70,9*
131,3
Дистанция 6-ми- 241,4 ± 64,4 320,6 ± 75,6* 231,7 ± 57,7 360,9 ± 55,7 *
нутной ходьбы, м
Табл и ца 5. Структура сердечно-сосудистых осложнений, зарегистрированных в течение 12 мес у пациентов с ХСН III ФК
Осложнение Метопролола сукцинат (n = 56) Ивабрадин (n = 44)
Декомпенсация ХСН 9 (16,7) 7 (15,9)
Ишемический инсульт 4 (7,1) 3 (6,8)
Инфаркт миокарда 2 (3,5) 2 (4,6)
Летальный исход 6 (8,9) 5 (9,1)
Примечание. В скобках указан процент.
Табл и ца 6. Зависимость частоты осложнений от исходных значений индекса РАС у пациентов с ХСН III ФК
Индекс РАС
Осложнение 100 и более 99—50 49—25 24—10 9 и менее
Декомпенсация ХСН — — — 5 11
Ишемический инсульт — — 2 2 3
Инфаркт миокарда — — — 1 3
Летальный исход — — — 2 9
37,3%), у 10 обследованных пациентов уменьшался ФК ХСН с III до II. Следовательно, при обоих вариантах терапии отмечалось повышение толерантности к физическим нагрузкам и снижение нейрогу моральной гиперактивации (табл. 4).
Комплексная терапия с применением метопролола сукцината при ХСН III ФК улучшала структурные и функциональные параметры ЛЖ. Повышение толерантности к физической нагрузке и снижение нейрогумораль-ной гиперактивации сочетались с повышением индекса РАС. Клинические эффекты комплексной терапии с применением ивабрадина при ХСН III ФК оказались сопоставимыми с действием метопролола сукцината.
В процессе терапии с применением метопролола сукцината побочные эффекты возникали в 3,6% случаев (нарушение половой функции у 2 больных), что не приводило к исключению из исследования. При лечении ивабрадином у 1 (2,3%) пациента патологические зрительные феномены (фотопсии) явились причиной отказа от участия в исследовании.
Для оценки прогностического значения РАС анализировали осложнения, возникавшие у обследованных в течение последующих 12 мес контролируемой терапии. Величина основного интегрирующего показателя пробы СДС — индекса РАС — сопоставлялась с числом госпитализаций из-за декомпенсации ХСН, острых церебральных или коронарных событий, смерти вследствие сердечно-сосудистых причин. Не наблюдалось существенных различий частоты каждого отдельного осложнения в группах метопролола сукцината и ивабрадина (табл. 5), что может быть связано с малым числом наблюдений.
По мере снижения индекса РАС у больных с ХСН отмечалось повышение частоты осложнений: наибольшее число ишемических инсультов, инфарктов миокарда и летальных исходов развивалось у пациентов с низкими (24—10) и неудовлетворительными (9 и менее) исходными показателями (табл. 6).
Согласно результатам исследования, у больных с систолической ХСН на фоне терапии с применением ß-адреноблокатора или ингибитора If-каналов, оказывавших сопоставимое позитивное влияние на РАС, частота сердечно-сосудистых осложнений в сравнивавшихся группах не различалась. Полученные данные свидетельствуют в пользу одинакового влияния двух применявшихся схем медикаментозной терапии на прогноз ХСН при ГБ и/или ИБС.
При анализе исходных величин основных показателей у пациентов с осложнениями оказались ниже индекс РАС (на 42,5%), ФВ ЛЖ (на 13,6%), максимальная нагрузка (на 33,3%), VO2max при нагрузке (на 26%); больше — КДР (на 6,2%), не различались соотношение VE/VA и содержание NT-proBNP в плазме крови. Полученные данные отражают исходно худшее структурно-функциональное состояние сердца, более низкие показатели РАС и толерантность к нагрузке пациентов с развивавшимися осложнениями (табл. 7).
Из 11 умерших пациентов с ХСН III ФК внезапная сердечная смерть регистрировалась у 9 (81,8%). Необходимо отметить, что у внезапно умерших больных наблюдалось достоверное отличие лишь одного показателя — у них оказался ниже индекс РАС (на 28,7%). Существенно не различались КДР, ФВ ЛЖ, VE/V/V, максимальная нагрузка, VO2max при нагрузке, содержание NT-proBNP в плазме крови (табл. 8).
Таким образом, полученные данные сопоставимы с результатами традиционных диагностических тестов, отражают независимое значение оценки РАС в прогнозе сердечно-сосудистых осложнений при ХСН III ФК со сниженной систолической функцией ЛЖ. Исходно неудовлетворительный РАС как следствие резко выраженного симпатопарасимпатического дисбаланса ассоциировался с повышенным риском внезапной сердечной смерти.
В связи с постарением населения промышленно развитых стран ХСН становится одной из основных составляющих заболеваемости и смертности от заболеваний сердечно-сосудистой системы [19]. ХСН, возникшая вследствие различных причин, диагностируется примерно у 15 млн человек в Европе [20]. У многих больных ХСН является следствием ГБ и ИБС [21]. Смертность при ХСН сравнима со смертностью при злокачественных новообразованиях — примерно 60% больных умирают в течение первых 5 лет после верификации диагноза [22]. По данным Фремингемско-го исследования, в течение 5 лет умирают 75% мужчин и 62% женщин с ХСН. У половины таких больных регистрируется рефрактерность к проводимой терапии. Остальные умирают внезапно в результате злокачественных желудочковых тахиаритмий. Внезапная сердечная смерть чаще встречается при ХСН II—III ФК, когда ее доля составляет 30—80%, и существенно реже встречается у больных с ХСН IV ФК (5—30%) [23].
ХСН является одной из наиболее частых причин госпитализации. В США от 5 до 10% всех госпитализаций связано именно с ХСН [24]. У пожилых пациентов ХСН — самая частая причина госпитализации. В Европе ХСН является прямой или косвенной причиной до 70% всех госпитализаций больных старше 70 лет. Ежегодно госпитализируется 20—30% больных с ХСН, причем более трети из них поступают в стационар повторно в течение 6—12 мес [25]. Данные, полученные у больных с нелеченой тяжелой дисфункцией ЛЖ, позволили по-новому взглянуть на патофизиологические механизмы прогрессирования ХСН и разви-
Таблица 7. Основные исходные показатели у пациентов с ХСН III ФК без осложнений и с осложнениями (M ± SD)
Показатель Без осложнений (n = 62) С осложнениями (n = 38)
Индекс РАС 15,1 ± 8,0 10,6 ± 5,1**
КДР ЛЖ, мм 56,2 ± 3,1 59,8 ± 3,4*
ФВ ЛЖ,% 50,2 ± 3,3 44,2 ± 3,0*
УЕ/УА 0,72 ± 0,12 0,75 ± 0,15
Максимальная 6,4 ± 1,5 4,8 ± 1,2*
нагрузка, МБТб
УО при нагрузке, 12,6 ± 2,9 10,0 ± 2,6*
мл/кг/мин
ЫТ-ргоБЫР, пг/мл 1288,3 ± 135,1 1321,8 ± 150,4
Таблица 8. Основные исходные показатели у паци-
ентов с ХСН III ФК с осложнениями и умерших внезапно
(M ± SD)
Показатель Осложнения (n = 29) Внезапная сердечная смерть (n = 9)
Индекс РАС 11,2 ± 5,5 8,7 ± 3,8*
КДР ЛЖ, мм 59,2 ± 3,3 61,7 ± 3,7
ФВ ЛЖ,% 44,6 ± 3,1 42,9 ± 2,7
УЕ/УА 0,75 ± 0,15 0,75 ± 0,15
Максимальная 5,0 ± 1,2 4,2 ± 1,2
нагрузка, МБТб
УО при нагрузке, 10,2 ± 2,5 9,4 ± 2,4
мл/кг/мин
ЫТ-ргоБЫР, пг/мл 1300,0 ± 138,7 1392,0 ± 188,1
тие сердечно-сосудистых осложнений. В появлении и усугублении симптомов ХСН главенствующее значение имеет гиперактивация симпатической нервной системы, которая наряду с повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы приводит к задержке ионов натрия и воды, вазоконстрикции и систолической дисфункции ЛЖ [26].
Несмотря на снижение ФВ ЛЖ, гиперактивация симпатической и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем не только поддерживает АД в пределах нормы, но и способствует его росту вследствие повышения периферического сосудистого сопротивления. Общий объем жидкости в организме увеличивается вследствие ее скопления в межклеточном пространстве. Эффективный почечный кровоток значительно снижается из-за выраженного спазма почечных артерий. В результате еще больше повышается концентрация в плазме норадреналина, активность ренина, альдостерона, предсердного натрийуретического пептида. Нарастающий симпатопарасимпатический дисбаланс повышает риск злокачественных желудочковых аритмий и как следствие внезапной сердечной смерти [27].
Так как регуляторно-адаптивные возможности опосредуются взаимодействием двух отделов вегетативной нервной системы — симпатического и парасимпатического, РАС при ХСН объективно и количественно отражает выраженность вегетативной дисфункции [28]
и тяжесть органных нарушений [29]. В соответствии с полученными нами данными на фоне сопоставимых клинических эффектов двух схем комплексной фармакотерапии с применением метопролола сукцината или ивабрадина регистрировалось сопоставимое количество осложнений. Частота госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН, а также частота развития ише-мического инсульта, инфаркта миокарда и летальных исходов была выше при низком и неудовлетворительном исходном РАС. Исходно неудовлетворительный РАС ассоциировался с повышенным риском внезапной сердечной смерти.
Из полученных данных очевидно, что РАС как объективный количественный показатель тяжести структурных и функциональных органных нарушений может применяться для прогнозирования сердечнососудистых осложнений при ХСН с нарушенной систолической функцией ЛЖ. Исходно неудовлетворительный РАС как следствие выраженной нейрогуморальной гиперактивации и значительной вегетативной дисфункции при систолической ХСН ассоциируется с повышенным риском внезапной сердечной смерти. В работе использован новый методологический подход, основанный на комплексном изучении функционального состояния целостного организма, а не только на оценке отдельных структур и функций органов-мишеней либо эффектов проводимой медикаментозной терапии.
Результаты исследования согласуются с положениями европейских Рекомендаций по диагностике и лечению острой сердечной недостаточности и ХСН 2012 г. [30] и национальных Рекомендаций по диагностике и лечению ХСН 2013 г. [31], в которых ивабрадин рассматривается в качестве возможной альтернативы Р-адреноблокаторам.
ЛИТЕРАТУРА
1. Liu L., Eisen H.J. Epidemiology of heart failure and scope of the problem. Cardiol. Clin. 2014; 32 (1): 1—8.
2. Braunwald E. Heart failure. JACC Heart Fail. 2013; 1 (1): 1—20.
3. Wu L., Jiang Z., Li C., Shu M. Prediction of heart rate variability on cardiac sudden death in heart failure patients: a systematic review. Int. J. Cardiol. 2014; 174 (3): 857—60.
4. Wellens H.J., Schwartz P.J., Lindemans F.W. et al. Risk stratification for sudden cardiac death: current status and challenges for the future. Eur Heart J. 2014; 35 (25): 1642—51.
5. Allen L.A., Magid D.J., Gurwitz J.H. et al. Risk factors for adverse outcomes by left ventricular ejection fraction in a contemporary heart failure population. Circ. Heart Fail. 2013; 6 (4): 635—46.
6. Cooney M.T., Vartiainen E., Laakitaien T. et al. Elevaited resing heart rate is an independent risk factor for cardiovascular disease in healthy men and women. Am. Heart J. 2010; 159 (4): 612—9.
7. Zhang X., Ma L.L., Yao D.K., Wang L.X. Prediction values of T wave alternans for sudden cardiac death in patients with chronic heart failure: a brief review. Congest. Heart Fail. 2011; 17 (3): 152—6.
8. Fonarow G.C. Clinical risk prediction tools in patients hospitalized with heart failure. Rev. Cardiovasc. Med. 2012; 13 (1): e14—23.
9. Garbi M., McDonagh T., Cosyns B. et al. Appropriateness criteria for cardiovascular imaging use in heart failure: report of literature review. Eur. Heart J. Cardiovasc. Imag. 2015; 16—2: 147—53.
10. Arena R., Cahalin L.P., Borghi-Silva A., Phillips S.A. Improving functional capacity in heart failure: the need for a multifaceted approach. Curr. Opin. Cardiol. 2014; 29 (5): 467—74.
11. Покровский В.М. Формирование ритма сердца в организме человека и животных. Краснодар: Кубань-Книга; 2007.
12. Покровский В.М., Пономарев В.В., Артюшков В.В. и др. Система для определения сердечно-дыхательного синхронизма у человека. Патент РФ № 86860, 2009.
13. Покровский В.М. Сердечно-дыхательный синхронизм в оценке регуляторно-адаптивных возможностей организма. Краснодар: Кубань-Книга; 2010.
14. Lang R.M., Biering M., Devereux R.B. et al. Recommendations for chamber quantification: a report from the American Society of Echocardiography's Guidelines and Standards Committee and the Chamber Quantification Writing Group, developed in conjunction with the European Association of Echocardiography, a branch of the European Society of Cardiology. J. Am. Soc. Echocardiogr. 2005; 18 (12): 1440—63.
15. Васюк Ю.А. Руководство по функциональной диагностике в кардиологии. М.: Практическая Медицина; 2012.
16. Oremus M., Don-Wauchope A., McKelvie R. et al. BNP and NT-proBNP as prognostic markers in persons with chronic stable heart failure. Heart Fail Rev. 2014; 19 (4): 471—505.
17. Borg G. Psychophysical bases of perceived exertion. Med. Sci. Sport Exerc. 1982; 14 (5): 377—81.
18. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. 3-е изд. М.: Медиа Сфера; 2006.
19. Mozaffarian D., Benjamin E.J., Go A.S. et al. Heart disease and stroke statistics-2015 update: A report from the American Heart Association. Circulation. 2015; 131(4): e29—322.
20. Braunschweig F., Cowie M.R., Auricchio A. What are the costs of heart failure? Europace. 2011; 13 (Suppl. 2): ii13—17.
21. Azad N., Lemay G. Management of chronic heart failure in the older population. J. Geriatr. Cardiol. 2014; 11 (4): 329—37.
22. Stewart S., Macintyre K., Hole D.J. et al. More "malignant" than cancer. Five-year survival following a first admission for heart failure. Eur. J. Heart Fail. 2001; 3 (3): 315—22.
23. Shiga T., Kasanuki H. Drug therapy for ventricular tachyarrhythmia in heart failure. Circ. J. 2007; 71 (Suppl. A): A90—6.
24. Yancy C.W., Jessup M., Bozkurt B. et al. American College of Cardiology Foundation; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J. Am. Coll. Cardiol. 2013; 62 (16): e147—239.
25. Ambrosy A.P., Gheorghiade M., Chioncel O. et al. Global perspectives in hospitalized heart failure: regional and ethnic variation in patient characteristics, management, and outcomes. Curr. Heart Fail. Rep. 2014; 11 (4): 416—27.
26. McMurray J.J. Clinical practice. Systolic heart failure. N. Engl. J. Med. 2010; 362 (3): 228—38.
27. Shen M.J., Zipes D.P. Role of the autonomic nervous system in modulating cardiac arrhythmias. Circ. Res. 2014; 114 (6): 1004—21.
28. Покровский В.М., Абушкевич В.Г., Дашковский А.И., Шапиро С.В. Возможность управления ритмом сердца посредством произвольного изменения частоты дыхания. Доклады АН СССР. 1985; 283 (3): 738—40.
29. Трегубов В.Г., Покровский В.М., Канорский С.Г. Количественная оценка регуляторно-адаптивного статуса в определении тяжести хронической сердечной недостаточности. Клиническая медицина. 2012; 8: 32—5.
30. McMurray J.J., Adamopoulos S., Anker S.D. et al. ESC Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur. Heart J. 2012; 33 (14): 1787—847.
31. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П. и др. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр). Журнал Сердечная недостаточность. 2013; 14 (7): 379—472.
REFERENCES
1. Liu L., Eisen H.J. Epidemiology of heart failure and scope of the problem. Cardiol. Clin. 2014; 32 (1): 1—8.
2. BraunwaldE. Heart failure. JACC Heart Fail. 2013; 1 (1): 1—20.
3. Wu L., Jiang Z., Li C., Shu M. Prediction of heart rate variability on cardiac sudden death in heart failure patients: a systematic review. Int. J. Cardiol. 2014; 174 (3): 857—60.
4. Wellens H.J., Schwartz P.J., Lindemans F.W. et al. Risk stratification for sudden cardiac death: current status and challenges for the future. Eur. Heart J. 2014; 35 (25): 1642—51.
5. Allen L.A., Magid D.J., Gurwitz J.H. et al. Risk factors for adverse outcomes by left ventricular ejection fraction in a contemporary heart failure population. Circ. Heart Fail. 2013; 6 (4): 635—46.
6. Cooney M.T., Vartiainen E., Laakitaien T. et al. Elevaited resing heart rate is an independent risk factor for cardiovascular disease in healthy men and women. Ат. Heart J. 2010; 159 (4): 612—9.
7. Zhang X., Ma L.L., Yao D.K., Wang L.X. Prediction values of T wave alternans for sudden cardiac death in patients with chronic heart failure: a brief review. Congest. Heart Fail. 2011; 17 (3): 152—6.
8. Fonarow G.C. Clinical risk prediction tools in patients hospitalized with heart failure. Rev. Cardiovasc. Med. 2012; 13 (1): e14—23.
9. Garbi M., McDonagh T., Cosyns B. et al. Appropriateness criteria for cardiovascular imaging use in heart failure: report of literature review. Eur. Heart J. Cardiovasc. Imag. 2015; 16—2: 147—53.
10. Arena R., Cahalin L.P., Borghi-Silva A., Phillips S.A. Improving functional capacity in heart failure: the need for a multifaceted approach. Curr. Opin. Cardiol. 2014; 29 (5): 467—74.
11. Pokrovskiy V.M. Formation of the heart rhythm in the organism of humans and animals. Krasnodar: Kuban-kniga 2007. (in Russian)
12. Pokrovskiy V.M., Ponomarev V.V., Artyushkov V.V. et al. System for determining cardiorespiratory synchronism in humans. Patent RF N 86860. (in Russian)
13. Pokrovskiy V.M. Cardiorespiratory synchronism in evaluating regulatory-adaptive capabilities of the organism. Krasnodar: Kuban-kniga 2010. (in Russian)
14. Lang R.M., Biering M., Devereux R.B. et al. Recommendations for chamber quantification: a report from the American Society of Echocardiography's Guidelines and Standards Committee and the Chamber Quantification Writing Group, developed in conjunction with the European Association of Echocardiography, a branch of the European Society of Cardiology. J. Am. Soc. Echocardiogr. 2005; 18 (12): 1440—63.
15. Vasyuk Yu.A. Manual for functional diagnostics in Cardiology. Moscow: «Prakticheskaya Meditsina», 2012. (in Russian)
16. Oremus M., Don-Wauchope A., McKelvie R. et al. BNP and NT-proBNP as prognostic markers in persons with chronic stable heart failure. Heart Fail Rev. 2014; 19 (4): 471—505.
17. Borg G. Psychophysical bases of perceived exertion. Med. Sci. Sport Exerc. 1982; 14 (5): 377—81.
18. Rebrova O.Yu. Statistic analysis of medical data. Utilizing the STATISTICA package. 3rd edition. Moscow: Mediasphera 2006. (in Russian)
19. Mozaffarian D., Benjamin E.J., Go A.S. et al. Heart disease and stroke statistics-2015 update: A report from the American Heart Association. Circulation. 2015; 131(4): e29—322.
20. Braunschweig F., Cowie M.R., Auricchio A. What are the costs of heart failure? Europace. 2011; 13 (Suppl. 2): ii13—17.
21. Azad N., Lemay G. Management of chronic heart failure in the older population. J. Geriatr. Cardiol. 2014; 11 (4): 329—37.
22. Stewart S., Macintyre K., Hole D.J. et al. More "malignant" than cancer. Five-year survival following a first admission for heart failure. Eur. J. Heart Fail. 2001; 3 (3): 315—22.
23. Shiga T., Kasanuki H. Drug therapy for ventricular tachyarrhythmia in heart failure. Circ. J. 2007; 71 (Suppl. A): A90—6.
24. Yancy C.W., Jessup M., Bozkurt B. et al. American College of Cardiology Foundation; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J.Am. Coll. Cardiol. 2013; 62 (16): e147—239.
25. Ambrosy A.P., Gheorghiade M., Chioncel O. et al. Global perspectives in hospitalized heart failure: regional and ethnic variation in patient characteristics, management, and outcomes. Curr. Heart Fail. Rep. 2014; 11 (4): 416—27.
26. McMurray J.J. Clinical practice. Systolic heart failure. N. Engl. J. Med. 2010; 362 (3): 228—38.
27. Shen M.J., Zipes D.P. Role of the autonomic nervous system in modulating cardiac arrhythmias. Circ. Res. 2014; 114 (6): 1004—21.
28. Pokrovskiy V.M., Abushkevich V.G., Dashkovskiy A.I., Shapiro S.V. The possibility to control the heart rhythm by means of arbitrary change in respiratory rate. Reports of the Academy of Sciences. 1985; 283 (3): 738—40. (in Russian)
29. Tregubov V.G., Pokrovskiy V.M., Kanorskiy S.G. Quantitative evaluation of regulatory adaptive status in determining the severity of chronic heart failure. Klinicheskaya meditsina. 2012, 8: 32—5. (in Russian)
30. McMurray J.J., Adamopoulos S., Anker S.D. et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur. Heart J. 2012; 33 (14): 1787—847.
31. Mareev V.Yu., Ageev F.T., Arutyunov G.P. et al. National recommendations of the Society of specialists on heart failure, Russian cardiological society, Russian scientific medical society for treating CHF (fourth edition). Zhurnal serdechnaya nedostatochnost'. 2013; 14 (7): 379—472. (in Russian)
Поступила (received) 15.03.15
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015
УДК 616.12-009.72-06:616.127-005.8]-008:6-036.11]-092
СВЯЗЬ ПОЛИМОРФИЗМОВ ЛОКУСОВ G-1082A И C-592A ГЕНА IL10 С МУЛЬТИФОКАЛЬНЫМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ БЕЗ ПОДЪЕМА СЕГМЕНТА ST
Бернс С.А.1'2, Шмидт Е.А.1, Макеева О.А.1, Голикова А.А.2, Иванова Т.Б.2, Нагирняк О.А.1, Барбараш О.Л.1
1ФГБНУ«Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», 650002, г. Кемерово; 2ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России., 127473, г. Москва
Для корреспонденции: Шмидт Евгения Александровна — канд. мед. наук, науч. сотр. лаб. патологии кровообращения; e-mail: e.a.shmidt@mail.ru
Цель. Изучение ассоциации полиморфных вариантов G-1082A (rs3024491) и C-592A (rs1800872) гена IL10 с мульти-фокальным атеросклерозом (МФА) у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (ОКСб^Т). Материал и методы. У 178 пациентов определены генотипы полиморфизмов С-592А (rs1800872) и G-1082А (rs3024491) гена IL10; кроме того, у 93 больных оценен уровень интерлейкина-10 (IL-10) количественным методом твердофазного иммуноферментного анализа. У всех пациентов проведена визуализация коронарных и периферических артерий.
Результаты. Для полиморфизма rs1800872 (С-592А) гена IL10у носителей генотипа СС (gg) выявлена тенденция к ассоциации с сахарным диабетом 2-го типа, а носители генотипа АА (tt) имели более высокую концентрацию липо-протеинов высокой плотности и меньшую толщину комплекса интима—медиа. Частота МФА у носителей разных генотипов полиморфизма rs1800872 IL10 практически не различалась, однако генотип CA(gt) ассоциирован с более тяжелым проявлением атеросклероза, в то время как генотип АА(й) указанного полиморфизма гена IL10 ассоциирован с низкой частотой стеноза периферических артерий. Установлено, что носители генотипа АА(П) полиморфизма rs1800872 характеризовались более высоким уровнем IL-10. Связи полиморфизма rs3024491 гена IL10 с концентрацией IL-10 в крови, клиническими факторами риска и МФА не выявлено.
