CC BY
12
https://doi.org/10.37489/0235-2990-2022-67-5-6-4-9 Оригинальная статья/Original Article
Оценка противомикробной активности производного пиримидина в отношении Staphylococcus aureus
А. А. ЦИБИЗОВА1, *А. Л. ЯСЕНЯВСКАЯ1, И. Н. ТЮРЕНКОВ2, А. А. ОЗЕРОВ2, О. А. БАШКИНА1, М. А. САМОТРУЕВА1
1 Астраханский государственный медицинский университет, Астрахань, Россия
2 Волгоградский государственный медицинский университет, Волгоград, Россия
Evaluation of Antimicrobial Activity
of a Pyrimidine Derivative Against Staphylococcus Aureus
ALEXANDRA A. TSIBIZOVA1, *ANNA. L. YASINEVSKAYA1, IVAN N. TYURENKOV2, ALEXANDR A. OZEROV2, OLGA. A. BASHKINA1, MARINA. A. SAMOTRUEVA1
1 Astrakhan State Medical University, Astrakhan, Russia
2 Volgograd State Medical University, Volgograd, Russia
Резюме
Целью данного исследования явилась оценка in vitro и in vivo противомикробной активности в отношении Staphylococcus aureus нового производного пиримидина. Противомикробную активность пиримидинового соединения 3 3-(2-Фенил-2-оксоэтил)хиназолин-4(3Н)-он проводили in vitro с использованием тест-культуры штамма S.aureus, выделенного из мокроты пациентов, методом серийных разведений в мясо-пептонном бульоне с последующим формированием рядов с концентрацией производного пиримидина 128; 64; 32; 16; 8; 4; 2 и 1 мкг/мл. В процессе исследования была определена минимально подавляющая концентрация 3-(2-Фенил-2-оксо-этил)хи-назолин-4(3Н)-он в отношении S.aureus. Изучение противомикробной активности изучаемого соединения in vivo проводили на модели генерализованной стафилококковой инфекции. Инфекционный процесс моделировали внутрибрюшинным введением S.aureus в дозе Х108 микробных тел мышам 7-недельного возраста. Все лабораторные мыши были разделены на группы: контроль I—животные, получавшие эквивалентный объём воды для инъекций; контроль II — животные, инфицированные S.aureus; группа животных, получавших в качестве лечения препарат сравнения цефтриаксон в дозе 50 мг/кг; опытные животные, получавшие исследуемое соединение в дозе 1/10 от молекулярной массы 26 мг/кг, начиная со дня заражения в течение 7 сут. В процессе эксперимента оценивали выживаемость мышей. По завершении эксперимента проводили подсчёт индекса обсеменённости крови, селезёнки, печени и лёгких. В исследовании была установлена антибактериальная активность производного пиримидина 3-(2-Фенил-2-оксоэтил)хиназолин-4(3Н)-он в условиях in vitro в отношении S.aureus: бактерио-статическая активность соединение проявляло в концентрации 16 мкг/кг и бактерицидное — 64 мкг/кг. Результаты оценки противомикробной активности в условиях in vivo показало, что исследуемое соединение способствует повышению выживаемости лабораторных животных и снижению индекса бактериальной обсеменён-ности внутренних органов и крови в условиях генерализованной стафилококковой инфекции, что указывает на способность формирования противомикробного иммунитета.
Ключевъе слова: Staphylococcus aureus; генерализованная стафилококковая инфекция; бактерицидная активность; противомикробный иммунитет
Для цитирования: Цибизова А. А., Ясенявская А. Л., Тюренков И. Н, Озеров А. А., Башкина О. А., Самотруева М. А. Оценка противомикробной активности производного пиримидина в отношении Staphylococcus aureus. Антибиотики и химиотер. 2022; 67: 5-6: 4-9. https://doi.org/10.37489/0235-2990-2022-67-5-6-4-9.
Abstract
The aim of this study was to evaluate the in vitro and in vivo antimicrobial activity of a new pyrimidine derivative against Staphylococcus aureus. The assessment of the antimicrobial activity of pyrimidine compound 3 3-(2-Phenyl-2-oxoethyl)quinazoline-4(3H)-one was performed in vitro using a test culture of the S.aureus strain isolated from patients' sputum by serial dilutions in meat-peptone broth, followed by the formation of sequences with a concentration of pyrimi-dine derivative 128 mcg/ml; 64 mcg/ml; 32 mcg/ml; 16 mcg/ml; 8 mcg/ml; 4 mcg/ml; 2 mcg/ml; 1 mcg/ml. During the study, the minimum inhibitory concentration of 3-(2-Phenyl-2-oxoethyl)quinazoline-4(3H)-one against S.aureus was determined. The antimicrobial activity of the compound under examination was studied in vivo using a model of generalized staphylococcal infection. The infectious process was modeled via intraperitoneal administration of S.aureus at a dose of x108 microbial bodies to 7-week-old mice. All laboratory mice were divided into 4 groups: control I—animals receiving an equivalent volume of water for injection; control II — animals infected with S.aureus; comparison group — a group of animals treated with the comparison drug ceftriaxone at a dose of 50 mg/kg; experimental group - animals treated with the
© Коллектив авторов, 2022 © Team of Authors, 2022
"Адрес для корреспонденции: ул. Бакинская, 121, Астра- "Correspondence to: 121 Bakinskaya st., Astrakhan State
ханский ГМУ, г. Астрахань, Российская Федерация, 414000. Medical University, Astrakhan, 414000 Russian Federation.
E-mail: [email protected] E-mail: [email protected]
studied compound at a dose of 1/10 of the molecular weight of 26 mg/ kg, for 7 days starting from the day of infection. The survival rate of mice during the experiment was evaluated. At the end of the experiment, blood, spleen, liver, and lung contamination indices were calculated. The study established the antibacterial activity of the pyrimidine derivative 3-(2-Phenyl-2-oxoethyl)quinazoline-4(3H)-one under in vitro conditions against S.aureus: the compound showed bacteriostatic activity in the dilution of 16 mcg/kg and bactericidal activity in dilution of 64 mcg/kg. The results of the assessment of antimicrobial activity in vivo showed that the studied compound contributes to the survival of laboratory animals, as well as to a decrease in the index of bacterial contamination of internal organs and blood in conditions of generalized staphylo-coccal infection, which indicates the ability to form antimicrobial immunity.
Keywords: Staphylococcus aureus; generalized staphylococcal infection; bactericidal activity; antimicrobial immunity
For citation: Tsibizova A. A, Yasenyavskaya A. L, Tyurenkov I. N., Ozerov A. A., Bashkina O. A, Samotrueva M. A. Evaluation of antimicrobial activity of a pyrimidine derivative against Staphylococcus aureus. Antibiotiki i Khimioter = Antibiotics and Chemotherapy. 2022; 67: 5-6: 4-9. https://doi.org/10.37489/0235-2990-2022-67-5-6-4-9.
Введение
На сегодняшний день одной из приоритетных задач фармакологии является разработка новых безопасных и эффективных противомик-робных лекарственных препаратов, что связано с существующими проблемами антибактериальной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний, такими как развитие антибиотико-резистентности возбудителей, в результате чего наблюдается увеличение числа полирезистентных штаммов микроорганизмов и распространение внутрибольничной инфекции [1-6].
В настоящее время проводится активное изучение фармакологических свойств различных пиримидиновых производных, которые рассматриваются как перспективная основа фармацевтических субстанций, что связано с их функциональными свойствами [7]. Доказано, что пиримидиновые соединения, являясь структурными единицами нуклеотидов и нук-леозидов, играют ведущую роль в синтезе белковых молекул, дезоксирибонуклеиновой и рибонуклеиновой кислот, являясь также составной частью коферментов (ФАФС, НАД, ФАД, ФМН и др.), макроэргических соединений (АТФ, ГТФ и др.), витаминов и участвуя в углеводном и липидном обмене [8, 9]. Принимая участие практически во всех обменных процессах, пиримидины проявляют разностороннюю биологическую активность, что позволяет на их основе синтезировать лекарственные препараты с различными фармакологическими эффектами, а именно психо- и нейротроп-ными, метаболическими, противовоспалительными, иммунотропными и др. [10, 11]. Наряду с перечисленными свойствами, пиримидиновые производные способны оказывать противо-микробное, противовирусное и противогрибковое действие [12-15]. Ещё одним преимуществом пиримидиновых соединений является сравнительная простота синтеза субстанций на их основе, что обусловлено возможностью присоединения одной или нескольких функциональных групп к стабильному шестичлен-
ному циклу, добиваясь получения сложных структур, характерных для различных лекарственных препаратов [16-18].
На сегодняшний день учёными Волгоградского государственного медицинского университета синтезирован ряд соединений пиримидино-вой структуры, фармакологическая активность которых, в том числе и противомикробная, активно изучается. Цель исследования — оценка противомикробной активности в отношении Staphylococcus aureus нового производного пиримидина in vitro и in vivo.
Материал и методы
Противомикробная активность пиримидинового соединения 3 3-(2-Фенил-2-оксоэтил)хиназолин-4(3Н)-он (VMA-13-02) проводили in vitro с использованием тест-культуры штамма Staphylococcus aureus, выделенного из мокроты пациентов, проходивших лечение в стационарных условиях ГБУЗ АО «Городская клиническая больница № 3 им. С. М. Кирова» (г. Астрахань). Определение вида микроорганизма осуществляли с помощью микробиологического анализатора BIOMIC V3 («Giles Scientific», США). Противомикробную активность проводили методом серийных разведений в мясо-пептон-ном бульоне с последующим формированием рядов с концентрацией производного пиримидина 128; 64; 32; 16; 8; 4; 2 и 1 мкг/мл. Засеянную в пробирки культуру S.aureus инкубировали в течение 24 ч при температуре 37°С, после чего центрифугировали и осадок пересеивали на мясо-пептонный агар (МПА). Наличие характерного роста S.aureus оценивали визуальным методом. Появление на МПА ровных круглых колоний S-формы диаметром 2-4 мм, свидетельствуют о росте стафилококка. В качестве положительного контроля использовали чашку Петри с МПА с внесённой культурой S.aureus. Контрольные ряды сформированы серийными разведениями различной концентрацией препарата сравнения — цефтри-аксона. В процессе исследования была определена минимально подавляющая концентрация (МПК) 3-(2-Фенил-2-ок-соэтил)хиназолин-4(3Н)-он в отношении S.aureus.
Изучение противомикробной активности изучаемого соединения in vivo проводили на модели генерализованной стафилококковой инфекции. Инфекционный процесс моделировали внутрибрюшинным введением S.aureus в дозе Х108 микробных тел мышам 7-недельного возраста. Все лабораторные мыши были разделены на группы: контроль I — животные, получавшие эквивалентный объём воды для инъекций; контроль II — животные, инфицированные S.aureus; группа животных, получавших в качестве лечения препарат сравнения цефтриаксон в дозе 50 мг/кг; опытные животные, получавшие исследуемое соединение в дозе 1/10 от молеку-
лярной массы 26 мг/кг, начиная со дня заражения в течение
7 сут. Пиримидиновое соединение перед введением смешивалось с водой для инъекций до получения тонкой суспензии. В процессе эксперимента оценивали выживаемость мышей. По завершении эксперимента проводили подсчёт индекса об-семенённости крови, селезёнки, печени и лёгких [8].
Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета Ехсе1 и программного обеспечения BЮSTAT, с учётом критерия Манна-Уитни. Статистически значимыми различия считали при р<0,05.
Результаты и обсуждение
При оценке противомикробной активности цефтриаксона и пиримидинового производного 3-(2-Фенил-2-оксоэтил)хиназолин-4(3Н)-он были получены следующие результаты: положительный контроль показал наличие 100% характерного роста Б.аигвиз; в концентрациях от 32 до 128 мкг/мл цефтриаксон показал высокую активность, тогда как пиримидиновое соединение было активно в концентрациях 64 и 128 мкг/мл; наличие характерного роста штаммов микроорганизма в менее 25% наблюдалось у препарата сравнения в концентрациях 8 и 16 мкг/мл, а у изучаемого соединения — в 8 и 32 мкг/мл; в концентрациях от 1 до 4 мкг/мл цефтриаксон показал среднюю степень активности, пиримидино-вое производное — в концентрации 16 мкг/мл; пиримидиновое соединение в концентрации
8 мкг/мл показало малую активность в отношении Б.аигвиз и в концентрациях от 1 до 4 мкг/мл не повлияло на рост микроорганизма, т. е. было не активно (табл. 1, 2).
В исследовании было установлено, что МПК цефтриаксона, при которой данный препарат оказывал бактериостатическую активность в отношении штамма золотистого стафилококка, соответствовала 1 мкг/мл, тогда как для пири-мидинового соединения МПК составила —
16 мкг/мл; бактерицидное действие препарат сравнения вызывал в минимальной концентрации 32 мкг/мл, а изучаемая субстанция — в концентрации 64 мкг/мл.
В результате формирования экспериментальной стафилококковой инфекции было установлено, что в группе инфицированных животных, не получавших лечение, наблюдалась на 7-е сутки 70% гибель; при введении препарата сравнения и пиримидиновой субстанции отмечалась к концу эксперимента 20% гибель мышей (рисунок).
При оценке бактериальной обсеменённости внутренних органов животных было установлено, что в группе интактного контроля не наблюдалось характерного роста (ХР) микроорганизмов; в группе нелеченного контроля был зарегистрирован характерный рост стафилококка во всех внутренних органах и крови; при введении в качестве терапевтического средства цефтриаксона был установлен ХР Б.аигвиз в крови и лёгких у двух особей; при введении исследуемого соеди-
Kompo;iii i Контроль!! Цефтриаксон VMA-13-02
■ I сутки п2 Суши «ЗсутКЛ 't cyrei! в3 супш вбсугки ■ 7 сутки
Визуальная оценка антимикобактериальной активности изониазида в концентрациях 8-128 мкг/мл. Visual assessment of the antimycobacterial activity of iso-niazid at concentrations of 8-128 mcg/ml.
Таблица 1. Противомикробная активность цефтриаксона Table 1. Antimicrobial activity of ceftriaxone
Разведения Контроль Цефтриаксон
c различными положительный 128 64 32 16 8 4 2 1
концентрациями мкг/мл мкг/мл мкг/мл мкг/мл мкг/мл мкг/мл мкг/мл мкг/мл
Staphylococcus aureus ++++ - - - + + ++ ++ ++
Примечание. Здесь и в табл. 2: «-» — высокоактивные разведения — отсутствие характерного роста; «+» активные разведения — наличие характерного роста менее 25 %; «++» разведения средней активности — наличие характерного роста от 25% до 50%; «+++» — малоактивные разведения — наличие характерного роста от 50% до 75%; «++++» — неактивные разведения — наличие характерного роста более 75%.
Note. Here and Table 2: «-» — highly active dilutions — absence of characteristic growth; «+» active dilutions — presence of characteristic growth less than 25%; «++» dilutions of average activity — presence of characteristic growth from 25% to 50%; «+++» — inactive dilutions — presence of characteristic growth from 50% to 75%; «++++» — inactive dilutions — presence of characteristic growth more than 75%.
Таблица 2. Противомикробная активность пиримидинового производного VMA-13-02 Table 2. Antimicrobial activity of pyrimidine derivative VMA-13-02
Разведения Контроль VMA-13-02
c различными положительный 128 64 32 16 8 4 2 I
концентрациями мкг/мл мкг/мл мкг/мл мкг/мл мкг/мл мкг/мл мкг/мл мкг/мл
Staphylococcus aureus ++++ - - + ++ +++ ++++ ++++ ++++
Таблица 3. Влияние производного пиримидина VMA-13-02 на бактериальную обсеменённость крови и внутренних органов
Table 3. Effect of pyrimidine derivative VMA-13-02 on bacterial contamination of blood and internal organs
Экспериментальные группы Особи Печень Селезёнка Лёгкие Кровь
Контроль I (вода/инъекций) 1-10 НР НР НР НР
Контроль II (X108 микробных тел) 1-3 ХР ХР ХР ХР ~
Цефтриаксон (50 мг/кг) 1-2 НР НР НР НР
3-6_НР_НР_НР_НР
_7-8_НР_НР_ХР_ХР
VMA-13-02 (26 мг/кг) 1-2, 6-8 НР НР НР НР
_3-5_НР_НР_ХР_хр
Примечание. ХР — характерный рост Staphylococcus aureus; НР — нет роста Staphylococcus aureus. Note: ХР — characteristic growth of Staphylococcus aureus; НР — no growth of Staphylococcus aureus.
Таблица 4. Влияние производного пиримидина VMA-13-02 на индекс бактериальной обсеменённости крови и внутренних органов
Table 4. Effect of pyrimidine derivative VMA-13-02 on the index of bacterial contamination of blood and internal organs Экспериментальные группы Печень Селезёнка Лёгкие Кровь
Контроль I (вода/инъекций) 0 0 0 0
Контроль II ((108 микробных тел) 1,0±0,08* 1,0±0,08* 1,0±0,08* 1,0±0,08* ~
Цефтриаксон (50 мг/кг) 0# 0# 0,15±0,03* 0,15±0,03* ~
VMA-13-02 (26 мг/кг)_0#_0#_0,375±0,05* 0,375±0,05*
Примечание. «*» и «#» — р<0,01 по отношению к показателям групп контроля I и контроля II. Note: «*» and «#» — P<0.01 in relation to the indicators of control groups I and control II.
нения ХР микроорганизмов наблюдался у трёх особей в крови и лёгких (табл. 3).
В табл. 4 представлены результаты определения индекса бактериальной обсеменённости, который рассчитывается как отношение положительных проб посева ко всем пробам посевов крови и внутренних органов.
При оценке противомикробной активности производного пиримидина in vivo в отношении S.aureus был отмечен статистически значимый рост индекса бактериальной обсеменённости внутренних органов и крови в сравнении с ин-тактным контролем. Введение цефтриаксона привело к снижению данного показателя в лёгких и крови в 6,6 раза (р<0,01) в сравнении с инфицированной группой животных; в печени и селезёнки стафилококк не высевался. Пирими-диновое соединение способствовало уменьшению индекса обсеменённости в лёгких и крови в 2,6 раза (р<0,01) по отношению к контролю II, в печени и селезёнке — индекс снизился до показателя интактного контроля.
Таким образом, в исследовании была установлена антибактериальная активность производного пиримидина 3-(2-Фенил-2-оксоэтил)хиназо-лин-4(3Н)-он в условиях in vitro в отношении S.aureus. бактериостатическую активность соединение проявляло в концентрации 16 мкг/кг и бактерицидную — 64 мкг/кг. Полученные результаты сопоставимы с показателями, полученными при исследовании препарата сравнения — цефтриаксона.
Результаты оценки противомикробной активности пиримидинового производного 3-(2-Фе-нил-2-оксоэтил)хиназолин-4(3Н)-он в условиях in vivo показало, что исследуемое соединение спо-
собствует увеличению выживаемости животных в условиях генерализованной стафилококковой инфекции, что указывает на способность формирования противомикробного иммунитета.
Анализируя химическое строение нового производного пиримидина 3-(2-Фенил-2-оксоэтил)хи-назолин-4(3Н)-он, установлено, что противомик-робное действие данное соединение оказывает за счёт наличия в химической формуле метильного радикала в положении 3. Доказано, что наличие указанного радикала усиливает антимикробную активность лекарственных веществ [18, 19].
Анализ научной литературы показал, что антибактериальное действие пиримидиновых соединений может обеспечиваться за счёт нескольких механизмов, а именно нарушения синтеза нуклеиновых кислот, подавления бактериальной ДНК-топоизомеразы и торможения окислительных реакций метаболизма микроорганизмов [20]. Установлено, что противомикробная активность сульфаниламидных препаратов, являющихся пи-римидиновыми производными, достигается с помощью замещения водорода сульфамоильной группы остатками пиримидина. Бактерицидное действие гексэтидина обеспечивается за счёт конкурентного замещения тиамина, приводящего к блокированию окислительных реакций микробных клеток [21]. Пиримидиновый компонент ко-тримоксазола триметоприм проявляет противо-микробный эффект за счёт ингибирования дигидрофолатредуктазы бактерий [22, 23]. Принимая во внимание вышеописанные механизмы можно предположить, что противомикробная активность изучаемого пиримидинового производного связана с наличием в химической формуле
фенильного радикала, отвечающего за биоцид-ную активность, что сопоставимо с химическим строением триметоприма [24, 25].
Заключение
Таким образом, установлено, что пиримиди-новое производное 3-(2-Фенил-2-оксоэтил)хи-назолин-4(3Н)-он оказывает бактерицидное действие в отношении Staphylococcus aureus и способствует повышению выживаемости лабораторных животных и снижению индекса бак-
Литература/References
1. Aslam, B., Wang, W., Arshad, M. I., Khurshid, M., Muzammil, S., Rasool, M. H. et al. Antibiotic resistance: a rundown of a global crisis. Infect Drug Resist. 2018; 11: 1645. doi: 10.2147/IDR.S173867.
2. Павленко Н. В., Козонова З. Г. Проблемы и возможность повышения эффективности антибиотиков. Тенденции развития науки и образования. 2020; 68 (2): 63-66. doi: 10.18411/lj-12-2020-68. [Pavlenko N. V., Kozonova Z. G. Problemy i vozmozhnost' povy-sheniya effektivnosti antibiotikov. Tendentsii Razvitiya Nauki i Obra-zovaniya. 2020; 68 (2): 63-66. https://doi.org/10.18411/lj-12-2020-68 (in Russian)]
3. Mobarki N., Almerabi B., Hattan A. Antibiotic resistance crisis. Int J Med Dev Ctries. 2019; 40 (4): 561-564.
4. Козлова Н. С., Баранцевич Н. Е., Баранцевич Е. П. Антибиотикоре-зистентность возбудителей гнойно-септических инфекций в многопрофильном стационаре. Проблемы медицинской микологии. 2018; 20: 1. [Kozlova N. S., Barantsevich N. E., Barantsevich E. P. Anti-biotikorezistentnost' vozbuditeley gnoyno-septicheskikh infektsiy v mnogoprofil'nom statsionare. Problemy Meditsinskoy Mikologii. 2018; 20: 1. (in Russian)].
5. Рафальский В. В. Антибиотикорезистентность возбудителей не-осложнённых инфекций мочевых путей в Российской Федерации. Вестник урологии. 2018; 3: 50-56. doi: 10.21886/2308-6424-2018-6-350-56. [Rafal'skiy V. V. Antibiotikorezistentnost' vozbuditeley neo-slozhnennykh infektsiy mochevykh putey v Rossiyskoy Federatsii. Vestnik Urologii. 2018; 3: 50-56. https://doi.org/10.21886/2308-6424-2018-6-3-50-56 (in Russian)]
6. Простакишина Ю. М., Шангина О. А. Распространённость анти-биотикорезистентности возбудителей нозокомиальных инфекций в ОРИТ. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2019; 21 (S1): 51-52 [Prostakishina Yu. M., Shangina O. A. Ras-prostranennost' antibiotikorezistentnosti vozbuditeley nozokomial'nykh infektsiy v ORIT. Klinicheskaya Mikrobiologiya i Antimikrobnaya Khi-mioterapiya. 2019; 21 (S1): 51-52. (in Russian)].
7. Cruz J. S., de Aguiar A. P. Overview of the Biological Activities of Pyrimido [4, 5-d] pyrimidines. Mini Revn Med Chem. 2021; 21 (15): 2138-2168. doi: 10.2174/1389557521666210219160115.
8. Zarenezhad E., Farjam M., Iraji A. Synthesis and biological activity of pyrimidines-containing hybrids: Focusing on pharmacological application. J Mol Structure. 2021; 1230: 129833. doi: 10.1016/J.MOL-STRUC.2020.129833.
9. Tolba M., El-Dean A., Ahmed M., Hassanien R., Sayed M., Zaki R. et al. Synthesis, reactions, and applications of pyrimidine derivatives. Current Chemistry Letters. 2022; 11 (1): 121-138. doi: 10.5267/ j.ccl.2021.008.002.
10. Rashid H., Martines M. A. U., Duarte A. P., Jorge J, Rasool S., Muhammad R. et al. Research developments in the syntheses, anti-inflammatory activities and structure-activity relationships of pyrimidines. RSC Adv. 2021; 11 (11): 6060-6098. doi: 10.1039/D0RA10657G.
11. Verma V., Joshi C. P., Agarwal A, Soni S., Kataria U. A review on pharmacological aspects of pyrimidine derivatives. Journal of Drug Delivery and Therapeutics. 2020; 10 (5): 358-361. doi: 10.22270/jddt.v10i5.4295.
12. Loffler M., Carrey E. A., Zameitat E. New perspectives on the roles of pyrimidines in the central nervous system. Nucleosides, Nucleotides Nucleic Acids. 2018; 37 (5): 290-306. doi: 10.1080/15257770. 2018.1453076.
13. Самотруева М. А., Озеров А А., Старикова А. А., Габитова Н. М., Мережкина Д. В., Цибизова А. А. и др. Изучение антимикробной активности новых хиназолин-4(3н)-онов по отношению к Staphy-lococcus aureus и Streptococcus pneumoniae. Фармация и фармакология. 2021; 9 (4): 318-329. doi: 10.19163/2307-9266-2021-9-4-318329 [Samotrueva M. A., Ozerov A. A., Starikova A. A., Gabitova N. M., Merezhkina D. V., Tsibizova A. A. i dr. Izuchenie antimikrobnoy aktiv-
териальной обсеменённости внутренних органов и крови в условиях генерализованной стафилококковой инфекции.
Финансирование. Исследование выполнено рамках государственного задания Министерства здравоохранения РФ в части проведения НИР по теме «Поиск и разработка перспективных соединений с антибактериальной активностью среди производных пиримидина для создания лекарственных препаратов» 48.2-2021.
nosti novykh khinazolin-4(3n)-onov po otnosheniyu k Staphylococcus aureus i Streptococcus pneumoniae. Farmatsiya i Farmakologiya. 2021; 9 (4): 318-329. https://doi.org/10.19163/2307-9266-2021-9-4-318-329 (in Russian)]
14. Цибизова А. А., Озеров А А., Новиков М. С., Самотруева М. А, Ясе-нявская А. Л., Тюренков И. Н. Синтез и иммунотропная активность новых производных хиназолина у мышей. Химико-фармацевтический журнал. 2020; 54 (10): 26-29. doi: 10.30906/0023-1134-202054-10-26-29 [Tsibizova A. A., Ozerov A. A., Novikov M. S., Samotrueva M.
A., YasenyavskayaA. L., Tyurenkov I. N. Sintez i immunotropnaya aktiv-nost' novykh proizvodnykh khinazolina u myshey. Khimiko-Farmatsev-ticheskiy Zhurnal. 2020; 54 (10): 26-29. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2020-54-10-26-29 (in Russian)]
15. Abdellatif K. R., Bakr R. B. Pyrimidine and fused pyrimidine derivatives as promising protein kinase inhibitors for cancer treatment. Medicinal Chemistry Research. 2021; 30 (1): 31-49. doi: 10.1007/s00044-020-02656-8.
16. Hussain M. M. M., Bharthi D. R., Revanasiddappa B. C., Kumar H. Synthesis and Antioxidnat activity of novel 2-Mercapto Pyrimidine Derivatives. Research Journal of Pharmacy and Technology. 2020; 13 (3): 1224-1226. doi: 10.5958/0974-360X.2020.00225.5
17. Тюренков И.Н., Цибизова АА., Самотруева М.А., Озеров А.А. Имму-нотропные свойства карбонильного производного хиназолина. Астраханский медицинский журнал. 2017; 12 (2): 81-88 [Tyurenkov I.N., Tsibizova A.A., Samotrueva M.A., Ozerov A.A. Immunotropnye svoystva karbonil'nogo proizvodnogo khinazolina. Astrakhanskiy Med-itsinskiy Zhurnal. 2017; 12 (2): 81-88 (in Russian)]
18. Bulbul M. Z., Chowdhury T. S., Misbah M. M., Ferdous J., Dey S., Hasan I. et al. Synthesis of new series of pyrimidine nucleoside derivatives bearing the acyl moieties as potential antimicrobial agents. Pharmacia. 2021; 68: 23. doi: 10.3897/PHARMACIA.68.E56543.
19. Zhuang J, Ma S. Recent Development of Pyrimidine-Containing Antimicrobial Agents. ChemMedChem. 2020; 15 (20): 1875-1886. doi: 10.1002/cmdc.202000378.
20. Kumar S., Deep A., Narasimhan B. A review on synthesis, anticancer and antiviral potentials of pyrimidine derivatives. Current Bioactive Compounds. 2019; 15 (3): 289-303. doi: 10.2174/ 1573407214666180124160405.
21. Салмаси Ж. М., Казимирский А. Н., Антонова Е. А., Порядин Г.
B. Влияние препаратов местной антимикробной терапии на свойства клеток врождённого и адаптивного иммунитета. Медицинский совет. 2019; 8: 76-82. doi:10.21518/2079-701X-2019-8-76-82 [Salmasi Zh. M., Kazimirskiy A. N., Antonova E. A., Poryadin G. V. Vliyanie preparatov mestnoy antimikrobnoy terapii na svoystva kletok vrozhdennogo i adaptivnogo immuniteta. Meditsinskiy sovet. 2019; 8: 76-82. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-8-76-82 (in Russian)]
22. Aljamali N. M., Alsabri I. K A. Development of Trimethoprim Drug and Innovation of Sulfazane-Trimethoprim Derivatives as Anticancer Agents. Biomedical and Pharmacology Journal. 2020; 13 (2): 613-625. doi: 10.13005/bpj/1925.
23. WróbelA., ArciszewskaK., Maliszewski D., Drozdowska D. Trimethoprim and other nonclassical antifolates an excellent template for searching modifications of dihydrofolate reductase enzyme inhibitors. The Journal of antibiotics. 2020; 73 (1): 5-27. doi: 10.1038/s41429-019-0240-6.
24. Aljamali N. M., Alsabri I. K. A. Development of trimethoprim drug and innovation of sulfazane-trimethoprim derivatives as anticancer agents. Biomedical and Pharmacology Journal. 2020; 13 (2): 613-625 doi:10.13005/bpj/1925.
25. Haseeb, A., Abourehab, M. A., Almalki, W. A., Almontashri, A. M., Bajawi, S. A., Aljoaid, A. M. et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole (Bactrim) dose optimization in pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) management: a systematic review. International Journal of Environmental Research and Public Health. 2022; 19 (5): 2833.
Информация об авторах
Цибизова Александра Александровна — к. фарм. н., доцент кафедры фармакогнозии, фармацевтической технологии и биотехнологии ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Астрахань, Россия. ОИСЮ Ю: 0000-0002-9994-4751 Ясенявская Анна Леонидовна — к. м. н., доцент, руководитель Научно-исследовательского центра, доцент кафедры фармакогнозии, фармацевтической технологии и биотехнологии, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Астрахань, Россия. ОИСГО ГО: 0000-0003-2998-2864.
Тюренков Иван Николаевич — д. м. н., профессор, член-корреспондент Российской академии наук, заведующий кафедрой фармакологии и фармации Института непрерывного медицинского и фармацевтического образования факультета усовершенствования врачей ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, Волгоград, Россия. ОИСГО ГО: 0000-0001-7574-3923.
Озеров Александр Александрович — д. х. н., профессор, заведующий кафедрой фармацевтической и токсикологической химии ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, Волгоград, Россия. ОИСГО ГО: 0000-0002-4721-0959 Башкина Ольга Александровна — д. м. н., профессор, заведующий кафедрой факультетской педиатрии, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Астрахань, Россия. ОИСГО ГО: 0000-0003-4168-4851
Самотруева Марина Александровна — д. м. н., профессор, заведующая кафедрой фармакогнозии, фармацевтической технологии и биотехнологии ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Астрахань, Россия. ОИСГО ГО: 00000001-5336-4455
About the authors
Alexandra A. Tsibizova — Ph. D. in pharmaceutics, Astrakhan State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Astrakhan, Russia. ORCID ID: 0000-00029994-4751.
Anna L. Yasenyavskaya — Ph.D. in medicine, Associate Professor, Astrakhan State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Astrakhan, Russia. ORCID ID: 0000-0003-2998-2864.
Ivan N. Tyurenkov — D. Sc. in medicine, Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, the Volgograd State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Volgograd, Russia. ORCID ID: 0000-00017574-3923.
Alexandr A. Ozerov — D. Sc. in chemistry, Professor, Volgograd State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Volgograd, Russia. ORCID ID:0000- 00024721-0959
Olga A. Bashkina — D. Sc. in medicine, Professor, Astrakhan State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Astrakhan, Russia. ORCID ID: 0000-00034168-4851.
Marina A. Samotrueva — D. Sc. in medicine, Professor, Astrakhan State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Astrakhan, Russia. ORCID ID: 00000001-5336-4455.
