CC BY
52
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION.
NATURAL SCIENCE. 2017. No. 3-2
УДК 577:001.891.57:616-006 DOI 10.23683/0321-3005-2017-3-2-67-73
ОЦЕНКА ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТИ АНТИОКСИДАНТА ЭНОКСИФОЛА НА МОДЕЛИ МЕЛАНОМЫ В16 В ЭКСПЕРИМЕНТЕ
© 2017 г. Е.Ф. Комарова1, А.И. Шихлярова1, М.И. Брагина1, Е.А. Ширнина1, Т.А. Бартенева1, Е.П. Коробейникова1, Л.В. Ванжа1, В.В. Позднякова1, А.Ю. Максимов1, А.А. Спасов2, И.Р. Дашкова1,
А.С. Морковник3, О.Н. Жуковская3, В.А. Анисимова3
1Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, Ростов-на-Дону, Россия, 2Волгоградский государственный медицинский университет, Волгоград, Россия, 3Южный федеральный университет, Ростов-на-Дону, Россия
ASSESSMENT OF ANTITUMOR ACTIVITY OF ENOXIFOL ANTIOXIDANT ON B16 MELANOMA MODEL IN EXPERIMENT
E.F. Komarova1, A.I. Shikhlyarova1, M.I. Bragina1, E.A. Shirnina1, T.A. Barteneva1, E.P. Korobeynikova1, L.V. Vanzha1, V.V. Pozdnyakova1, A.Yu. Maksimov1, A.A. Spasov2, I.R. Dashkova1,
A.S. Morkovnik3, O.N. Zhukovskaya3, V.A. Anisimova3
1Rostov Research Institute of Oncology, Rostov-on-Don, Russia, 2Volgograd State Medical University, Volgograd, Russia, 3Southern Federal University, Rostov-on-Don Russia
Комарова Екатерина Федоровна - доктор биологических наук, профессор РАН, главный научный сотрудник, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: katitako@gmail.com
Шихлярова Алла Ивановна - доктор биологических наук, профессор, руководитель испытательного лабораторного центра, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: shikhliarova.a@mail.ru
Брагина Марина Игоревна - младший научный сотрудник, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: mi-bragina@yandex.ru
Ширнина Елена Алексеевна - научный сотрудник, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: schelalex@yandex. ru
Бартенева Татьяна Альбертовна - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: tabart1504@yandex.ru
Коробейникова Елена Петровна - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: katitako@gmail.com
Ванжа Людмила Викторовна - ветеринарный врач, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: katitako@gmail.com
Ekaterina F. Komarova - Doctor of Biological Science, Professor, RAS, Main Researcher, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: katitako@gmail. com
Alla I. Shikhlyarova - Doctor of Biological Science, Professor, Head of Testing Laboratory Center, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: shikhliarova.a@mail. ru
Marina I. Bragina - Junior Researcher, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: mi-bragina@yandex.ru
Elena A. Shirnina - Researcher, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: schelalex@yandex.ru
Tatiana A. Barteneva - Candidate of Biological Science, Senior Researcher, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: tabart1504@yandex.ru
Elena P. Korobeynikova - Candidate of Biological Science, Senior Researcher, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: katitako@gmail.com
Lyudmila V. Vanzha - Veterinarian, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: katitako@gmail.com
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION.
Позднякова Виктория Вадимовна - доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: vvpdoc@gmail.com
Максимов Алексей Юрьевич - доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: rnioi@list.ru
Спасов Александр Алексеевич - доктор медицинских наук, академик РАН, заведующий кафедрой фармакологии, Волгоградский государственный медицинский университет, ул. Ким, 20, г. Волгоград, 400001, Россия, e-mail: aspasov@mail.ru
Дашкова Ирина Рудольфовна - доктор медицинских наук, профессор РАН, ведущий научный сотрудник, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: dair3911@gmail.com
Морковник Анатолий Савельевич - доктор химических наук, заведующий лабораторией органического синтеза, НИИ физической и органической химии, Южный федеральный университет, пр. Стачки, 194/2, г. Ростов-на-Дону, 344090, Россия, e-mail: asmorkovnik@sfedu.ru
Жуковская Ольга Николаевна - кандидат химических наук, научный сотрудник, НИИ физической и органической химии, Южный федеральный университет, пр. Стачки, 194/2, г. Ростов-на-Дону, 344090, Россия, e-mail: zhukow-skaia. ol@yandex. ru
Анисимова Вера Алексеевна - кандидат химических наук, ведущий научный сотрудник, НИИ физической и органической химии, Южный федеральный университет, пр. Стачки, 194/2, г. Ростов-на-Дону, 344090, Россия, e-mail: anis@ipoc.rsu.ru
NATURAL SCIENCE. 2017. No. 3-2
Viktoria V. Pozdnyakova - Doctor of Medicine, Professor, Leading Researcher, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: vvpdoc@gmail.com
Aleksey Yu. Maksimov - Doctor of Medicine, Professor, Leading Researcher, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: rnioi@list.ru
Aleksandr A. Spasov - Doctor of Medicine, Academician, RAS, Head of Pharmacology Department, Volgograd State Medical University, Kim St., 20, Volgograd, 400001, Russia, e-mail: aspasov@mail. ru
Irina R. Dashkova - Doctor of Medicine, Professor, RAS, Leading Researcher, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: daira911@gmail.com
Anatoliy S. Morkovnik - Doctor of Chemical Science, Head of the Laboratory of Organic Synthesis, Research Institute of Physical and Organic Chemistry, Southern Federal University, Stachki Ave, 194/2, Rostov-on-Don, 344090, Russia, e-mail: asmorkov-nik@sfedu.ru
Olga N. Zhukovskaya - Candidate of Chemical Science, Researcher, Research Institute of Physical and Organic Chemistry, Southern Federal University, Stachki Ave, 194/2, Rostov-on-Don, 344090, Russia, e-mail: zhukowskaia.ol@yandex.ru
Vera A. Anisimova - Candidate of Chemical Science, Leading Researcher, Research Institute of Physical and Organic Chemistry, Southern Federal University, Stachki Ave, 194/2, Rostov-on-Don, 344090, Russia, e-mail: anis@ipoc.rsu.ru
Цель работы - изучить влияние фармакологической субстанции дигидробромид-2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламино-этилимидазо-[1,2-а] бензимидазол (эноксифол) на рост опухоли на модели перевиваемой экспериментальной меланомы мышей В16.
Материалы и методы. Штамм меланомы В16 прививали 80 мышам-самкам C57/Bl6 массой 18-20 г подкожно. Введение эноксифола внутрижелудочно (0,5 мл в сут) начинали через 48 ч после перевивки опухоли 1 раз в сутки 10 дней в разовых дозах 50, 220, 500 мг/кг (1, 2 и 3-я группы соответственно). Препарат сравнения - мексидол, контрольный - физиологический раствор, их вводили животным в аналогичных режимах и объемах.
Результаты. Показано, что эноксифол при внутрижелудочном введении мышам не оказывал выраженного торможения на рост меланомы В16. Только во 2-й группе животных торможение роста опухоли на 22-е сут составило 48,7 %. Средняя продолжительность жизни мышей всех опытных групп по сравнению с контрольной группой статистически значимо не различалась.
Обнаружено снижение в 2,1; 4,8 и 2,5 раза для 1, 2, 3-й групп соответственно количества метастатических узлов в ткани легкого относительно контроля. Индекс ингибирования метастазирования составил 71,3 % в среднем для всех групп, что в 1,3 раза больше величины, найденной для мексидола (54,2 %).
Выводы. Выявленные значимые изменения показателей метастатической активности опухоли позволяют предполагать, что эноксифол во всех изученных дозировках оказывает большее влияние на развитие спонтанных метастазов в легкие и частоту метастазирования, чем на рост первичной опухоли меланомы В16у мышей.
Ключевые слова: экспериментальная меланома В16, производное бензимидазола, антиоксидант, противоопухолевая активность, антиметастатическая активность.
Objectives. Study of the influence of a pharmacological substance dihydrobromide-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-9-diethylamino-ethylimidazo-[1,2-a] benzimidazole (enoxifol) on the tumor growth on a model of experimental transplantable B16 melanoma in mice.
Material and methods. В16 melanoma strain were transplanted subcutaneously to 80 female C57/Bl6 mice weighing 18-20 g. Intragastric enoxifol injections (0.5 ml a day) began 48 h after tumor transplantation once a day for 10 days at single doses of50, 220 and 500 mg/kg (groups 1, 2 and 3, respectively). Mexidol was used for comparison, and saline as control (injected at similar regimens and doses).
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION. NATURAL SCIENCE. 2017. No. 3-2
Results. Intragastric enoxifol injections did not significantly inhibit the melanoma growth. Only group 2 showed inhibition of the tumor growth by 48.7 % on day 22. Median survival of mice in all experiment groups was similar to that in the control group.
The number of metastatic nodes in the lung tissues in groups 1, 2 and 3 decreased by 2.1, 4.8 and 2.5 times, respectively, compared to controls. The average index of metastasis inhibition was 71.3 % in all groups being 1.3 times higher than in the mexidol group (54.2 %).
Conclusions. The revealed significant changes in parameters of the metastatic activity of the tumor suppose that enoxifol at all studied doses has a greater effect on the development of spontaneous lung metastases and metastasis rates than on the growth of primary B16 melanoma in mice.
Keywords: experimental B16 melanoma, benzimidazole derivative, antioxidant, antitumor activity, antimetastatic activity.
Известно, что опухолевая прогрессия приводит к нарушению прооксидантно-оксидантного равновесия в сторону повышения активности ПОЛ и истощения антиоксидантных ресурсов в тканях организма, а состояние окислительного стресса ведет к разрушению клеток и создает благоприятные условия для бластотрансформации и/или метастазиро-вания. Активные формы кислорода модулируют различные клеточные сигнальные пути, связанные с клеточной трансформацией, пролиферацией, инвазией, ангиогенезом, которые в первую очередь опосредуют факторы транскрипции NF-kB и STAT3, гипоксией индуцируемый фактор-1, факторы роста, цитокины и другие белки и ферменты [14]. Коррекция последствий окислительного стресса при злокачественном росте, цитостатических и лучевых воздействиях остается в качестве перспективного терапевтического подхода с помощью средств с антиоксидатными свойствами.
Имеющиеся в современной литературе сведения о влиянии антиоксидантов противоречивы. В некоторых статьях показано выраженное противоопухолевое действие антиоксидантов. Так, в экспериментах с карциномой легкого Льюиса противоопухолевыми свойствами обладают антиоксиданты при их использовании в больших дозах [4, 5]. Применение мексидола в эксперименте на модели ме-ланомы В16 мышей показало ингибирующий эффект как относительно первичного очага, так и на процессы спонтанного метастазирования [6].
С другой стороны, существуют данные о стимулирующем влиянии некоторых антиоксидантов на рост злокачественных опухолей [7, 8], показано, что антиоксиданты могут повышать риск развития первичных опухолей легких у мышей, а также способствовать прогрессированию злокачественных опухолей, включая меланому. Применение аналога витамина Е и ^ацетилцистеина значительно повышает миграционные и инвазивные способности клеток злокачественной меланомы человека, но не влияет на их пролиферацию. Такой разнонаправленный характер действия анти-оксидатных средств может быть обусловлен совокупным влиянием множества факторов, таких как
структуры самих антиоксидантов, их потенциальная способность при определенных условиях к прооксидантному действию, специфические свойства продуктов окисления антиоксидантов, биология опухоли и даже половые различия опухолено-сителей [9-13].
Перспективными являются поиск и разработка новых высокоэффективных антиоксидантных средств в ряду производных бензимидазола [14]. Молекулу бензимидазола можно отнести к тем химическим веществам, которые проявляют различные виды биологической активности, и в частности антиоксидантные и антирадикальные свойства [15]. В [16] в исследованиях установили высокую цито-токсичность карцином человеческих клеточных линий (Н^а, А549 и HepG2) и селективное инги-бирование клеточных линий HeLa при воздействии производных бензимидазола. Современная литература указывает, что потенциальный противоопухолевый эффект производных бензимидазола обусловлен большим спектром их действия, в том числе способностью ингибировать циклинзависимые киназы, образованием микротрубочек [17].
В связи с вышесказанным актуальным представляется изучить влияние фармакологической субстанции дигидробромид-2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтила-мино-этилимидазо-[1,2-а] бензимидазол (эноксифол) на рост опухоли на модели перевиваемой экспериментальной меланомы мышей В16.
Материалы и методы
В эксперименте было использовано 80 мышей-самок линии С57В16 массой 18-20 г (протокол биоэтической комиссии ФГБУ «РНИОИ» МЗ РФ № 18 от 10.09.2015). Животные были получены из вивария филиала «Андреевка» ФГБУН НЦБМТ ФМБА России (Московской область). Все манипуляции с животными, выведение из эксперимента осуществляли в соответствии с правилами, принятыми Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях (Страсбург, 1986).
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION.
В эксперименте использована перевивная опухоль меланома В16. Штамм был получен в банке опухолевых материалов лаборатории комбинированной терапии опухолей Научно-исследовательского института экспериментальной диагностики и терапии опухолей РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. Поддержание и перевивку опухолевого штамма осуществляли в соответствии с общепринятыми методами на линии C57B16; в опытах in vivo использовали материалы 2^8 пассажей. Инокуляцию опухолевых клеток проводили подкожно в правую подмышечную область каждой мыши по 50 мг опухолевой взвеси в физиологическом растворе в разведении 1:10.
Фармакологическая субстанция эноксифол была разработана НИИ ФОХ ФГАОУ ВО «ЮФУ» г. Ростова-на-Дону (патент РФ № 2391979) и является антиоксидатным средством, обладающим це-ребропротекторным действием. Механизм действия эноксифола основан на антиоксидантной активности, гемобиологических свойствах и улучшении микроциркуляции [18]. Препарат находится на стадии доклинических исследований и рекомендован для дальнейших испытаний в качестве антиок-сиданта-церебропротектора.
Для оценки токсичности эноксифола определяли величины ЛД50 для белых беспородных мышей обоего пола (масса особи 20-25 г) при однократ-
Через 25 сут после перевивки опухоли всех животных подвергали эвтаназии в СО2-камере. Изучение противоопухолевой и антиметастатической активности вещества проводили в соответствии с «Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития РФ и приказом МЗ РФ № 199н от 01.04.2016.
Оценивали динамику роста опухоли, продолжительность жизни животных, количество метастати-
NATURAL SCIENCE. 2017. No. 3-2
ном внутрижелудочном введении. В результате показано, что по своей острой токсичности эноксифол (ЛД5о - 1860,4 мг/кг) практически аналогичен мексидолу (ЛД50 - 2100 мг/кг). Следовательно, согласно гармонизированной системе классификации опасности и маркировки химической продукции (СГС), эноксифол по его острой токсичности необходимо отнести к 4-й категории опасности. При этом в рамках отечественного ГОСТа 12.1.007-76 «Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности» он может быть отнесен к умеренно опасным веществам (3-й класс опасности).
Началом эксперимента считали день перевивки опухоли, а продолжительность опыта была обусловлена естественной гибелью животных. Введение всех исследуемых веществ начинали через 48 ч после перевивки опухоли. Все тестируемые вещества вводили 1 раз в сут в течение 10 дней внутри-желудочно назогастральным зондом в объеме 0,5 мл (табл. 1). Раствор эноксифола для введения животным готовили в дозах 50, 220, 500 мг/кг, разводя соответствующие дозам навески вещества физиологическим раствором. Препаратом сравнения служил мексидол (ФАРМАСОФТ, Россия), контрольным - физиологический раствор, который вводили животным в таком же режиме и в таких же объемах, как и в экспериментальных группах.
Таблица 1
ческих узлов, рассчитывали торможение роста опухоли (ТРО) и индекс ингибирования метастази-рования (ИИМ).
Для количественных данных во всех группах вычислялось групповое среднее арифметическое (М) и стандартное отклонение (т). Достоверность отличий между группами данных оценивалась с помощью ^критерия Стьюдента. Уровень достоверности различий р<0,05. Статистическую обработку данных проводили с помощью программы БТАТОТТСА 10.0.
Дизайн эксперимента / Design of the experiment
Основной показатель Группы животных
Экспериментальная Сравнения Контрольная
1-я 2-я 3-я
Число животных в группе 18 12 19 12 10
Вводимые вещества Эноксифол Мексидол Физиологический раствор
Разовые дозы, мг/кг 50 220 500 50
Длительность введения 10 дней
Вводимые объемы 0,5 мл/сут
Способ введения веществ Внутрижелудочно назогастральным зондом
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION.
Результаты
При анализе полученных результатов мы обнаружили, что при введении всех исследуемых веществ независимо от дозы средняя продолжительность жизни (СПЖ) мышей всех экспериментальных групп по сравнению с контрольной группой статистически значимо не различалась (табл. 2).
Динамика роста опухоли неодинакова и обнаруживала связь с дозой вводимой субстанции (табл. 2). Так, при введении 500 мг/кг индекс ТРО был наибольшим на 15 -е сут после начала лечения, а на 21-е сут рост опухоли возобновился. При введении дозы эноксифола 50 мг/кг ТРО не наблюдалось на протяжении всего эксперимента. К его окончанию размеры опухоли превышали контрольные значения в 1,3 раза. Наибольший эффект от лечения был достигнут при использовании дозы энокси-
NATURAL SCIENCE. 2017. No. 3-2
фола 220 мг/кг - выявлено значимое снижение объема опухоли (в 2 раза относительно контроля) и ТРО - 48,7 % к окончанию эксперимента. В группе сравнения динамика роста опухоли была идентична 2-й подгруппе экспериментальной группы (доза 220 мг/кг) - было выявлено ТРО.
Наиболее интересные результаты получены при изучении метастатической активности экспериментальной меланомы В16 при использовании энокси-фола (табл. 2). Обнаружено статистически значимое снижение количества метастатических узлов в ткани легкого относительно показателя в контрольной группе - в 2,1; 4,8 и 2,5 раза при введении доз эноксифола 50, 220 и 500 мг/кг соответственно. Это отражалось на ИИМ - показатель составил 71,3 % в среднем для всех экспериментальных групп, что в 1,3 раза больше величины, найденной для мексидола (54,2 %).
Таблица 2
Влияние эноксифола на динамику роста экспериментальной меланомы В16 / Enoxifol effect on dynamics of experimental B16 melanoma growth
Разовая доза, мг/кг СПЖ дни, M±d Объем опухоли, см3, M±m (ТРО,%) Количество метастазов на 1 животное ИИМ, %
Сутки после начала лечения
7-е 14-е 21-е
50 19,9±7,5 0,41±0,1 2,71±0,4 5,88±1,3 3,1±1,01'2-3 75,5±5,63
220 19,2±6,8 0,42±0,08 2,59±0,3 (4) 2,41±0,5 (48,7) 1,6±0,61-2-3 67,1±6,12,3
500 16,8±7,2 0,41±0,12 2,15±0,45 (20,4) 4,49±1,2 (4,5) 3,7±0,91'2-3 71,4±6,53
Группа сравнения 19,7±6,4 0,42±0,04 2,79±0,3 (4) 2,56±1,4 (39,6) 5,2±0,111-2 54,2±3,32
Контроль 20,7±5,2 0,39±0,06 2,7±1,4 4,7±1,2 7,6±1,2 -
Примечание. Различия достоверны относительно: 1 - контроля (р<0,05); 2 - подгрупп экспериментальной группы (р<0,05); 3 - группы сравнения (р<0,05).
Таким образом, фармакологическая субстанция дигидробромид-2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтил-амино-этилимидазо-[1,2-а] бензимидазол (энокси-фол) при введении внутрижелудочно мышам оказывала незначительное торможение роста экспериментальной меланомы В16 в дозе 220 мг/кг, не влияя на продолжительность жизни животных-опухоленосителей.
Обнаружено, что эноксифол при внутрижелу-дочном применении значительно снижает количество и частоту метастазов меланомы В16 в легкие у мышей и, имея аналогичный уровень токсичности с мексидолом, обладает более выраженной антиметастатической активностью.
Выявленные значимые изменения показателей метастатической активности опухоли позволяют предполагать, что эноксифол во всех изученных дозировках оказывает большее влияние на развитие спонтанных метастазов в легкие и частоту метаста-
зирования, чем на рост первичной опухоли мела-номы В16 у мышей.
Литература
1. Кит О.И., Франциянц Е.М., Никипелова Е.А., Комарова Е. Ф., Козлова Л.С., Таварян И.С., Аверкин МА., Черярина Н.Д. Изменения маркеров пролиферации, неоангиогенеза и системы активации плазминогена в ткани рака прямой кишки // Эксперим. и клин. гастроэнтерология. 2015. N° 2 (114). С. 40-45.
2. Кит О.И., Франциянц Е.М., Меньшенина А.П., Мои-сеенко Т.И., Ушакова Н.Д., Попова Н.Н., Якушин А.В. Роль плазмафереза и ксенонтерапии в коррекции острых последствий хирургической менопаузы у больных раком шейки матки // Политем. сет. электр. науч. журн. Кубанского гос. аграр. ун-та. 2016. № 117. С. 472-486.
3. Prasad S., Gupta S. C., Pandey M.K., Tyagi A.K., Deb L. Oxidative Stress and Cancer: Advances and Challenges // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. URL: http://dx.doi.org/10.1155/2016/5010423 (дата обращения: 23.04.2017).
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION. NATURAL SCIENCE. 2017. No. 3-2
4. Канаев П.М., Плотникова Н.А. Патоморфологиче-ская характеристика экспериментальной карциномы легкого Льюиса при коррекции антиоксидантами // Изв. вузов. Поволжский регион. Мед. науки. 2013. № 3 (27). С. 5-10.
5. Ohno S., Ohno Y., Suzuki N., Soma G., Inoue M. Highdose vitamin C (ascorbic acid) therapy in the treatment of patients with advanced cancer // Anticancer Res. 2009. Vol. 29, № 3. Р. 809-815.
6. Скопин П.И., Скопина Ю.А., Евстифеев С.В., Сухова Л.А., КулаевМ.Т., КуслинаА.В. Антиоксиданты на основе 3-оксипиридинов повышают эффективность противоопухолевых препаратов // Современные проблемы науки и образования. 2016. № 2. С. 9.
7. Mendelsohn A.R., Larrick J. W. Paradoxical effects of antioxidants on cancer // Rejuvenation Res. 2014. Vol. 17, № 3. Р. 306-311.
8. Le Gal K., Ibrahim MX., Wiel C., Sayin V.I., Akula M.K., Karlsson C., Dalin M.G., Akyurek L.M., Lindahl P., Nilsson J., Bergo M.O. Antioxidants can increase melanoma metastasis in mice // Science Translational Medicine. 2015. Vol. 7, № 308. P. 308.
9. Комарова Е.Ф. Патогенетические аспекты злокачественных новообразований легкого : дис. ... д-ра биол. наук. Ростов н/Д., 2011. 325 с.
10. Burns E.M., Tober K.L., Riggenbach J.A., Kusewitt D.F., Young G.S., Oberyszyn T.M. Differential Effects of Topical Vitamin E and C E Ferulic® Treatments on Ultraviolet Light B-Induced Cutaneous Tumor Development in Skh-1 Mice // PLoS ONE. 2013. Vol. 8, № 8. P. 1-9.
11. Франциянц Е.М., Сергостьянц Г.З., Комарова Е.Ф., Саркисьянц К.С., Айрапетова Т.Г. Состояние свободнора-дикальных и гидролитических процессов в форменных элементах крови больных раком легкого // Паллиативная медицина и реабилитация. 2010. № 3. С. 15-18.
12. Комарова Е.Ф., Ткаля Л.Д., Черярина Н.Д., Погоре-лова Ю.А. Состояние свободнорадикальной системы ткани легкого в динамике развития перевитой злокачественной опухоли // Изв. вузов. Сев.-Кавк. регион. Естеств. науки. Спецвыпуск. 2010. С. 96-99.
13. Кит О.И., Франциянц Е.М., Каплиева И.В., Трепита-ки Л.К., Евстратова О.Ф. Способ получения метастазов печени в эксперименте // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2014. Т. 157, № 6. С. 745-747.
14. Спасов А.А., Косолапов В. А., Островский О.В. Про-тивоишемические свойства нового антиоксидантного средства эноксифола // Эксперим. и клин. фармакология. 2003. Т. 66, № 4. С. 17-20.
15. Bansal Y., Kaur M., Silakari O. Benzimidazole-ibuprofen/mesalamine conjugates: potential candidates for mul-tifactorial diseases // Eur. J. Med. Chem. 2015 Vol. 7, № 89. Р. 671-682.
16. Fu X.B., Zhang J.J., Liu D.D., Gan Q., Gao H.W., Mao Z.W., Le X.Y. Cu(II)-dipeptide complexes of 2-(4'-thiazolyl)benzimidazole : synthesis, DNA oxidative damage, antioxidant and in vitro antitumor activity // J. Inorg. Biochem. 2015. № 143. Р. 77-87.
17. Torres F.C., Garcia-Rubino M.E., Lozano-Lopez C., Kawano D.F., Eifler-Lima V.L., von Poser G.L., Campos J.M. Imidazoles and benzimidazoles as tubulin-modulators for anti-cancer therapy // Curr Med Chem. 2015. № 14. Р. 306-318.
18. Косолапов В.А., Спасов А.А., Анисимова В.А. Изучение антирадикальной активности новых соединений мето-
дами хемилюминесценции // Биомед. химия. 2005. Т. 51, вып. 3. С. 287-294.
References
1. Kit O.I., Frantsiyants E.M., Nikipelova E.A., Komarova E.F., Kozlova L.S., Tavaryan I.S., Averkin M.A., Cheryarina N.D. Izmeneniya markerov proliferatsii, neoangiogeneza i sistemy aktivatsii plazminogena v tkani raka pryamoi kishki [Changes in proliferation markers, neoangiogenesis and the system of plas-minogen activation in rectal cancer tissue]. Eksperim. i klin. gastroenterologiya. 2015, No. 2 (114), pp. 40-45.
2. Kit O.I., Frantsiyants E.M., Men'shenina A.P., Moiseenko T.I., Ushakova N.D., Popova N.N., Yakushin A.V. Rol' plazmafereza i ksenonterapii v korrektsii ostrykh posledstvii khirurgicheskoi menopauzy u bol'nykh rakom sheiki matki [The role of plasmapheresis and xenon therapy in the correction of acute consequences of surgical menopause in patients with cervical cancer]. Politem. set. elektr. nauch. zhurn. Kubanskogo gos. agr. un-ta. 2016, No. 117, pp. 472-486.
3. Prasad S., Gupta S. C., Pandey M.K., Tyagi A.K., Deb L. Oxidative Stress and Cancer: Advances and Challenges. Oxida-tive Medicine and Cellular Longevity. Available at: http://dx.doi.org/10.1155/2016/5010423 (accessed 23.04.2017).
4. Kanaev P.M., Plotnikova N.A. Patomorfologicheskaya kharakteristika eksperimental'noi kartsinomy legkogo L'yuisa pri korrektsii antioksidantami [Pathomorphological characteristics of experimental Lewis lung carcinoma during correction with antioxidants]. Izv. vuzov. Povolzhskii region. Med. nauki. 2013, No. 3 (27), pp. 5-10.
5. Ohno S., Ohno Y., Suzuki N., Soma G., Inoue M. Highdose vitamin C (ascorbic acid) therapy in the treatment of patients with advanced cancer. Anticancer Res. 2009, Vol. 29, No. 3, pp. 809-815.
6. Skopin P.I., Skopina Yu.A., Evstifeev S.V., Sukhova L.A., Kulaev M.T., Kuslina A.V. Antioksidanty na osnove 3-oksipiridinov povyshayut effektivnost' protivoopukholevykh preparatov [Antioxidants based on 3-hydroxypyridines increase the effectiveness of antitumor drugs]. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. 2016, No. 2, p. 9.
7. Mendelsohn A.R., Larrick J.W. Paradoxical effects of antioxidants on cancer. Rejuvenation Res. 2014, vol. 17, No. 3, pp. 306-311.
8. Le Gal K., Ibrahim M.X., Wiel C., Sayin V.I., Akula M.K., Karlsson C., Dalin M.G., Akyurek L.M., Lindahl P., Nilsson J., Bergo M.O. Antioxidants can increase melanoma metastasis in mice. Science Translational Medicine. 2015, vol. 7, No. 308, p. 308.
9. Komarova E.F. Patogeneticheskie aspekty zlo-kachestvennykh novoobrazovanii legkogo: dis. ... d-ra biol. nauk [Pathogenetic aspects of malignant neoplasms of the lung]. Rostov-on-Don, 2011, 325 p.
10. Burns E.M., Tober K.L., Riggenbach J.A., Kusewitt D.F., Young G.S., Oberyszyn T.M. Differential Effects of Topical Vitamin E and C E Ferulic® Treatments on Ultraviolet Light B-Induced Cutaneous Tumor Development in Skh-1 Mice. PLoS ONE. 2013, vol. 8, No. 8, pp. 1-9.
11. Frantsiyants E.M., Sergost'yants G.Z., Komarova E.F., Sarkis'yants K.S., Airapetova T.G. Sostoyanie svobod-noradikal'nykh i gidroliticheskikh protsessov v formennykh elementakh krovi bol'nykh rakom legkogo [The state of free-radical and hydrolytic processes in the shaped elements of the
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION.
blood of patients with lung cancer]. Palliativnaya meditsina i reabilitatsiya. 2010, No. 3, pp. 15-18.
12. Komarova E.F., Tkalya L.D., Cheryarina N.D., Pogore-lova Yu.A. Sostoyanie svobodnoradikal'noi sistemy tkani legkogo v dinamike razvitiya perevitoi zlokachestvennoi opu-kholi [The state of the free radical system of the lung tissue in the dynamics of the development of a transplanted malignant tumor]. Izv. vuzov. Sev.-Kavk. region. Estestv. nauki. Spetsvypusk. 2010, pp. 96-99.
13. Kit O.I., Frantsiyants E.M., Kaplieva I.V., Trepitaki L.K., Evstratova O.F. Sposob polucheniya metastazov pecheni v ek-sperimente [Method of obtaining liver metastases in the experiment]. Byul. eksperim. biologii i meditsiny. 2014, vol. 157, No. 6, pp. 745-747.
14. Spasov A.A., Kosolapov V. A., Ostrovskii O.V. Pro-tivoishemicheskie svoistva novogo antioksidantnogo sredstva eno-ksifola [Anti-ischemic properties of the new antioxidant agent enox-ifol]. Eksperim. i klin. farmakologiya. 2003, vol. 66, No. 4, pp. 1720.
NATURAL SCIENCE. 2017. No. 3-2
15. Bansal Y., Kaur M., Silakari O. Benzimidazole-ibuprofen/mesalamine conjugates: potential candidates for multifactorial diseases. Eur. J. Med. Chem. 2015, vol. 7, No. 89, pp. 671-682.
16. Fu X.B., Zhang J.J., Liu D.D., Gan Q., Gao H.W., Mao Z.W., Le X.Y. Cu(II)-dipeptide complexes of 2-(4'-thiazolyl)benzimidazole: synthesis, DNA oxidative damage, antioxidant and in vitro antitumor activity. J. Inorg. Biochem. 2015, No. 143, pp. 77-87.
17. Torres F.C., Garcia-Rubino M.E., Lozano-Lôpez C., Kawano D.F., Eifler-Lima V.L., von Poser G.L., Campos J.M. Imidazoles and benzimidazoles as tubulin-modulators for anticancer therapy. Curr. Med. Chem. 2015, No. 14, pp. 306-318.
18. Kosolapov V.A., Spasov A.A., Anisimova V.A. Izuchenie antiradikal'noi aktivnosti novykh soedinenii metodami khemilyuminestsentsii [Study of anti-radical activity of new compounds by chemiluminescence methods]. Biomed. khimiya. 2005, vol. 51, iss. 3, pp. 287-294.
Поступила в редакцию /Received_5 июня 2017 г. / June 5, 2017
