CC BY
14
DOI: https://doi.org/10.23670/IRJ.2017.60.048 Расулов Н.А.1, Калиберденко В.Б.2, Кузнецов Э.С.3, Ганиева Л.С.4, Якубов Ю.К.5, Амдиев А.А.6,
Ильясов Р.К.7
1ORCID: 0000-0001-5519-4218, Студент, Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского;
2ORCID: 0000-0003-1693-3190, Кандидат медицинских наук, доцент, Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского;
3ORCID: 0000-0001-8309-7810 Ассистент, Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского;
4,5Студент, Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского;
6 Врач-гематолог, Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Республики Крым «Крымский
республиканский онкологический клинический диспансер имени В.М. Ефетова»;
7 Врач-гематолог, Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Республики Крым «Крымский
республиканский онкологический клинический диспансер имени В.М. Ефетова».
ОЦЕНКА РАННЕГО ОТВЕТА НА ЛЕЧЕНИЕ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ ПОЛИХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ПРОГРАММ BEACOPP-14, BEACOPP-БАЗОВЫЙ И ABVD У БОЛЬНЫХ С РАПРОСТРАНЕНННЫМИ СТАДИЯМИ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА
Аннотация
Произведен анализ эффективности схем полихимиотерапии у пациентов с распространёнными стадиями лимфомы Ходжкина. Исследование проводилось по результатам лечения 51 пациента, с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина. В качестве протоколов сравнения использовались режимы BEACOPP-14, BEACOPP-базовый и ABVD. Оценка раннего ответа на терапию проводилась по критериям полной и частичной ремиссии, прогрессирования заболевания и смерти. Результаты исследования продемонстрировали высокую эффективность схемы BEACOPP-14 у больных на поздних стадиях лимфомы Ходжкина.
Ключевые слова: лимфогранулематоз, лимфома Ходжкина, полихимиотерапия, BEACOPP-14, BEACOPP-базовый, ABVD.
Rasulov N.A.1, Kaliberdenko V.B.2, Kuznetsov E.S.3, Ganieva L.S.4, Yakubov Yu.K.5, Amdiev A.A.6, Ilyasov R.K.7
1ORCID: 0000-0001-5519-4218, Student, V.I. Vernadsky Crimean Federal University;
2ORCID: 0000-0003-1693-3190, MD, Associate Professor, V.I. Vernadsky Crimean Federal University;
3ORCID: 0000-0001-8309-7810 Assistant, V.I. Vernadsky Crimean Federal University;
4,5Student, V.I. Vernadsky Crimean Federal University;
6Hematologist, State Budgetary Health Care Institution of the Crimean Republic "Crimea State Oncology Clinical
Dispensary named after V.M. Efetov";
7Hematologist, State Budgetary Health Care Institution of the Crimean Republic "Crimea State Oncology Clinical
Dispensary named after V.M. Efetov";
EVALUATION OF EARLY RESPONSE TO TREATMENT USING MULTIAGENT CHEMOTHERAY PROGRAMS BEACOPP-14, BEACOPP-BASE AND ABVD IN THE TREATMENT OF PATIENTS AT ADVANCED
STAGES OF HODGKIN DISEASE
Abstract
The paper contains analysis of the efficacy of multiagent chemotherapy schemes in the treatment of patients at advanced stages of Hodgkin disease. The study is based on the results of treatment of 51 patients at advanced stages of Hodgkin disease. We used BEACOPP-14, BEACOPP-base and ABVD modes as comparison protocols. Evaluation of the early response to therapy was performed by the criteria of complete and partial remission, disease progression and death. The results of the study demonstrated high efficiency of BEACOPP-14 scheme among patients at late stages of Hodgkin disease.
Keywords: lymphogranuloma, Hodgkin disease, multiagent chemotherapy, BEACOPP-14, BEACOPP-base, ABVD.
Впервые лимфома Ходжкина, как злокачественное заболевание лимфатической системы, была упомянута в
1 832 г. в статье британского медика Томаса Ходжкина, который на тот момент выделил заболевание в отдельную нозологическую форму. Долгое время заболевание носило фатальный характер [1], так Арманн Труссо, описавший клинику лимфомы Ходжкина, называл заболевание «аденией», что говорило о безнадежном прогнозе. Наиболее остро стояла проблема терапии пациентов с распространёнными стадиями, считавшиеся до середины ХХ ст. инкурабельными [2]. Успехом в истории терапии лимфомы Ходжкина, можно считать использование в гематологической практике V.T. DeVita и коллегами таких химиопрепаратов, как винкристин, прокарбазин, хлорметан, и преднизолон (схема МОРР), что привело к позитивным результатам терапии приблизительно у 50% больных с распространенными стадиями болезни Ходжкина (Aleman B.M. et al., 2003). Благодаря чему, сегодня, лимфогранулематоз стал одним из немногих высококурабельных заболеваний в структуре онкогематологии. По данным германской группы по изучению лимфомы Ходжкина, German Hodgkin Study Group, достижение полной ремиссии у больных с распространенными стадиями возможно в 70-90% случаев, при использовании эффективных режимов полихимиотерапии в комбинации с лучевой терапией или без нее.
Актуальным остается проблема выбора схемы полихимиотерапии у пациентов с распространёнными стадиями лимфомы Ходжкина (III—IV стадии, а также стадия ПВ с массивным поражением средостения или наличием экстранодального поражения в пределах стадии Е). В рамках данного вопроса обсуждаются 2 направления -использование схемы ABVD [5, 6, 8] (адриамицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин) в качестве стартовой терапии, которая была признана в свое время "золотым стандартом" или проведение терапии с применения режимов BEACOPP [3, 4] (блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизолон). Исследования по применению схемы ABVD у больных с распространёнными стадиями, демонстрируют относительно высокие показатели 5-ти летней общей выживаемости - 80-85%, однако анализ 14-ти летней общей выживаемости, в работе
G.P. Canellos, 2002, показали более низкие значения до 50-55%. Результаты терапии по протоколу BEACOPP (в модификациях базовый или escalated) в клинических исследованиях, демонстрируют небольшое преимущество, в частности, по анализу 10-летней выживаемости 80-86%. Дискуссия по поводу выбора схемы полихимиотерапии у больных на поздних стадиях лимфомы Ходжкина продолжается и сегодня. Говоря об эффективности той или иной программы полихимиотерапии, принципиально важным является учет показателей общей выживаемости, частоты возникновения рецидивов (ранних и поздних), уровня токсичности схем терапии и вторичных осложнений.
Задача по излечению больных с лимфомой Ходжкина решена - совершенствуются и применяются схемы химиолучевой терапии. Сегодня, приоритетной и высшей целью стоит поиск возможностей для обеспечения долгой и благополучной жизни пациентов [7].
Цель исследования
Проведение полихимиотерапии по программам BEACOPP-14, BEACOPP-базовый и ABVD у больных на поздних стадиях лимфомы Ходжкина с целью анализа ранней эфективности применения данных схем.
Материалы и методы
Исследование проводилось по результатам лечения 51 пациента, с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина, получавшие терапию в условиях отделения гематологии и химиотерапии ГБУЗ РК "Крымский республиканский онкологический клинический диспансер имени В.М. Ефетова" г. Симферополя, за период с апреля 2008 года по март 2016. Медиана возраста 38,4 (от 19 до 69 лет), мужчины: женщины 1:1,4. Постановка диагноза осуществлялась по результатам гистологического исследования биопсионного материала из пораженного лимфатического узла, включая лабораторные методы (общий и биохимический анализ крови) инструментальные методы визуализации (компьютерная томография органов брюшной полости и грудной клетки, ультразвуковое исследование периферических лимфатических узлов). Для проведения исследования выделены 3 группы пациентов, которым были запланированы 6-8 курсов ХТ, с последующей лучевой терапией на область поражения: I - 17 человек, которым проводилась терапия по схеме ABVD; II - 17 человек, по программе BEACOPP-базовый; III - 17 человек, режим ХТ проводился по схеме BEACOPP-14. По гистологическим вариантам заболевания больные распределились следующим образом: нодулярный склероз - 16 (31,3%), смешанно - клеточный вариант - 20 (39,2%), лимфоидное преобладание - 13 (25,5 %), лимфоидное истощение - 2 (3,9%). После получения 4-го курса полихимиотерапии проводилась позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) или компьютерная томография (КТ) для оценки ранней эффективности. По окончанию запланированного курса - выполнялась КТ. Статистическая обработка результатов проводилась при помощи программы Microsoft Office Excel 2007.
Результаты исследований
Запланированные 6-8 курсов химиотерапии были проведены у 47 исследуемых (92,2%), у 3 (5,9%) больных - 4 курса и у 1 (2,0%) пациента - 1 курс (см. таблица 1). Ответ на терапию оценивался по следующим критериям: полная ремиссия (ПР), частичная ремиссия (ЧР), прогрессирование заболевания (ПЗ) и смерть (С). На этапе проведения полихимиотерапии по программе ABVD (I группа), мы получили следующие результаты: ПР по окончанию курса была отмечена у 4 (23,5%) больных, ЧР у 8 (41,2%); ПЗ было выявлено у 4 (23,5%), а процент летальности составила 5,9%. Стоит отметить, что гибель данного пациента возникла после 1 курса полихимиотерапии, когда заболевание было выявлено на этапе диссеминации процесса (метастазирование в печень и головной мозг), что было подтверждено на аутопсии. У больных II группы, которым проводилась терапия по схеме BEACOPP-базовый, нам удалось достичь ПР у 3 больных (17,6%), ЧР у 7 (41,2%), устойчивость и дальнейшее прогрессирование опухолевого роста выявлено у 5 (29,4%) больных. Смертность в данной группе составила 11,8%: 1 больная погибла на этапе получения 4 курса ХТ от развившегося токсического гепатита и острой печеночной недостаточности и 1 пациент - на фоне пневмоцистной пневмонии и миелотоксического агранулоцитоза.
Таблица 1 - Эффективность лечения больных с лимфомой Ходжкина.
Схема Полная ремиссия Частичная ремиссия Прогрессирование Смерть
ABVD 4 (23,5%) 8 (47,1%) 4 (23,5%), 1 (5,9%.)
BEACOPP-базовый 3 (17,6%) 7 (41,2%) 5 (29,4%) 2 (11,8%)
BEACOPP-14 7 (41,2%) 9 (53,0%) - 1 (5,9%.)
Оценка эффективности терапии по программе BEACOPP-14 у пациентов III группы денный протокол показал: полную и частичную ремиссию - у 7 (41,2%) и 9 (53%) больных соответственно, с долей летальности - 5,9%. Гибель пациента данной группы, развилась на фоне декомпенсации сердечно-легочной деятельности, по результатам аутопсии - с явлениями плеврального и перикардиального выпота, дисфункцией клапана сердца.
Заключение
Применяемые полихимиотерапевтические программы у больных с распространенными стадиями ЛХ, в сравнительном анализе, показали высокую эффективность схемы BEACOPP-14 с уровнем полной ремиссии 36,8%, летальностью на терапии 5,9%, с отсутствием в группе случаев первичной резистентности. Показатели ответа на терапию при использовании схем BEACOPP-базовый и ABVD оказались несколько меньшими, с развитием устойчивости и дальнейшего прогрессирования опухолевого роста у 29,4% и 23,5% больных соответственно. Полученные данные требуют дополнительного подтверждения на большем объеме наблюдений.
Список литературы / References
1. Aleman BM, van den Belt-Dusebout AW, Klokman WJ et al. Long-term cause-specific mortality of patients treated for Hodgkin's disease. J Clin Oncol 2003; 21: 3431-3439.
2. Canellos GP, Rosenberg SA, Friedberg JW. Treatment of Hodgkin lymphoma: a 50-year perspective. J Clin Oncol. 2014; 32:163-8.
3. Diehl V, Franklin J, Pfreundschuh M, Lathan B, Paulus U, Hasenclever D, et al. Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin's disease. N Engl J Med. 2003; 348:2386-95.
4. Diehl V, Franklin J, Pfreundschuh M. Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin's disease. N Engl J Med. 2003; 348:2386-95.
5. Gordon LI, Hong F, Fisher RI, Bartlett NL, Connors JM, Gascoyne RD, et al. Randomized phase III trial of ABVD versus Stanford V with or without radiation therapy in locally extensive and advanced-Stage Hodgkin lymphoma: An intergroup study coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group (E2496) J Clin Oncol. 2013; 31:684-91.
6. Mounier N, Brice P, Bologna S. ABVD (8 cycles) versus BEACOPP (4 escalated cycle's >4 baseline): results in stage III-IV low-risk Hodgkin lymphoma (IPS 0-2) of the LYSA H34 randomized trial. Ann Oncol. 2014; 25:1622-8.
7. Skoetz N, Trelle S, Rancea M. Effect of initial treatment strategy on survival of patients with advanced-stage Hodgkin's lymphoma: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Oncol. 2013; 10:943-52.
8. Viviani S, Zinzani PL, Rambaldi A, Brusamolino E, Levis A, Bonfante V, et al. ABVD versus BEACOPP for Hodgkin's lymphoma when high-dose salvage is planned. N Engl J Med. 2011; 365:203-12.
DOI: https://doi.org/10.23670/IRJ.2017.60.008 Чибыева Л.Г1., Гатилова М.И.2
'ORCID: 0000-0002-1825-0097, Доктор медицинских наук, профессор, Северо-Восточный федеральный университет г. Якутск,
2 ORCID: 0000-0002-1825-0023, аспирант, Северо-Восточный федеральный университет г. Якутск МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ С НАЛИЧИЕМ СЫВОРОТОЧНЫХ МАРКЕРОВ ФАЗЫ РЕПЛИКАЦИИ MV
Аннотация
Исследовано 73 биопсийного материала больных с наличием в сыворотке крови маркеров фазы репликации HBV. Сопоставление гистологических признаков ХГ у больных с различными профилями сывороточных маркеров репликативной фазы HBV показало, что патология портальных трактов, некробиотические процессы паренхимы печени обнаруживались с одинаковой частотой независимо от профиля. Морфологическим субстратом аутоиммунной атаки против печеночных мембранных антигенов, даже при отсутствии в них HBV, являются перипортальные (ступенчатые) некрозы. Выявленные нами у 88,5% больных ступенчатые некрозы у всех из них сочетались с наличием лобулярного компонента, что отражает включение в патогенез хронических активных заболеваний печени с наличием сывороточных маркеров репликативной фазы HBV, наряду с иммунным цитолизом в виде реакции гиперчувствительности замедленного типа и аутоиммунных механизмов повреждения гепатоцитов.
Ключевые слова: хронический гепатит, гистологическое исследование, гепатоциты, некрозы, дистрофия.
Chibyeva L.G.1, Gatilova M.I.2
'ORCID: 0000-0002-1825-0097, MD, Professor, 2ORCID: 0000-0002-1825-0023, Postgraduate student,
North-Eastern Federal University, Yakutsk MORPHOLOGICAL CHARACTERISTICS OF CHRONIC HEPATITIS WITH SERAMARKERS OF HBV
REFLICATION PHASE
Abstract
The authors studied 73 biopsy materials of patients with the markers of HBV replication phase in blood serum. The comparison of histological signs of CH in patients with different profiles of seramarkers of HBV replicative phase showed that pathology of portal tracts and necrobiotic processes of liver parenchyma were detected with the same frequency irrespective of the profile. The morphological substrate of autoimmune attack against hepatic membrane antigens, even in the absence of HBV, are perihilar (piecemeal) necroses. The piecemeal necroses found in 88.5% of patients in these cases were combined with the lobular component, which reflects the inclusion of chronic active liver diseases in the pathogenesis and the presence of seramarkers of the HBV replicative phase, along with immune cytolysis in the form of a delayed type hypersensitivity reaction and autoimmune mechanisms of hepatocytes damage.
Keywords: chronic hepatitis, histological examination, hepatocytes, necrosis, dystrophy.
При гистологическом исследовании биопсийного материала 73 больных с наличием в сыворотке крови маркеров фазы репликации НВV обращало на себя внимание наличие у всех гидропической дистрофии гепатоцитов, в сочетании с зернистой у 6 (8,2%) и с жировой у 1(1,4%) больного. Патология портальных трактов выявлена у 71 (97,3%) больного. Последние были расширены с наличием обильной лимфоплазмоцитарной и макрофагальной инфильтрации у 70 (95,9%) и умеренной - у 72 (98,6%) больных. Сочетание лимфоплазмоцитарной и лейкоцитарной инфильтрации выявлено у 3 (4,1%), а формирование лимфоидных фолликулов у 3(4,1%) больных. У 4 (5,5%) больных отек и воспалительная инфильтрация портальных трактов сочетались с сегментарным разрушением и пролиферацией желчных канальцев. У 66 (90,4%) больных выявлены структурные изменения в виде портального у 65 (89,0%) и внутридолькового у 61 (83,6%) фиброза. У большинства больных фиброз сочетался с лимфоидно-клеточной инфильтрацией и некрозами гепатоцитов.
Некробиотические изменения паренхимы печени выявлены у 71 (97,3%) больных. Преобладали различной степени выраженности некрозы типа "piece meal" (ступенчатые), которые были обнаружены у 59(80, 8%) больных. У 8 (10,9%) выявлялись очаговые внутридольковые некрозы. У 2 (2,7%) больных имелись мостовидные некрозы.
