CC BY
13
DOI: 10.21870/0131 -3878-2021 -30-1 -58-77 УДК 616-006.04-02:614.876(470.3)
Оценка радиационных рисков злокачественных новообразований среди российских участников ликвидации последствий аварии
на Чернобыльской АЭС
Кащеев В.В., Чекин С.Ю., Карпенко С.В., Максютов М.А., Туманов К.А., Кочергина Е.В.,
Глебова С.Е., Иванов С.А., Каприн А.Д.1
МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, Обнинск;
1 ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, Москва
В данной работе представлены результаты исследования Национального радиационно-эпи-демиологического регистра (НРЭР) по оценке радиационных рисков заболеваемости солидными злокачественными новообразованиями (ЗНО), смертности от солидных ЗНО и заболеваемости лейкозами (за исключением хронических лимфолейкозов) в когортах российских участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС (ликвидаторов) за период наблюдения 1992-2019 гг. Численность когорт - более 65 тыс. человек, средний возраст на момент въезда в чернобыльскую зону - 34 года, средняя накопленная за период работы ликвидатора доза внешнего гамма-облучения всего тела - около 0,133 Гр. В исследованной российской когорте ликвидаторов наблюдались статистически значимые радиационные риски заболеваемости солидными ЗНО и смертности по причине солидных ЗНО, возрастающие с увеличением периода наблюдения когорты. За максимальный период наблюдения, с 1992 по 2019 гг., коэффициент избыточного относительного риска заболеваемости солидными ЗНО ERR/^=0,62 при 95% ДИ (0,29; 0,98), а коэффициент избыточного относительного риска смертности от солидных ЗНО ERR/^=0,74 при 95% доверительном интервале (ДИ) (0,32; 1,22), что, с учётом доверительных интервалов оценок, хорошо согласуется с аналогичными оценками, рассчитанными для российской когорты ликвидаторов с помощью моделей радиационных рисков, рекомендованных МКРЗ. Непараметрические оценки относительного радиационного риска (RR) в дозовых интервалах как для солидных ЗНО, так и для лейкозов в когорте ликвидаторов, статистически значимы только для доз 0,150 Гр и более. Для доз облучения менее 0,150 Гр линейная беспороговая модель радиационного риска является консервативной, т.е. приводит к завышенным оценкам радиационных рисков. Статистически значимый радиационный риск заболеваемости лейкозами ликвидаторов наблюдался только в течение первых 11 лет после чернобыльской аварии для периода наблюдения с 1986 по 1997 гг., ERR/^=4,41 при 95% ДИ (0,24; 14,23). В дальнейшем, вплоть до 2018 г., радиационный риск лейкозов не обнаруживался. Результаты дальнейших исследований радиационных рисков ЗНО в российской когорте ликвидаторов будут иметь важное практическое применение, обеспечивая оптимизацию контрольных уровней радиационной защиты для российских популяций и оказание адресной медицинской помощи облучённым лицам.
Ключевые слова: когортные исследования, заболеваемость, смертность, солидные злокачественные новообразования, лейкозы, когорта ликвидаторов, период наблюдения, избыточный относительный риск, стандартизованное отношение заболеваемости, стандартизованное отношение смертности, непараметрические оценки радиационного риска, радиационный риск, доза облучения.
Введение
Современная система норм и правил радиационной защиты, разрабатываемая Международной комиссией по радиологической защите (МКРЗ) [1], основана на оценках радиационных рисков в области малых доз облучения (менее 0,2 Зв). После задания предельных и граничных значений радиационных рисков для обоснования дозовых пределов и ограничений применяются модели радиационных рисков, которые ранее были идентифицированы на когортах облучённых
Кащеев В.В. - зав. лаб., к.б.н.; Чекин С.Ю.*- зав. лаб.; Карпенко С.В. - инженер; Максютов М.А. - зав. отд., к.т.н.; Туманов К.А. - зав. лаб., к.б.н.; Кочергина Е.В. - зав. лаб., к.м.н.; Глебова С.Е. - вед. науч. сотр., к.м.н.; Иванов С.А. - директор, д.м.н., проф. МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Каприн А.Д. - ген. директор, акад. РАН, д.м.н., проф. ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
•Контакты: 249035, Калужская обл., Обнинск, ул. Королёва, 4. Тел.: (484) 399-30-79; e-mail: [email protected].
лиц. Основной облучённой когортой, используемой для идентификации моделей радиационного риска, до сих пор является японская когорта лиц, переживших атомные бомбардировки в 1945 г. Эта когорта характеризуется широким диапазоном доз облучения - от нуля до нескольких Гр. Поскольку модели риска злокачественных новообразований (ЗНО), как правило, линейны по дозе облучения, то на оценки радиационных рисков в области малых доз существенно влияют эффекты в области высоких доз. При этом считается, что линейная по дозе модель риска предоставляет консервативную (завышенную) оценку риска в малых дозах [1]. При достигнутом в настоящее время уровне радиационной безопасности на предприятиях или в учреждениях дозы персонала, как правило, не превышают 0,02 Зв в год [2]. Поэтому идентификация моделей радиационных рисков в области малых доз является актуальной проблемой не только радиационной эпидемиологии, но и радиологической защиты [3-5].
За последние 35 лет опубликовано большое число работ по оценке радиационных рисков в области малых и средних доз, связанных с аварией на Чернобыльской АЭС в 1986 г. [6-20]. В японской когорте лиц, облучённых в диапазоне до нескольких Гр в результате атомных бомбардировок японских городов Хиросима и Нагасаки в 1945 г. [21 -23], до настоящего времени продолжаются исследования радиационных рисков. Радиационные риски в области малых доз исследуются также в когортах работников атомной промышленности [24].
Данная работа подводит промежуточный итог 33-летних исследований радиационных рисков ЗНО в когорте российских участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС (ликвидаторов), проводимых в Национальном радиационно-эпидемиологическом регистре (НРЭР) [6-10, 12-20]. Целью работы является оценка радиационных рисков солидных ЗНО и лейкозов в российской когорте ликвидаторов.
Материалы и методы Описание исследованных когорт
В базе данных НРЭР зарегистрировано более 130 тыс. ликвидаторов, имеющих официальные данные об индивидуальной поглощённой дозе внешнего гамма-облучения всего тела, накопленной за период работ в чернобыльской зоне. Технологии сбора медицинских данных и верификации диагнозов заболеваний и причин смерти, применяющиеся в НРЭР, описаны ранее [17].
В данной работе в когортах ликвидаторов, зарегистрированных в НРЭР, исследовались радиационные риски солидных ЗНО с кодами диагнозов С00.0-С80.9 в соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) [25], а также радиационные риски заболеваемости лейкозами (коды диагнозов МКБ-10: С91.0-С95.9), исключая хронические лим-фолейкозы (коды диагнозов МКБ-10: С90.1, С91.1 и С91.4). Принимая во внимание, что минимальный латентный период развития радиационно-индуцированных солидных ЗНО составляет около 5 лет, а лейкозов - менее 2 лет [26], начало наблюдения в когортах ликвидаторов было установлено с 1992 г. для исследования солидных ЗНО и с 1986 г. - для исследования лейкозов.
Для исследования радиационных рисков солидных ЗНО на основе базы данных НРЭР были сформированы ретроспективные когорты ликвидаторов с использованием следующих условий выбора:
- ликвидаторы мужского пола с зарегистрированными индивидуальными дозами облучения, въехавшие в зону чернобыльских работ в период с 26.04.1986 г. по 31.12.1987 г. в возрасте от 18 до 70 лет;
- зарегистрированные в НРЭР до 1992 г.;
- имеющие информацию о состоянии здоровья в течение периода наблюдения с 1992 по 2019 гг.;
- дополнительно, при исследовании заболеваемости, - не имевшие диагнозов ЗНО до 1992 г.
Общая численность когорты ликвидаторов, сформированной для анализа заболеваемости всеми солидными ЗНО, составила 66333 человек. Средний возраст на начало облучения (на начало работ в чернобыльской зоне) в когорте составил 33,47 года, средняя доза облучения, накопленная за период работ, - 0,132 Гр.
Численность когорты для анализа смертности от солидных ЗНО была немного больше -66506 человек, так как эта когорта дополнительно включала ликвидаторов с диагнозами солидных ЗНО, установленными до 1992 г., т.е. до начала наблюдения когорты. Средний возраст на начало облучения в этой когорте составил 33,51 года, а средняя доза - 0,133 Гр.
В табл. 1 и 2 представлены основные характеристики когорт ликвидаторов, сформированных для оценки радиационных рисков заболеваемости ЗНО (табл. 1) и радиационных рисков смертности от ЗНО (табл. 2), по 9 последовательно увеличивающимся периодам наблюдения: с 1992 г. по 2011-2019 гг.
Таблица 1
Основные характеристики когорт ликвидаторов, сформированных для анализа радиационных рисков заболеваемости солидными ЗНО
Период наблюдения, календарные годы Число новых случаев заболеваний Число человеко-лет под наблюдением Средний достигнутый возраст, лет
1992-2011 4 581 1 044 921,0 46,82
1992-2012 4 976 1 082 834,5 47,11
1992-2013 5 287 1 113 583,0 47,35
1992-2014 5 671 1 146 519,0 47,60
1992-2015 6 010 1 163 973,5 47,82
1992-2016 6 530 1 211 633,0 48,15
1992-2017 6 981 1 251 119,0 48,44
1992-2018 7 320 1 276 310,5 48,68
1992-2019 7 718 1 302 133,0 48,90
Таблица 2
Основные характеристики когорт ликвидаторов, сформированных для анализа радиационных рисков смертности от солидных ЗНО
Период наблюдения, календарные годы Число случаев смерти Число человеко-лет под наблюдением Средний достигнутый возраст, лет
1992-2011 2 792 1 060 697,0 46,93
1992-2012 3 032 1 100 360,0 47,22
1992-2013 3 233 1 132 534,0 47,47
1992-2014 3 462 1 167 237,0 47,74
1992-2015 3 661 1 186 301,0 47,97
1992-2016 4 008 1 236 098,0 48,31
1992-2017 4 272 1 277 367,0 48,62
1992-2018 4 496 1 304118,5 48,87
1992-2019 4 749 1 332 225,0 49,11
Сбор и верификацию данных о случаях гемобластозов среди лиц, подвергшихся радиационному воздействию, проводили согласно специально разработанному в НРЭР многоуровневому алгоритму верификации диагнозов [27]. На федеральном уровне НРЭР экспертизу первичных медицинских документов (контрольной карты больного онкологическим заболеванием, амбулаторной карты, истории болезни, протокола патологоанатомического вскрытия и т.п.), а также
пересмотр цитологических и гистологических препаратов проводили специалисты Медицинского радиологического научного центра им. А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Из-за длительности процесса верификации диагнозов к настоящему времени (2020 г.) для анализа доступны данные о заболеваемости лейкозами ликвидаторов мужского пола, проживающих в шести экономических регионах РФ, по 2018 г. включительно. Для исследования радиационных рисков лейкозов была сформирована ретроспективная когорта ликвидаторов со следующими характеристиками:
- ликвидаторы мужского пола с зарегистрированными индивидуальными дозами облучения, въехавшие в зону чернобыльских работ в период с 26.04.1986 г. по 31.12.1990 г. в возрасте от 18 до 70 лет;
- проживавшие в шести экономических регионах РФ: в Северо-Западном (в состав региона входят 4 субъекта РФ), Северо-Кавказском (12 субъектов), Волго-Вятском (5 субъектов), Поволжском (8 субъектов), Центрально-Чернозёмном (5 субъектов) и в Уральском (7 субъектов);
- не имевшие диагнозов лейкозов до 1986 г.;
- имеющие информацию о состоянии здоровья в течение периода наблюдения с 1986 по 2018 гг.
Численность когорты ликвидаторов для оценки радиационных рисков заболеваемости лейкозами составила 78097 человек, среди которых за период с 1986 по 2018 гг. было выявлено 158 случаев лейкозов, за исключением хронических лимфолейкозов. Средний возраст ликвидаторов на начало наблюдения составлял 34 года, средняя доза внешнего гамма-облучения всего тела, накопленная за период работ, - 108,3 мГр. При этом наибольшие дозы облучения получили ликвидаторы 1986 г. въезда в чернобыльскую зону (средняя доза - 166 мГр), а средняя доза ликвидаторов 1988-1990 гг. въезда составила 35 мГр.
Статистические методы исследования радиационных рисков
Для исследования радиационных рисков солидных ЗНО был использован когортный метод анализа [28]. Данные о ликвидаторах, вошедших в когорту, были стратифицированы следующим образом: 10 страт по возрасту ликвидаторов на момент въезда в чернобыльскую зону (18-24, 25-29, 30-34, 35-39, 40-44, 45-49, 50-54, 55-59, 60-64, 65-70); 14 страт по достигнутому возрасту (18-24, 25-29, 30-34, 35-39, 40-44, 45-49, 50-54, 55-59, 60-64, 65-69, 70-74, 75-79, 80-84, 85 и более лет); 28 страт по календарному году наблюдения, с 1992 по 2019 гг.; 3 страты по месту регистрации ликвидаторов (78 субъектов РФ разделены на 3 страты); а также 16 страт по дозе облучения со следующими верхними разделительными границами между стратами (не включая эту границу), в Гр: (0,005; 0,020; 0,030; 0,040; 0,050; 0,070; 0,090; 0,100; 0,110; 0,125; 0,150; 0,175; 0,200; 0,225; 0,250; 1,500).
Для исследования радиационных рисков лейкозов данные о ликвидаторах были стратифицированы следующим образом: 3 страты по возрасту ликвидаторов на момент приезда в чернобыльскую зону (18-29, 30-39, 40 и более лет); 4 страты по достигнутому возрасту (18-34, 35-39 40-44, 45 и старше); 33 страты по календарному году наблюдения, с 1986 по 2018 гг.
Данные стратификации по возрасту, календарному периоду наблюдения и месту регистрации ликвидаторов проводились для учёта зависимости фоновых (в отсутствие облучения) показателей заболеваемости или смертности от этих переменных модели риска.
Время нахождения каждого ликвидатора под риском заболеть исследуемой болезнью (или умереть от исследуемой болезни) вычислялось как разница дат Т1 и Т0, где Т0 - дата начала
наблюдения (дата въезда в чернобыльскую зону), а Т1 - наименьшая из следующих дат: дата регистрации диагноза из исследуемой группы болезней (или дата смерти от исследуемой болезни), дата выбытия из-под наблюдения по иным причинам (включая смерть по иной причине).
Для сравнения заболеваемости ЗНО в когорте ликвидаторов с заболеваемостью ЗНО мужского населения РФ и сравнения смертности от ЗНО в когорте ликвидаторов со смертностью от ЗНО мужского населения РФ, были оценены стандартизированные отношения заболеваемостей (SIR, от англ. Standardized Incidence Ratio) и смертностей (SMR, от англ. Standardized Mortality Ratio). Для каждого календарного года наблюдения в качестве контрольных показателей были использованы соответствующие повозрастные показатели заболеваемости и смертности мужского населения РФ, по данным Онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН [29, 30] (до 1993 г.) и по данным МНИОИ им. П.А. Герцена - за последующие годы [31-33].
Для оценки величин SIR и SMR исходными являются следующие модели наблюдаемого показателя заболеваемости ЗНО или смертности от ЗНО в когорте ликвидаторов для каждого календарного года наблюдения [28]:
^■INC С) = SlR(c)^XRFJNC(a,c), (1)
АMRTfa с) = SMR(c)^RFMRT(a,c), (2)
где a - достигнутый возраст в годах; с - календарный год наблюдения; ÄiNo(a,c) - наблюдаемый показатель заболеваемости ЗНО в исследуемой когорте ликвидаторов для возраста a в календарном году с; ÄMRr(a,c) - наблюдаемый показатель смертности от ЗНО в исследуемой когорте ликвидаторов для возраста a в календарном году с; ÄRF_iNo(a,c) - показатель заболеваемости ЗНО мужского населения РФ для возраста a в календарном году с по данным [29-33]; ÄRF_MRT(a,c) - показатель смертности от ЗНО мужского населения РФ для возраста a в календарном году с по данным [29-33]; SIR(c) - стандартизованное отношение заболеваемостей в календарном году с, оценивалось для солидных ЗНО или лейкозов (исключая хронические лимфо-лейкозы); SMR(c) - стандартизованное отношение смертностей в календарном году с, оценивалось для солидных ЗНО.
Оценки средних величин SIR и SMR по периодам наблюдения проводились в рамках аналогичных моделей:
^INcfa с) = SlR^XRFJNC(a,c), (3)
Лмят fa с) = SMR • ÄRFMRT (а, с), (4)
где SIR - средняя величина стандартизованного отношения заболеваемостей солидными ЗНО за период 1992-2019 гг., или лейкозами за периоды 1986-2018 гг. и 1986-1997 гг.; SMR - средняя величина стандартизованного отношения смертностей от солидных ЗНО за период 1992-2019 гг.
При оценке зависимости заболеваемости и смертности по причине солидных ЗНО от дозы внешнего облучения ликвидаторов использовалась Пуассоновская регрессия [28] с моделью избыточного относительного риска (ERR, от англ. Excess Relative Risk) заболеваемости или смертности:
XlNC (е, г, с, d) = X0 lNC (е, г, с) • RR (d) = X0 lNC (е, г, с) • [1 + ERR (d)], (5)
ЛMRT(e, г, с, d) = Ä0 MRT(e, г, с) • RR(d) = Ä0MRT(e, г, с) • [1 + ERR(d)], (6)
huMfa с, d) = Ä0 LKM(a, с) • RR(d) = Ä0 LKM(a, с) • [1 + ERR(d)], (7)
где e - категориальная переменная, обозначающая возраст при облучении, в годах; a - категориальная переменная, обозначающая достигнутый возраст, в годах; r - категориальная перемен-
ная, обозначающая место регистрации ликвидатора; с - категориальная переменная, обозначающая календарный год наблюдения; d- доза внешнего облучения в Гр; RR(d)=1+ERR(d) - относительный риск, зависящий от дозы облучения d; ERR(d) - избыточный относительный риск, зависящий от дозы облучения d; Xmc(e,r,c,d) - наблюдаемая заболеваемость солидными ЗНО в когорте; XMRr(e,r,c,d) - наблюдаемая смертность от солидных ЗНО в когорте; Ao_iNc(e,r,c) - фоновая (в отсутствие облучения) заболеваемость солидными ЗНО в когорте; Xo_MRr(e,r,c) - фоновая (в отсутствие облучения) смертность по причине солидных ЗНО в когорте; Xi_KM(a,c,d) - наблюдаемая заболеваемость лейкозами в когорте; Xo_LKM(a,c) - фоновая (в отсутствие облучения) заболеваемость лейкозами в когорте.
В работе получены оценки параметров линейной беспороговой (ЛБП) зависимости ERR от дозы облучения d:
где р - оцениваемый параметр, показатель избыточного относительного риска на единицу дозы, ERR/Гр.
Непараметрические оценки относительного риска (RR, от англ. Relative Risk) заболеваемости и смертности получены для трёх групп ликвидаторов, различающихся дозами облучения: для ликвидаторов с дозами 0,050-0,100 Гр, 0,100-0,150 Гр, 0,150-1,5 Гр. В качестве контрольной группы (для которой RR=1 по определению) была принята группа ликвидаторов с дозами менее 0,050 Гр. Модели относительного риска имели следующий вид:
hNc О, г, с, п) = X0 lNC (е, г, с) • RRn , (9)
^mrt (е, г, с, п) = Ao mrt (е, г, с) • RRn , (10)
Ькм (а, с, п) = A0 LKM (а, с) • RRn , (11)
где Xojnc, Xo_mrt и Xo_lkm - показатели контрольной группы: заболеваемости солидными ЗНО, смертности от солидных ЗНО и заболеваемости лейкозами соответственно; RRn - относительный риск n-ой дозовой группы ликвидаторов по отношению к контрольной группе (n=0 - для контрольной группы ликвидаторов с дозами менее 0,050 Гр, n=1 - для дозовой группы 0,050-0,100 Гр, n=2 - для дозовой группы 0,100-0,150 Гр, n=3 - для группы ликвидаторов с дозами 0,150 Гр и более); RRo=1.
Для оценки моделей (1-11) и их статистической значимости использовался метод максимального правдоподобия и реализующий его программный пакет Epicure [34].
Всего в исследованной когорте ликвидаторов за период 1992-2019 гг. было выявлено 7718 случаев заболеваний солидными ЗНО, среди которых 1741 случай - заболевания ЗНО пищевода, желудка и толстой кишки (МКБ-10: С15-С16, С18-С21) и 2014 случаев - заболевания ЗНО трахеи, бронхов и лёгкого (МКБ-10: С33-С34), а также 4749 случаев смерти от солидных ЗНО, среди которых 1110 случаев смерти от ЗНО пищевода, желудка и толстой кишки (МКБ-10: С15-С16, С18-С21) и 1668 случаев смерти от ЗНО трахеи, бронхов и лёгкого (МКБ-10: С33-С34).
Оценка SIR для солидных ЗНО (3) показывает, что за весь период наблюдения 1992-2019 гг. среднее значение показателя заболеваемости солидными ЗНО в исследованной когорте ликвидаторов на 11% превышало среднее значение показателя заболеваемости солидными ЗНО для мужского населения РФ: SIR=1,11 при 95% доверительном интервале (ДИ) (1,09; 1,13).
ERR(d) = fid,
(8)
Результаты
Все солидные злокачественные новообразования
Среднее значение показателя смертности от солидных ЗНО в когорте российских ликвидаторов, за тот же период 1992-2019 гг., не отличалось от соответствующего показателя мужского населения РФ: SMR=1,01 при 95% ДИ (0,98; 1,04).
В табл. 3 и 4 для последовательно увеличивающихся периодов наблюдения представлены оценки коэффициентов избыточного относительного риска на единицу дозы (ERR/Гр) для заболеваемости солидными ЗНО (табл. 3) и для смертности от солидных ЗНО (табл. 4), 95% ДИ этих оценок, а также величина р статистики отношения правдоподобий [28, 34]. Величина р<0,05 свидетельствует о статистически значимых оценках ERR/Гр [28].
Таблица 3
Оценки коэффициентов избыточного относительного риска на единицу дозы (БКК/Гр) заболеваемости солидными ЗНО в когорте ликвидаторов, полученные за различные
периоды наблюдения когорты
Период наблюдения, календарные годы ERR/Гр (95% ДИ) P
1992-2011 0,31 (-0,08; 0,74) 0,12
1992-2012 0,34 (-0,03; 0,76) 0,07
1992-2013 0,41 (0,04; 0,83) 0,03
1992-2014 0,46 (0,10; 0,86) 0,01
1992-2015 0,54 (0,18; 0,94) 0,003
1992-2016 0,55 (0,20; 0,93) 0,002
1992-2017 0,49 (0,16; 0,85) 0,003
1992-2018 0,58 (0,25; 0,95) < 0,001
1992-2019 0,62 (0,29; 0,98) < 0,001
Таблица 4
Оценки коэффициентов избыточного относительного риска на единицу дозы (БКК/Гр) смертности от солидных ЗНО в когорте ликвидаторов, полученные за различные
периоды наблюдения когорты
Период наблюдения, календарные годы ERR/Гр (95% ДИ) P
1992-2011 0,41 (-0,09; 0,99) 0,12
1992-2012 0,43 (-0,05; 0,98) 0,08
1992-2013 0,46 (-0,02; 1,00) 0,06
1992-2014 0,52 (0,05; 1,05) 0,03
1992-2015 0,63 (0,16; 1,16) 0,008
1992-2016 0,58 (0,14; 1,09) 0,009
1992-2017 0,64 (0,20; 1,13) 0,003
1992-2018 0,72 (0,28; 1,20) < 0,001
1992-2019 0,74 (0,32; 1,22) < 0,001
Как видно из табл. 3 и 4, как для заболеваемости, так и для смертности, при увеличении периода наблюдения оценки коэффициентов ERR/Гр монотонно возрастают и их статистическая значимость также растёт.
Непараметрические оценки относительного риска RR для заболеваемости ликвидаторов солидными ЗНО были проведены по модели (9), а для смертности ликвидаторов от солидных ЗНО - по модели (10), в трёх дозовых интервалах: 0,050-0,100 Гр, 0,100-0,150 Гр и более 0,150 Гр, относительно контрольной группы ликвидаторов с дозами облучения 0-0,050 Гр.
Статистически значимая оценка RR для заболеваемости всеми солидными ЗНО в совокупности (МКБ-10: С00-С80) получена только для ликвидаторов с дозами 0,150 Гр и более: RRo,15o+=1,13 при 95% ДИ (1,06; 1,21). Статистически значимая оценка RR для смертности от солидных ЗНО также получена только для ликвидаторов с дозами 0,150 Гр и более: RRo,15o+=1,16 при 95% ДИ (1,06; 1,26).
Линейная зависимость RR от дозы облучения в рамках ЛБП модели, выражающейся формулами (5-7) и (8), и непараметрические оценки RR, рассчитанные по моделям (9) и (10), представлены на рис. 1-3. Линия, состоящая из длинных штрихов, соответствует среднему значению RR(d)=/\+ERR(d)] линии, состоящие из коротких штрихов, соответствуют нижней и верхней границе 95% ДИ для оценки RR, определяемой по оценкам ERR/Гр из табл. 5-7. Точки и вертикальные отрезки соответствуют оценкам RR и их 95% ДИ, рассчитанным по моделям (9) и (10). Кроме того, вариабельность точечных непараметрических оценок RR в более узких дозовых интервалах представлена на рис. 1 и 2 небольшими окружностями: оценки RR относительно контрольной группы ликвидаторов с дозами менее 0,005 Гр получены для 15 последовательных непересекающихся дозовых интервалов с нижними границами 0,005; 0,020; 0,030; 0,040; 0,050; 0,070; 0,090; 0,100; 0,110; 0,125; 0,150; 0,175; 0,200; 0,225 и 0,250 Гр.
1,4
1.3
1,2
о: 1,1
си>
1
0,9
0,8
0 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25 0,3
Доза, Гр
Рис. 1. Относительный радиационный риск (RR) заболеваемости ликвидаторов всеми солидными ЗНО (МКБ-10: С00-С80) в рамках ЛБП модели (5, 8) и непараметрические оценки RR по дозовым интервалам в рамках модели (9).
1.4
1,3
1,2
а: 1,1
*) 1
0,9
0,8
0 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25 0,3
Доза, Гр
Рис. 2. Относительный радиационный риск (RR) смертности ликвидаторов по причине солидных ЗНО (МКБ-10: С00-С80) в рамках ЛБП модели (6, 8) и непараметрические оценки RR по дозовым интервалам в рамках модели (10).
Как в случае заболеваемости (рис. 1), так и в случае смертности (рис. 2) оценки RR солидных ЗНО, полученных в рамках ЛБП модели (5, 6), показывают очень хорошее согласие с непараметрическими оценками RR (9, 10), в рамках 95% ДИ этих оценок, только для доз облучения ликвидаторов свыше 0,150 Гр.
Солидные злокачественные новообразования по локализациям
Поскольку среди наблюдаемых случаев солидных ЗНО более половины составляли ЗНО трахеи, бронхов и лёгкого (МКБ-10: С33-С34) и ЗНО пищевода, желудка и толстой кишки (МКБ-10: С15-С16, С18-С21), оценки ERR/Гр за период наблюдения 1992-2019 гг. также были получены для этих локализаций ЗНО. Соответствующие значения коэффициентов ERR/Гр с 95% ДИ и величинами р для статистики отношения правдоподобий [28, 34] приведены в табл. 5 и 6.
Таблица 5
Оценки коэффициентов избыточного относительного риска на единицу дозы (БКК/Гр) заболеваемости солидными ЗНО в когорте ликвидаторов, по отдельным локализациям,
за период наблюдения 1992-2019 гг.
Рубрика МКБ-10 Число новых случаев заболеваний Число человеко-лет под наблюдением ERR/Гр (95% ДИ) Р
ЗНО пищевода, желудка и толстой кишки (МКБ-10: С15-С16, С18-С21) 1 741 1 326 311,5 0,89 (0,20; 1,74) 0,010
ЗНО трахеи, бронхов и лёгкого (МКБ-10: С33-С34) 2 104 1 328 913,5 0,85 (0,21; 1,62) 0,007
Таблица 6 Оценки коэффициентов избыточного относительного риска на единицу дозы (БКК/Гр) смертности от солидных ЗНО в когорте ликвидаторов, по отдельным локализациям, за период наблюдения 1992-2019 гг.
Рубрика МКБ-10 Число новых случаев заболеваний Число человеко-лет под наблюдением ERR/Гр (95% ДИ) Р
ЗНО пищевода, желудка и толстой кишки (МКБ-10: С15-С16, С18-С21) 1 110 1 332 517,0 0,77 (-0,05; 1,81) 0,069
ЗНО трахеи, бронхов и лёгкого (МКБ-10: С33-С34) 1 668 1 332 546,0 0,85 (0,13; 1,72) 0,019
Сравнивая с оценками радиационных рисков для всех солидных ЗНО, приведёнными выше в табл. 3 и 4, следует отметить, что оценки коэффициентов ERR/Гр по рассмотренным локализациям, как для заболеваемости, так и для смертности, больше, чем соответствующие оценки для всех солидных ЗНО в совокупности, хотя и не отличаются от них статистически значимо. Для смертности от ЗНО пищевода, желудка и толстой кишки статистически значимой оценки радиационного риска пока не получено.
Лейкозы
Оценки SIR (3) лейкозов проводились для трёх периодов наблюдения: 1986-1997 гг., 19982018 гг. и для всего периода 1986-2018 гг. За первые 11 лет после чернобыльской аварии превышение показателя заболеваемости лейкозами в когорте российских ликвидаторов над соответствующим показателем российского мужского населения составило 89%: SIR=1,89 при 95% ДИ (1,42; 2,45). Затем, за период 1998-2018 гг. показатель заболеваемости лейкозами ликвидаторов был на 23% ниже российского: SIR=0,77 при 95% ДИ (0,64; 0,93). В среднем за весь период наблюдения 1986-2018 гг. заболеваемость лейкозами ликвидаторов не отличалась от российского контрольного уровня: SIR=0,96 при 95% ДИ (0,82; 1,12).
В табл. 7 для различных периодов наблюдения в рамках ЛБП модели (7, 8) приведены оценки коэффициентов ERR/Гр для заболеваемости лейкозами (за исключением хронических лимфолей-козов), 90% ДИ этих оценок и величины p статистики отношения правдоподобий [28, 34].
Таблица 7
Оценки коэффициентов избыточного относительного риска Гр) заболеваемости
лейкозами в когорте ликвидаторов
Период наблюдения, календарные годы Число новых случаев заболеваний Число человеко-лет под наблюдением ЕРР/Гр (90% ДИ) Р
1986-1997 52 905 054 4,41 (0,24; 14,23) 0,074
1998-2018 106 1 082 600 -0,64 (-1,84; 1,76) >0,5
1986-2018 158 1 987 654 0,69 (-0,92; 3,13) >0,5
Для периода наблюдения 1986-1997 гг. нижняя граница 90% ДИ оценки коэффициента Е(№/Гр является положительной (0,24) и радиационный риск можно считать статистически значимым на уровне р<0,08. Позже 1997 г., как и за весь период наблюдения 1986-2018 гг., статистически значимый радиационный риск лейкозов не обнаруживается.
Непараметрические оценки относительного риска РР для заболеваемости ликвидаторов лейкозами были проведены по модели (11), так же, как и для солидных ЗНО, в трёх дозовых интервалах: 0,050-0,100 Гр, 0,100-0,150 Гр и более 0,150 Гр, относительно контрольной группы ликвидаторов с дозами облучения 0-0,050 Гр. Сравнение оценок РР в рамках ЛБП модели (7, 8) и непараметрических оценок РР по дозовым интервалам в рамках модели (11), для периода наблюдения 1986-1997 гг., приведено на рис. 3, где обозначения аналогичны рис. 1 и 2.
5,5-----------
5 ..-••"" 4,5
4 ..••-'"" 3,5 ....-■•'""
з ..•••■•■""
се ..•••■
а: 2,5 ...••■-
2 ЕРР/Гр = 4,41 ____— — — —""
1 ■-•<-"•""1"'"-Т.......—...................I...............................
0,5 I о
0----------
0 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25 0,3
Доза, Гр
Рис. 3. Относительный радиационный риск (РР) заболеваемости ликвидаторов
лейкозами (за исключением хронических лимфолейкозов) в рамках ЛБП модели (7, 8) и непараметрические оценки РР по дозовым интервалам в рамках модели (11) для периода наблюдения 1986-1997 гг.
Также, как и для солидных раков, для заболеваемости лейкозами хорошее согласие оценок РР по ЛБП модели риска (7, 8) с непараметрическими оценками РР (11) в рамках 90% ДИ этих оценок наблюдается вдозовой группе свыше 0,150 Гр.
Обсуждение результатов
Из ЛБП модели (5, 8) следует, что для средней дозы облучения ликвидаторов, равной 0,132 Гр, и при коэффициенте ЕРР/Гр=0,62 для заболеваемости солидными ЗНО за период 1992-2019 гг. (последняя строка табл. 1), среднее значение £/?/?=(0,62/Гр) (0,132 Гр)=0,082, т.е. наблюдаемая заболеваемость солидными ЗНО в когорте ликвидаторов в среднем на 8,2% превышает их заболеваемость, которая могла бы наблюдаться в этой когорте в отсутствие облучения. В то же
...-■■■"" ЕРР/Гр = 4,41 __. —- —'
>
..■■■■' , - ——--- """""
( >
1
время оценка SIR показывает, что среднее значение показателя заболеваемости солидными ЗНО в исследованной когорте ликвидаторов за период 1992-2019 гг. на 11 % превышало среднее значение показателя заболеваемости солидными ЗНО для мужского населения РФ: SIR= 1,11 при 95% ДИ (1,09; 1,13). Учитывая вышеприведённую оценку радиационного риска (превышение показателя на 8,2% связано с облучением ликвидаторов), можно предположить, что около 2,8%, из этого превышения на 11%, можно отнести на счёт лучшей выявляемости случаев ЗНО в когорте ликвидаторов по сравнению с мужской популяцией РФ.
Как показывают табл. 3 и 4, как для заболеваемости, так и для смертности при увеличении периода наблюдения оценки коэффициентов ERR/Гр монотонно возрастают и их статистическая значимость также растёт. Этот эффект может быть связан с зависимостью радиационного риска от времени, прошедшего после облучения, или от достигнутого возраста, так как одновременно с увеличением периода наблюдения в данной когорте возрастает средний достигнутый возраст.
Для японской когорты лиц, облучённых в результате атомных бомбардировок городов Хиросима и Нагасаки в 1945 г., коэффициент ERR/Гр зависит как от возраста при облучении, так и от достигнутого возраста [21-23]. Используя зависимости показателей ERR/Гр от возраста при облучении и достигнутого возраста, рекомендованные МКРЗ [1] для солидных ЗНО, в виде:
i а\ф i У \°Л-(Я-30)
ERR(a,g)/rp = (0,35/rp)-(^) -(1+^) , (12)
где a - достигнутый возраст в годах; g - возраст при облучении в годах; ®=-1,65 для заболеваемости, ю=-0,74 для смертности; у=-17 для заболеваемости, у=-31 для смертности, можно получить ожидаемые, в соответствии с этими моделями, значения ERR/Гр в исследованной когорте ликвидаторов для различных периодов наблюдения.
При вычислениях по формуле (12) следует учесть, что средний возраст при облучении g=33,47 года в когорте для исследования заболеваемости и g=33,51 года в когорте для исследования смертности, а средний достигнутый возраст увеличивается с увеличением периода наблюдения, как показано в табл. 1 и 2.
На рис. 4 и 5 приведено сравнение оценок коэффициентов ERR/Гр для солидных ЗНО, полученных в данном исследовании по данным НРЭР (табл. 3 и 4), и ожидаемых значений ERR/Гр, рассчитанных для этих когорт ликвидаторов по моделям МКРЗ (12).
При увеличении времени окончания наблюдения когорты ликвидаторов с 2011 г. до 2019 г. проявляется тенденция к увеличению радиационных рисков, оценённых по данным НРЭР: для заболеваемости - от ERR/^=0,31 до ERR/^=0,62, и для смертности - от ERR/^=0,41 до ERR/^=0,74. В настоящее время это увеличение нельзя связать с увеличением среднего достигнутого возраста ликвидаторов, так как при использовании в модели (8) параметра, модифицирующего величину ERR/Гр в зависимости от достигнутого возраста, аналогично модели МКРЗ (12), этот дополнительный параметр оказывается статистически не значимым. Ожидаемые значения ERR/Гр, рассчитанные по моделям МКРЗ (12) для этих же когорт ликвидаторов, наоборот, уменьшаются со временем, за счёт увеличения среднего достигнутого возраста в когорте. Всё же, формально оценки ERR/Гр, полученные по данным НРЭР (табл. 3 и 4), с учётом доверительных интервалов согласуются с ожидаемыми значениями.
Ранее, за период наблюдения 1992-2009 гг., для заболеваемости солидными ЗНО в этой когорте ликвидаторов была получена оценка ERR/^=0,47 с 95% ДИ (0,03; 0,96), а для смертности от солидных ЗНО - ERR/^=0,58 с 95% ДИ (0,002; 1,25) [18]. Эти оценки радиационных рисков
за ранний период наблюдения статистически значимо не отличаются от оценок, полученных в данном исследовании, но в среднем выше текущих оценок по периодам наблюдения до 2013 г. и ближе всего соответствуют текущим оценкам за период наблюдения 1992-2014 гг. (табл. 3 и 4).
Период наблюдения ERR/Гр , НРЭР ERR/Гр, МКРЗ
Рис. 4. Оценки коэффициентов показателей радиационных рисков (ERR/Гр) для заболеваемости ликвидаторов солидными ЗНО, полученные по данным НРЭР (табл. 3), и ожидаемые значения ERR/Гр, рассчитанные для этих когорт ликвидаторов по модели МКРЗ [1].
Период наблюдения ^taERR/Гр , НРЭР —^ERR/Гр, МКРЗ
Рис. 5. Оценки коэффициентов показателей радиационных рисков (ERR/Гр) для смертности ликвидаторов от солидных ЗНО, полученные по данным НРЭР (табл. 4), и ожидаемые значения ERR/Гр, рассчитанные для этих когорт ликвидаторов по модели МКРЗ [1].
Дополнительно принимая во внимание недавно обоснованную гипотезу о не монотонной зависимости радиационных рисков солидных ЗНО в когорте ликвидаторов от времени, прошедшего после облучения [35], следует ожидать, что на основе дальнейших наблюдений этой когорты могут быть идентифицированы модели радиационных рисков, включающие такие модифицирующие риск факторы, как достигнутый возраст и время после облучения.
Следует отметить, что модели МКРЗ [1] приводят к оценкам радиационных рисков заболеваемости солидными ЗНО, превышающим радиационные риски смертности от солидных ЗНО, в то время как полученные в данной работе по данным НРЭР оценки ERR/Гр для заболеваемости и смертности имеют обратное соотношение: радиационные риски заболеваемости солидными ЗНО выше, чем радиационные риски смертности от солидны ЗНО (рис. 4 и 5). Причины противоположных соотношений между радиационными рисками заболеваемости и смертности, оценёнными МКРЗ [1] по данным японской когорты облучённых лиц, и аналогичными оценками радиационных рисков в российской когорте ликвидаторов требуют дальнейших исследований.
Оценки ERR/Гр, полученные для отдельных рубрик солидных ЗНО, для пищевода, желудка и толстой кишки (МКБ-10: С15-С16, С18-С21), а также для трахеи, бронхов и лёгкого (МКБ-10: С33-С34), выше, чем оценки ERR/Гр для всех солидных ЗНО, как для заболеваемости, так и для смертности. Этот результат отличается от оценок, используемых МКРЗ [1] для вычисления тканевых факторов и эффективных доз, согласно которым, в частности, оценка ERR/Гр для заболеваемости ЗНО трахеи, бронхов и лёгкого меньше, чем для всех солидных ЗНО в совокупности. Следует заметить, что оценки радиационных рисков МКРЗ [1] проводились для японских когорт лиц, облучённых в 1945 г. [21 -23], и вопрос о их применимости к российским облучённым когортам остаётся открытым. Продолжение исследований радиационных рисков по отдельным локализациям ЗНО в когорте ликвидаторов имеет важное практическое значение, так как может уточнить методику оценки эффективных доз для российских облучённых когорт.
За период наблюдения 1986-1997 гг. (первые 11 лет после чернобыльской аварии) заболеваемость лейкозами в когорте ликвидаторов на 89% превышала заболеваемость российского мужского населения: SIR=1,89. За тот же период получена оценка радиационного риска лейкозов ликвидаторов ERR/^=4,41 с 90% ДИ (0,24; 14,23), которая статистически значимо не отличается от оценки ERR/^=4,17 с 90% ДИ (0,18; 13,24), полученной ранее [19]. При средней дозе облучения в когорте 0,108 Гр и коэффициенте ERR/^=4,41, среднее значение ERR^^/^)^,^ Гр)=0,476, т.е. наблюдаемая заболеваемость лейкозами в когорте ликвидаторов в среднем на 47,6% превышает их заболеваемость, которая могла бы наблюдаться в этой когорте при отсутствии облучения. Из наблюдаемого 89% превышения заболеваемости лейкозами ликвидаторов над российским контрольным уровнем, 41,4% (89% - 47,6%) может быть обусловлено лучшей, т.е. более ранней, выявляемостью лейкозов в когорте ликвидаторов по сравнению с мужской популяцией РФ. Это согласуется и с уменьшением на 23% (относительно российского контрольного уровня) числа выявленных лейкозов у ликвидаторов за последующий 21 год наблюдений (за период 1998-2018 гг. SIR=0,77).
Принимая во внимание, что полученные независимо друг от друга оценки SIR и ERR для заболеваемости лейкозами в когорте ликвидаторов хорошо согласуются для различных периодов наблюдения, использование данных внешнего контроля в дальнейших исследованиях позволит уточнить вид зависимости радиационных рисков лейкозов от времени после облучения и от возраста ликвидаторов.
Выводы
1. В исследованной российской когорте ликвидаторов наблюдались статистически значимые радиационные риски заболеваемости солидными ЗНО и смертности по причине солидных ЗНО, увеличивающиеся с увеличением периода наблюдения когорты. Для идентификации моделей радиационных рисков, включающих такие модифицирующие риск факторы, как достигнутый возраст и время после облучения, требуются дальнейшие исследования.
2. За максимальный период наблюдения, с 1992 по 2019 гг., коэффициент избыточного относительного риска заболеваемости солидными ЗНО ERR/^=0,62 при 95% ДИ (0,29; 0,98), а коэффициент избыточного относительного риска смертности от солидных ЗНО ERR/^=0,74 при 95% ДИ (0,32; 1,22), что, с учётом доверительных интервалов оценок, хорошо согласуется с аналогичными оценками, рассчитанными для российской когорты ликвидаторов с помощью моделей радиационных рисков, рекомендованных МКРЗ [1].
3. Непараметрические оценки относительного радиационного риска (RR) в дозовых интервалах, как для солидных ЗНО, так и для лейкозов в когорте ликвидаторов, статистически значимы только для доз 0,150 Гр и более. Для доз облучения менее 0,150 Гр ЛБП модель радиационного риска является консервативной, т.е. приводит к завышенным оценкам радиационных рисков.
4. Полученные в российской когорте ликвидаторов оценки ERR/Гр для заболеваемости солидными ЗНО выше, чем оценки ERR/Гр для смертности от солидны ЗНО, в то время как модели МКРЗ [1] демонстрируют обратное соотношение между радиационными рисками заболеваемости и смертности. Для выяснения причин таких различий необходимы дальнейшие исследования структуры заболеваемости и смертности ликвидаторов.
5. Радиационные риски заболеваемости солидными ЗНО и смертности от солидных ЗНО в когорте ликвидаторов в большой степени определяются ЗНО пищевода, желудка и толстой кишки, а также ЗНО трахеи, бронхов и лёгкого. Оценки радиационных рисков в российской когорте ликвидаторов для этих локализаций заметно отличаются от аналогичных оценок МКРЗ [1] в японской когорте облучённых лиц. Продолжение исследований радиационных рисков по отдельным локализациям ЗНО в когорте ликвидаторов имеет важное практическое значение, так как может уточнить методику оценки эффективных доз для российских облучённых когорт.
6. Статистически значимый радиационный риск заболеваемости лейкозами ликвидаторов наблюдался только в течение первых 11 лет после чернобыльской аварии, для периода наблюдения с 1986 по 1997 гг., в дальнейшем, вплоть до 2018 г., радиационный риск лейкозов не обнаруживался.
7. Полученные независимо друг от друга оценки SIR и ERR для заболеваемости лейкозами в когорте ликвидаторов хорошо согласуются для различных периодов наблюдения. Использование данных внешнего контроля в дальнейших исследованиях позволит уточнить вид зависимости радиационных рисков лейкозов от времени после облучения и от возраста ликвидаторов.
Таким образом, оценки радиационных рисков ЗНО в российской когорте ликвидаторов по данным НРЭР с учётом доверительных интервалов этих оценок в среднем согласуются с аналогичными оценками на основе моделей радиационных рисков МКРЗ [1], однако зависимости радиационных рисков ликвидаторов от возраста и от времени после облучения отличаются от этих зависимостей в моделях МКРЗ [1]; модели радиационных рисков НРЭР и МКРЗ [1] отличаются также и по локализациям солидных ЗНО. Учитывая, что модели МКРЗ [1] составляют основу современной системы норм и правил радиационной защиты, результаты дальнейших исследований радиационных рисков ЗНО в российской когорте ликвидаторов будут иметь важное практическое применение, обеспечивая оптимизацию контрольных уровней радиационной защиты для российских популяций и оказание адресной медицинской помощи облучённым лицам.
Литература
1. ICRP, 2007. The 2007 Recommendations of the International Commission on Radiological Protection. ICRP Publication 103 //Ann. ICRP. 2007. V. 37, N 2-4. P. 1-332.
2. Нормы радиационной безопасности (НРБ-99/2009). Санитарные правила и нормативы. СанПин 2.6.1.2523-09. М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2009. 100 с.
3. Little M.P., Muirhead C.R. Evidence for curvilinearity in the cancer incidence dose-response in the Japanese atomic bomb survivors //Int. J. Radiat. Biol. 1996. V. 70, N 1. P. 83-94.
4. Little M.P., Muirhead C.R. Curvilinearity in the dose-response curve for cancer in Japanese atomic bomb survivors //Environ. Health Perspect. 1997. V. 105, suppl. 6. P. 1505-1509.
5. Little M.P., Muirhead C.R. Curvature in the cancer mortality dose response in Japanese atomic bomb survivors: absence of evidence of threshold //Int. J. Radiat. Biol. 1998. V. 74, N 4. P. 471-480.
6. Ivanov V.K., Tsyb A.F., Gorsky A.I., Maksyutov M.A., Rastopchin E.M., Konogorov A.P., Korelo A.M., Biryukov A.P., Matyash V.A. Leukaemia and thyroid cancer in emergency workers of the Chernobyl accident: estimation of radiation risks (1986-1995) //Radiat. Environ. Biophys. 1997. V. 36, N 1. P. 9-16.
7. Ivanov V.K., Tsyb A.F., Gorsky A.I., Maksyutov M.A., Rastopchin E.M., Konogorov A.P., Biryukov A.P., Matyash V.A., Mould R.F. Thyroid cancer among "liquidators" of the Chernobyl accident //Br. J. Radiol. 1997. V. 70, N 837. P. 937-941.
8. Ivanov V.K., Rastopchin E.M., Gorsky A.I., Ryvkin V.B. Cancer incidence among liquidators of the Chernobyl accident: solid tumors, 1986-1995 //Health Phys. 1998. V. 74, N 3. P. 309-315.
9. Kesminiene A., Cardis E., Tenet V., Ivanov V.K., Kurtinaitis J., Malakhova I., Stengrevics A., Tekkel M.
Studies of cancer risk among Chernobyl liquidators: materials and methods //J. Radiol. Prot. 2002. V. 22, N 3A. P. A137-A141.
10. Ivanov V.K., Tsyb A.F., Petrov A.V., Maksioutov M.A., Shilyaeva T.P., Kochergina E.V. Thyroid cancer incidence among liquidators of the Chernobyl accident: absence of dependence of radiation risks on external radiation dose //Radiat. Environ. Biophys. 2002. V. 41, N 3. P. 195-198.
11. Ivanov V.K., Gorski A.I., Maksioutov M.A., Vlasov O.K., Godko A.M., Tsyb A.F., Tirmarche M., Valenty M., Verger P. Thyroid cancer incidence among adolescents and adults in the Bryansk region of Russia following the Chernobyl accident //Health Phys. 2003. V. 84, N 1. P. 46-60.
12. Ivanov V.K., Gorski A.I., Tsyb A.F., Ivanov S.I., Naumenko R.N., Ivanova L.V. Solid cancer incidence among the Chernobyl emergency workers residing in Russia: estimation of radiation risks //Radiat. Environ. Biophys. 2004. V. 43, N 1. P. 35-42.
13. Ivanov V.K. Late cancer and noncancer risks among Chernobyl emergency workers of Russia //Health Phys. 2007. V. 93, N 5. P. 470-479.
14. Ivanov V.K., Gorsky A.I., Kashcheev V.V., Maksioutov M.A., Tumanov K.A. Latent period in induction of radiogenic solid tumors in the cohort of emergency workers //Radiat. Environ. Biophys. 2009. V. 48, N 3. P. 247-252.
15. Ivanov V.K., Chekin S.Y., Kashcheev V.V., Maksioutov M.A., Tumanov K.A. Risk of thyroid cancer among Chernobyl emergency workers of Russia //Radiat. Environ. Biophys. 2008. V. 47, N 4. P. 463-467.
16. Ivanov V.K., Kashcheev V.V., Chekin S.Y., Maksioutov M.A., Tumanov K.A, Vlasov O.K., Shchukina N.V., Tsyb A.F. Radiation-epidemiological studies of thyroid cancer incidence in Russia after the Chernobyl accident (estimation of radiation risks, 1991-2008 follow-up period) //Radiat. Prot. Dosimetry. 2012. V. 151, N 3. P. 489-499.
17. Ivanov V.K., Kashcheev V.V., Maksioutov M.A., Tumanov K.A., Chekin S.Yu., Kashcheeva P.V., Kaprin A.D., Ivanov S.A., Seleva N.G. Clinical and dosimetric information to support long-term cohort study of Chernobyl clean-up workers in Russia //Radiat. Prot. Dosimetry. 2018. V. 182, N 1. P. 163-169.
18. Kashcheev V.V., Chekin S.Yu., Maksiutov M.A., Tumanov K.A., Kochergina E.V., Kashcheeva P.V., Shchukina N.V. Incidence and mortality of solid cancer among emergency workers of the Chernobyl accident: assessment of radiation risks for the follow-up of 1992-2009 //Radiat. Eviron. Biophys. 2015. V. 54, N 1. P. 13-23.
19. Иванов В.К., Кащеев В.В., Карпенко С.В., Глебова С.Е., Туманов К.А., Чекин С.Ю., Максютов М.А., Корело А.М., Ловачев С.С., Иванов С.А., Каприн А.Д. Заболеваемость и смертность от лейкозов участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС: оценка радиационных рисков за период наблюдения с 1986 по 2014 г. //Радиационная гигиена. 2018. Т. 11, № 4. С. 7-17.
20. Иванов В.К., Карпенко С.В., Кащеев В.В., Ловачёв С.С., Кащеева П.В., Щукина Н.В., Туманов К.А., Кочергина Е.В., Максютов М.А. Зависимость минимально обнаружимого дозового уровня радиационных рисков рака от периода наблюдения в когорте российских ликвидаторов чернобыльской аварии //Радиация и риск. 2018. Т. 27, № 3. С. 24-31.
21. Preston D.L., Ron E., Tokuoka S., Funamoto S., Nishi N., Soda M., Mabuchi K., Kodama K. Solid cancer incidence in atomic bomb survivors: 1958-1998 //Radiat. Res. 2007. V. 168, N 1. P. 1-64.
22. Ozasa K., Shimizu Y., Suyama A., Kasagi F., Soda M., Grant E.J., Sakata R., Sugiyama H., Kodama K. Studies of the mortality of atomic bomb survivors, Report 14, 1950-2003: an overview of cancer and noncancer diseases //Radiat. Res. 2012. V. 177, N 3. P. 229-243.
23. Grant E.J., Brenner A., Sugiyama H., Sakata R., Sadakane A., Utada M., Cahoon E.K., Milder C.M., Soda M., Cullings H.M., Preston D.L., Mabuchi K., Ozasa K. Solid cancer incidence among the Life Span Study of atomic bomb survivors: 1958-2009 //Radiat. Res. 2017. V. 187, N 5. P. 513-537.
24. Gillies M, Haylock R. The cancer mortality and incidence experience of workers at British Nuclear Fuels plc, 1946-2005 //J. Radiol. Prot. 2014. V. 34, N 3. P. 595-623.
25. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-й пересмотр (МКБ-10). Т. 1 (часть 1). Женева: ВОЗ, 1995. 698 с.
26. United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation (UNSCEAR). Sources and effects of ionizing radiation. UNSCEAR 2006 Report Vol. I, Annex A: Epidemiological studies of radiation and cancer. New York: United Nation, 2008. 383 p.
27. Ivanov V.K., Tsyb A.F., Khait S.E., Kashcheev V.V., Chekin S.Yu., Maksioutov M.A., Tumanov K.A. Leukemia incedence in the Russian cohort of Chernobyl emergency workers //Radiat. Environ. Biophys. 2012. V. 51, N 2. P. 143-149.
28. Breslow N., Day N. Statistical methods in cancer research. Volume II. The design and analysis of cohort studies. IARC Scientific Publication No. 82. Lyon: IARC, 1987. 406 p.
29. Аксель Е.М., Двойрин В.В., Трапезников H.H. Статистика злокачественных новообразований в России и некоторых других странах СНГ, 1980-1991. М.: РАМН, Онкологический научный центр, 1993. 300 с.
30. Аксель Е.М., Двойрин В.В., Трапезников H.H. Статистика злокачественных новообразований в России и некоторых других странах СНГ в 1992 г. М.: РАМН, Онкологический научный центр, 1994. 252 с.
31. Петрова Г.В., Каприн А.Д., Грецова О.П., Старинский В.В. Злокачественные новообразования в России (обзор статистической информации за 1993-2013 гг.). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2015. 511 с. [Электронный ресурс]. URL: https://nmicr.ru/upload/doc/2017/2015_zno_1993-2013.pdf (дата обращения 15.01.2021 г.)
32. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность) /под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019. 250 с. [Электронный ресурс]. URL: https://glavonco.ru/cancer_register/Забол_2018_Электр.pdf (дата обращения 15.01.2021 г.).
33. Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность) /под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020. 251 с. [Электронный ресурс]. URL: https://glavonco.ru/cancer_register/Забол_2019_Электр.pdf (дата обращения 15.01.2021 г.).
34. Preston D.L., Lubin J.H., Pierce D.A. EPICURE User's Guide. Seattle: Hirosoft International Corp., 1993.
35. Чекин С.Ю., Ловачёв С.С., Кащеева П.В., Туманов К.А., Максютов М.А., Власов О.К., Щукина Н.В. Верификация радиационных рисков смертности российских участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС на основе дозового критерия //Радиация и риск. 2020. Т. 29, № 3. С. 27-41.
Estimating of radiation risks of malignant neoplasms among Russian
Chernobyl cleanup workers
Kashcheev V.V., Chekin S.Yu., Karpenko S.V., Maksioutov M.A., Tumanov K.A., Kochergina E.V.,
Glebova S.E., Ivanov S.A., Kaprin A.D.1
A. Tsyb MRRC, Obninsk;
1 NMRRC Russian Ministry of Health, Moscow
The paper considers radiation risks of solid cancer incidence and mortality, as well as risk of leukemia incidence (other than chronic lymphocytic leukemia) among Russian Chernobyl cleanup workers (liquidators). The study of the cohort of liquidators carried out at the National Radiation Epidemiological Registry (NRER) was based on the follow-up data collected from 1992 over 2019. The size of the Chernobyl cleanup workers cohort exceeded 65 thousand people, their average age at the time of entering the exclusion zone was 34 years, the average external gamma radiation dose received by liquidators during their cleanup work was about 0.133 Gy. Radiation-induced risks of solid cancer incidence and mortality in the study cohort were statistically significant, the risk magnitude rose with increasing the follow-up length. For the maximum follow-up period, from 1992 over 2019, the excess relative risk coefficient for solid cancer incidence was ERR/Gy=0.62, 95% CI (0.29; 0.98), and excess relative risk coefficient for solid cancer mortality was ERR/Gy=0.74, 95% CI (0.32; 1.22), the estimated coefficients were in good agreement with similar coefficients calculated for the Russian liquidators with the use of ICRP radiation risk models. Non-parametric estimates of relative radiation risk within the same dose intervals for solid cancers and for leukemias in the cohort of liquidators were statistically significant for radiation doses above 0.150 Gy. For radiation doses below 0,150 rp the linear non-threshold model is conservative, i.e. there was evidence for statistically significant radiation risk of leukemia incidence among liquidators during the first 11 years after the accident, from 1986 over 1997, ERR/Gy=4.41, 95% CI (0.24; 14.23). In later years, until 2018 there was no evidence of radiation-related risk of leukemia incidence. Outcomes of future studies will impact on optimization of radiological protection, development of reference levels for Russian general public exposure and improvement of the system for delivery of targeted medical care to people exposed to radiation.
Key words: cohort studies, morbidity, mortality, solid malignant neoplasms, leukemia, cohort of liquidators, observation period, excess relative risk, standardized incidence ratio, standardized mortality ratio, nonparametric estimates of radiation risk, radiation risk, radiation dose.
References
1. ICRP, 2007. The 2007 Recommendations of the International Commission on Radiological Protection. ICRP Publication 103. Ann. ICRP, 2007, vol. 37, no. 2-4, pp. 1-332.
2. Radiation Safety Standards (RSS-99/2009). Sanitary-epidemiological rules and standards. Moscow, Federal Center of Hygiene and Epidemiology of Rospotrebnadzor, 2009. 100 p. (In Russian).
3. Little M.P., Muirhead C.R. Evidence for curvilinearity in the cancer incidence dose-response in the Japanese atomic bomb survivors. Int. J. Radiat. Biol., 1996, vol. 70, no. 1, pp. 83-94.
4. Little M.P., Muirhead C.R. Curvilinearity in the dose-response curve for cancer in Japanese atomic bomb survivors. Environ. Health Perspect., 1997, vol. 105, suppl. 6, pp. 1505-1509.
5. Little M.P., Muirhead C.R. Curvature in the cancer mortality dose response in Japanese atomic bomb survivors: absence of evidence of threshold. Int. J. Radiat. Biol., 1998, vol. 74, no. 4, pp. 471-480.
6. Ivanov V.K., Tsyb A.F., Gorsky A.I., Maksyutov M.A., Rastopchin E.M., Konogorov A.P., Korelo A.M., Biryukov A.P., Matyash V.A. Leukaemia and thyroid cancer in emergency workers of the Chernobyl accident: estimation of radiation risks (1986-1995). Radiat. Environ. Biophys., 1997, vol. 36, no. 1, pp. 9-16.
Kashcheev V.V. - Head of Lab., C. Sc., Biol.; Chekin S.Yu.* - Head of Lab.; Karpenko S.V. - Engineer; Maksioutov M.A. - Head of Dep., C. Sc., Tech.; Tumanov K.A. - Head of Lab., C. Sc., Biol.; Kochergina E.V. - Head of Lab., C. Sc., Med.; Glebova S.E. - Lead. Researcher, C. Sc., Med.; Ivanov S.A. - Director, MD, Prof. A. Tsyb MRRC. Kaprin A.D. - General Director, Academician of RAS, MD, Prof. NMRRC. •Contacts: 4 Korolyov str., Obninsk, Kaluga region, Russia, 249035. Tel.: (484) 399-30-79; e-mail: [email protected].
7. Ivanov V.K., Tsyb A.F., Gorsky A.I., Maksyutov M.A., Rastopchin E.M., Konogorov A.P., Biryukov A.P., Matyash V.A., Mould R.F. Thyroid cancer among "liquidators" of the Chernobyl accident. Br. J. Radiol., 1997, vol. 70, no. 837, pp. 937-941.
8. Ivanov V.K., Rastopchin E.M., Gorsky A.I., Ryvkin V.B. Cancer incidence among liquidators of the Chernobyl accident: solid tumors, 1986-1995. Health Phys., 1998, vol. 74, no. 3, pp. 309-315.
9. Kesminiene A., Cardis E., Tenet V., Ivanov V.K., Kurtinaitis J., Malakhova I., Stengrevics A., Tekkel M. Studies of cancer risk among Chernobyl liquidators: materials and methods. J. Radiol. Prot., 2002, vol. 22, no. 3A, pp. A137-A141.
10. Ivanov V.K., Tsyb A.F., Petrov A.V., Maksioutov M.A., Shilyaeva T.P., Kochergina E.V. Thyroid cancer incidence among liquidators of the Chernobyl accident: absence of dependence of radiation risks on external radiation dose. Radiat. Environ. Biophys., 2002, vol. 41, no. 3, pp. 195-198.
11. Ivanov V.K., Gorski A.I., Maksioutov M.A., Vlasov O.K., Godko A.M., Tsyb A.F., Tirmarche M., Valenty M., Verger P. Thyroid cancer incidence among adolescents and adults in the Bryansk region of Russia following the Chernobyl accident. Health Phys., 2003, vol. 84, no. 1, pp. 46-60.
12. Ivanov V.K., Gorski A.I., Tsyb A.F., Ivanov S.I., Naumenko R.N., Ivanova L.V. Solid cancer incidence among the Chernobyl emergency workers residing in Russia: estimation of radiation risks. Radiat. Environ. Biophys., 2004, vol. 43, no. 1, pp. 35-42.
13. Ivanov V.K. Late cancer and noncancer risks among Chernobyl emergency workers of Russia. Health Phys., 2007, vol. 93, no. 5, pp. 470-479.
14. Ivanov V.K., Gorsky A.I., Kashcheev V.V., Maksioutov M.A., Tumanov K.A. Latent period in induction of radiogenic solid tumors in the cohort of emergency workers. Radiat. Environ. Biophys., 2009, vol. 48, no. 3, pp. 247-252.
15. Ivanov V.K., Chekin S.Y., Kashcheev V.V., Maksioutov M.A., Tumanov K.A. Risk of thyroid cancer among Chernobyl emergency workers of Russia. Radiat. Environ. Biophys., 2008, vol. 47, no. 4, pp. 463-467.
16. Ivanov V.K., Kashcheev V.V., Chekin S.Y., Maksioutov M.A., Tumanov K.A, Vlasov O.K., Shchukina N.V., Tsyb A.F. Radiation-epidemiological studies of thyroid cancer incidence in Russia after the Chernobyl accident (estimation of radiation risks, 1991-2008 follow-up period). Radiat. Prot. Dosimetry, 2012, vol. 151, no. 3, pp. 489-499.
17. Ivanov V.K., Kashcheev V.V., Maksioutov M.A., Tumanov K.A., Chekin S.Yu., Kashcheeva P.V., Kaprin A.D., Ivanov S.A., Seleva N.G. Clinical and dosimetric information to support long-term cohort study of Chernobyl clean-up workers in Russia. Radiat. Prot. Dosimetry, 2018, vol. 182, no. 1, pp. 163-169.
18. Kashcheev V.V., Chekin S.Yu., Maksiutov M.A., Tumanov K.A., Kochergina E.V., Kashcheeva P.V., Shchukina N.V. Incidence and mortality of solid cancer among emergency workers of the Chernobyl accident: assessment of radiation risks for the follow-up of 1992-2009. Radiat. Eviron. Biophys., 2015, vol. 54, no. 1, pp. 13-23.
19. Ivanov V.K., Kashcheev V.V., Karpenko S.V., Glebova S.E., Tumanov K.A., Chekin S.Yu., Maksyutov M.A., Korelo A.M., Lovachev S.S., Ivanov S.A., Kaprin A.D. Leukemia incidence and mortality of recovery operation workers of the Chernobyl accident: assessment of radiation risks for the follow-up period of 19862014. Radiatsionnaya gygiena - Radiation Hygiene, 2018, vol. 11, no. 4, pp. 7-17. (In Russian).
20. Ivanov V.K., Karpenko S.V., Kashcheev V.V., Lovachev S.S., Kashcheeva P.V., Shchukina N.V., Tumanov K.A., Kochergina E.V., Maksioutov M.A. Effect of follow-up period on minimal significant dose level and radiation risk estimate in the cohort of Chernobyl liquidators. Radiatsiya i risk - Radiation and Risk, 2018, vol. 27, no. 3, pp. 24-31. (In Russian).
21. Preston D.L., Ron E., Tokuoka S., Funamoto S., Nishi N., Soda M., Mabuchi K., Kodama K. Solid cancer incidence in atomic bomb survivors: 1958-1998. Radiat. Res., 2007, vol. 168, no. 1, pp. 1-64.
22. Ozasa K., Shimizu Y., Suyama A., Kasagi F., Soda M., Grant E.J., Sakata R., Sugiyama H., Kodama K. Studies of the mortality of atomic bomb survivors, Report 14, 1950-2003: an overview of cancer and noncancer diseases. Radiat. Res., 2012, vol. 177, no. 3, pp. 229-243.
23. Grant E.J., Brenner A., Sugiyama H., Sakata R., Sadakane A., Utada M., Cahoon E.K., Milder C.M., Soda M., Cullings H.M., Preston D.L., Mabuchi K., Ozasa K. Solid cancer incidence among the Life Span Study of atomic bomb survivors: 1958-2009. Radiat. Res., 2017, vol. 187, no. 5, pp. 513-537.
24. Gillies M, Haylock R. The cancer mortality and incidence experience of workers at British Nuclear Fuels plc, 1946-2005. J. Radiol. Prot., 2014, vol. 34, no. 3, pp. 595-623.
25. International Statistical Classification of Diseases and Related Health, 10th revision (ICD-10). Vol. 1 (Part 1). Geneva, WHO, 1995. 698 p. (In Russian).
26. United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation (UNSCEAR). Sources and effects of ionizing radiation. UNSCEAR 2006 Report Vol. I, Annex A: Epidemiological studies of radiation and cancer. New York, United Nation, 2008. 383 p.
27. Ivanov V.K., Tsyb A.F., Khait S.E., Kashcheev V.V., Chekin S.Yu., Maksioutov M.A., Tumanov K.A. Leukemia incedence in the Russian cohort of Chernobyl emergency workers. Radiat. Environ. Biophys., 2012, vol. 51, no. 2, pp. 143-149.
28. Breslow N., Day N. Statistical methods in cancer research. Volume II. The design and analysis of cohort studies. IARC Scientific Publication No. 82. Lyon, IARC, 1987. 406 p.
29. Axel E.M., Dvoirin V.V., Trapeznikov N.N. Statistics of malignant neoplasms in Russia and some other CIS countries, 1980-1991. Moscow, RAMS, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, 1993. 300 p. (In Russian).
30. Axel E.M., Dvoirin V.V., Trapeznikov N.N. Statistics of malignant neoplasms in Russia and some other CIS countries in 1992. Moscow, RAMS, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, 1994. 252 p. (In Russian).
31. Petrova G.V., Kaprin A.D., Gretsova O.P., Starinsky V.V. Malignant neoplasms in Russia (review of statistical information for 1993-2013). Moscow, P.A. Herzen MNIOI, 2015. 511 p. Available at: https://nmicr.ru/upload/doc/2017/2015_zno_1993-2013.pdf (Accessed 15.01.2021). (In Russian).
32. Malignant neoplasms in Russia in 2018 (morbidity and mortality). Eds.: A.D. Kaprin, V.V. Starinsky, G.V. Petrova. Moscow, P.A. Herzen MNIOI, 2019. 250 p. Available at: https://glavonco.ru/cancer_regis-ter/За6оп_2018_Эпектр.pdf (Accessed 15.01.2021). (In Russian).
33. Malignant neoplasms in Russia in 2019 (morbidity and mortality). Eds.: A.D. Kaprin, V.V. Starinsky, A.O. Shakhzadova. Moscow, P.A. Herzen MNIOI, 2020. 251 p. Available at: https://glavonco.ru/cancer_reg¡ster/За6оп_2019_Эпектр.pdf (Accessed15.01.2021). (In Russian).
34. Preston D.L., Lubin J.H., Pierce D.A. EPICURE User's Guide. Seattle, Hirosoft International Corp., 1993.
35. Chekin S.Yu., Lovachev S.S., Kashcheeva P.V., Tumanov K.A., Maksioutov M.A., Vlasov O.K., Shchukina N.V. Dose-criterion based verification of radiation risks of death in the cohort of Russian participants of clean up operations following the Chernobyl accident. Radiatsiya i risk - Radiation and Risk, 2020, vol. 20, no. 3, pp. 27-41. (In Russian).
