CC BY
18
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
М.П. Якушев, А.В. Сапожков, А.М. Якушев
Кемеровская государственная медицинская академия,
Кафедра фармакологии, г. Кемерово
ОЦЕНКА ПРО-
И АНТИАРИТМИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ СРЕДСТВ НЕЙРОЛЕПТАНАЛЬГЕЗИИ, АНТИДЕПРАЛЬГЕЗИИ И АТАРАЛЬГЕЗИИ ПРИ ОСТРОМ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА
В хроническом эксперименте на бодрствующих животных с острым инфарктом миокарда без и с тахиаритмиями, в условиях автоматизированного компьютерного комплекса с применением электрокардиографии, внутрижелудочковой манометрии и тет-раполярной реографии, изучались аритмогенный и антиаритмический эффекты средств нейролептанальгезии (НЛА), антидепральгезии (АДА) и атаральгезии (АТА). Установлено, что НЛА (дроперидол 5 мкг/кг + фентанил 1 мкг/кг), АДА (пиразидол 1 мг/кг + трамал 1 мг/кг) и АТА (сибазон 1 мг/кг + промедол 0,5 мг/кг) обладают антиаритмическим эффектом (% ЭС снизился на 27,3 ± 1,5 при НЛА, на 13,8 ± 0,1 при АДА и на 10,2 ± 0,1 при АТА), за счет улучшения кровоснабжения и контратильности ишемизиро-ванного сердца. Максимальное влияние у нейролептанальгезии проявлялось с 1-го дня, у антидепральгезии и атаральгезии - на 2-й день. Аритмогенный эффект у данных комбинаций не выявлен.
Ключевые слова: животные, острый инфаркт миокарда, аритмии, нейролепта-нальгезия, атаральгезия, антидепральгезия.
У больных с инфарктом миокарда очень часто развиваются неврозы и депрессии, которые существенно отягощают течение заболевания и эффективность фармакотерапии [1, 2, 3]. Для оказания таким пациентам неотложной кардиологической или хирургической помощи, анестезиологи применяют различные комбинированные медикаментозные методы обезболивания, в частности, нейролептанальгезию (НЛА), антидепральгезию (АДА) и атаральгезию (АТА) [4, 5, 6, 7]. Вместе с тем, такие комбинации препаратов, вызывая набор фармакологических эффектов (нейролептический, антидепрессивный, транквилизирующий, обезболивающий, психоседативный, гипотензивный, потенцирующий, гипотермический, адреноблокирующий и т.д.), могут существенно изменить деятельность ишемизированного сердца. Подобное влияние средств НЛА, АДА и АТА на состояние остро ише-мизированного сердца и его ритм практически не изучено.
Цель работы — установить наличие проаритми-ческого и антиаритмического действия у средств
НЛА, АДА и АТА при остром экспериментальном инфаркте миокарда.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Опыты проводили на бодрствующих кроликах породы Шиншилла, массой 3-4 кг (n = 90), которым в предварительной операции под нембутало-вым наркозом (40 мг/кг внутривенно), высокой перевязкой левой передней нисходящей коронарной артерии, моделировали острый инфаркт миокарда. В эксперимент животных брали через 23 дня после операции. Для изучения проаритми-ческого действия служили животные (n = 11) с острым инфарктом миокарда без аритмий (контрольная группа 1) и с тахиаритмиями, для оценки антиаритмического эффекта (n = 15, контрольная серия 2) Выполнено 8 серий опытов. В 1-4-й сериях оценивался аритмогенный эффект средств НЛА, АДА и АТА, а в 5-8-й сериях — их антиаритмическое действие.
Q^Úkama № 4 2003
в Кузбассе
Исследуемые препараты, дозы и их комбинации — НЛА (дроперидол 5 мкг/кг + фентанил 1 мкг/кг); АТА (сибазон 1 мг/кг + промедол 0,5 мг/кг); АДА (пиразидол 1 мг/кг + трамадол 1 мг/кг).
Препараты вводились внутривенно ежедневно в течение 7 дней. Регистрацию параметров производили в 1-й, 3-й, 5-й, 7-й дни, с применением автоматизированного комплекса, состоящего из РС-АТХ Р4, микропроцессорного электрокардиографа ЭКЧМП-Н3051, полиграфа П6Ч-01 и экранированной камеры на 5 животных. Для адекватности эксперимента, у одного кролика записывали только электрокардиограмму (ЭКГ) в 12-ти отведениях; у второго — артериальное давление (АД в мм рт. ст.) в бедренной артерии; у третьего — в полости левого желудочка внутрижелудочковую электромано-метрию (ВЖЭМ - dP/dtmax и dP/dtmin); у 4-го -частоту дыхания/мин, у 5-го — тетраполярную ре-ограмму сердца (ТПГР), амплитудно-частотный показатель (АЧП) в течение 3-6 часов [8, 9].
Расчетные параметры:
Про- и антиаритмические эффекты оценивали по электрокардиограмме — ОЧСС, % ЭС от ОЧСС, интервалам P-Q, Q-T, QRS; R1 + R2 + R3, СП, QTB, R1 + S3, SV1 + RV5 [10]. Сократимость сердца определяли по индексу сократимости (ИС), индексу расслабления (ИР), dP/dtmax и dP/dtmin, общее кровоснабжение сердца — по амплитудно-частотному показателю ТПРГ (АЧП мл/мин), ре-ографическому индексу (РИ, абс. ед.) [8]. Все болезненные процедуры в контрольных и опытных сериях проводились с применением анальгетиков.
Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакетов программ «Microsoft Excel», «Access», «Биостатистика», включая вычисление критерия t-Стьюдента. Все данные представлены в виде M ± m. Различия считали статистически достоверными при Р < 0,05.
выраженным изменениям системном гемодинамики, кровоснабжения и контрактильности сердца. Статистически достоверные данные приведены в таблицах 1 и 2.
Результаты изучения проаритмического действия (1-4 серии опытов):
Максимальные нарушения кровоснабжения, сократимости и ритма сердца обнаружены на 2-е сутки, выраженность нарушений была в прямой зависимости от размера инфаркта миокарда.
НЛА (дроперидол 5 мкг/кг + фентанил 1 мкг/кг) в первый день, начиная с 40 мин. после введения, достоверно повышала кровоснабжение (АЧП = + 35,5 ± 0,9) и сократимость (ИВ = + 22,4 ± 0,6). Эти изменения сохранялись до 180 минут, на фоне умеренной гипотензии (до 90 мм рт. ст) и брадикардии (ОЧСС = - 29,8 ± 4,2). В 3-й, 5-й и 7-й дни исследования позитивные изменения основных свойств сердца были на 3,5 ± 0,5 % меньше, чем в первые 3 дня. Улучшение работы и кровоснабжения ишемизированного миокарда объясняются блокадой дроперидолом б-адренорецепторов сердца, с коронарорасширяющим и потенцирующим эффектами фентанила [6].
Введение АТА вызывало незначительное снижение САД (- 8,6 ± 0,3) и 0ЧСС (- 18,7 ± 0,6), что способствовало улучшению кровоснабжения ише-мизированного сердца (АЧП = + 18,2 ± 0,3) и контрактильности миокарда (ИВ = + 10,1 ± 0,4; dP/dt тах = + 9,9 ± 0.8). Умеренные гипотензивный, антиангинальный и кардиостимулирующий эффекты АТА, вероятно, связаны с влиянием си-базона на ГАМК-эргическую и холинергическую системы сердца, вместе со спазмолитической активностью промедола [4, 5, 7].
АДА, в сравнении с АТА, на фоне незначительной гипотензии (- 5,2 ± 0,1), почти в 2 раза увеличивала коронарный кровоток (АЧП = + 31,0 ± 0,5)
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
В контрольной серии опытов № 1 (острый инфаркт миокарда без аритмий), в сравнении с не оперированными животными, отмечено статистически достоверное умеренное снижение САД (на 1113 %), сократимости и кровоснабжения миокарда (на 9-15 %), на фоне тахикардии (ОЧСС = 253 ± 4,5). Во 2-й контрольной серии, в сравнении с первой, развившиеся тахиа-ритмии приводили к более
Таблица 1
Проаритмические эффекты нейролептанальгезии, атаральгезии и антидепральгезии при остром инфаркте миокарда у бодрствующих кроликов
(в % от контроля, М ± m; P < 0,05)
Показатели Контроль (n = 11) Нейролептанальгезия (n = 10) Атаральгезия (n = 8) Антидепральгезия (n = 9)
САД (мм. рт. ст.) 100,5 ± 5,0 - 11,3 ± 0,5 - 8,6 ± 0,3 - 5,2 ± 0,1
ОЧСС/мин 253,2 ± 4,5 - 29,8 ± 4,2 - 18,7 ± 0,6 - 16,5 ± 0,5
dp/dtmax 8322,1 ± 52,5 + 21,1 ± 0,2 + 9,9 ± 0,8 + 18,9 ± 0,1
ИВ (с-1) 114,7 ± 2,8 + 22,4 ± 0,6 + 10,1 ± 0,4 + 18,5 ± 0,1
АЧП (мл/мин) 7,9 ± 0,1 + 35,5 ± 0,9 + 18,2 ± 0,3 + 31,0 ± 0,5
ЧД/мин 67,4 ± 2,6 - 21,3 ± 1,8 - 16,6 ± 0,5 - 18,8 ± 0,1
P-Q (ms) 53,2 ± 1,8 - 27,7 ± 0,3 - 19,5 ± 1,4 - 22,1 ± 0,2
Q-T (ms) 136,5 ± 4,1 - 25,6 ± 2,3 - 18,3 ± 1,2 - 21,3 ± 0,1
QRS (ms) 21,5 ± 1,0 - 23,4 ± 1,9 - 15,6 ± 0,8 - 21,2 ± 0,1
R1 + R2 + R3 (mv) 0,58 ± 0,02 + 21,6 ± 0,7 + 9,7 ± 0,7 + 17,6 ± 0,2
СП (в %) 46,1 ± 4,5 + 26,9 ± 1,5 + 10,5 ± 0,3 + 24,6 ± 0,5
QTB (ms) 0,7 ± 0,02 + 11,3 ± 0,5 + 9,8 ± 0,5 + 10,7 ± 0,3
R1 + S3 (mv) 1,9 ± 0,05 + 10,1 ± 0,3 + 8,7 ± 0,5 + 10,4 ± 0,1
SV1 + RV5 (mv) 2,4 ± 0,02 + 7,2 ± 0,2 + 6,5 ± 0,1 + 6,6 ± 0,2
24 № 4 2003
в Кузбассе
ОЛ/Одициш
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
Таблица 2
Антиаритмическое действие средств нейролептанальгезии, атаральгезии и антидепральгезии при остром инфаркте миокарда с тахиаритмиями (в % от контроля, М ± т; Р < 0,05)
Показатели Контроль (n = 15) Нейролептанальгезия (n = 12) Атарал (n = ьгезия 13) Антидепральгезия (n = 12)
САД (мм. рт. ст.) 90,5 ± 5,0 - 11,3 ± 0,5 - 8,6 ± 0,3 - 5,2 ± 0,1
ОЧСС/мин 298,2 ± 4,5 - 29,8 ± 4,2 - 18,7 ± 0,6 - 16,5 ± 0,5
% ЭС от ОЧСС 59,1 ± 2,6 - 27,3 ± 3,3 - 16,2 ± 0,5 - 13,8 ± 0,2
dP/dtmax 8122,1 ± 52,5 + 21,1 ± 0,2 + 9,9 ± 0,8 + 18,9 ± 0,1
ИВ (с-1) 114,7 ± 2,8 + 22,4 ± 0,6 + 10,1 ± 0,4 + 18,5 ± 0,1
АЧП (мл/мин) 6,9 ± 0,1 + 35,5 ± 0,9 + 18,2 ± 0,3 + 31,0 ± 0,5
ЧД/мин 77,4 ± 2,6 - 21,3 ± 1,8 - 16,6 ± 0,5 - 18,8 ± 0,1
P-Q (ms) 52,2 ± 1,8 - 27,7 ± 0,3 - 19,5 ± 1,4 - 22,1 ± 0,2
Q-T (ms) 126,5 ± 4,1 - 25,6 ± 2,3 - 18,3 ± 1,2 - 21,3 ± 0,1
QRS (ms) 21,5 ± 1,0 - 23,4 ± 1,9 - 15,6 ± 0,8 - 21,2 ± 0,1
R1 + R2 + R3 (mv) 0,48 ± 0,02 + 21,6 ± 0,7 + 9,7 ± 0,7 + 17,6 ± 0,2
СП (в %) 86,1 ± 4,5 + 26,9 ± 1,5 + 10,5 ± 0,3 + 24,6 ± 0,5
QTB (ms) 0,6 ± 0,02 + 11,3 ± 0,5 + 9,8 ± 0,5 + 10,7 ± 0,3
R1 + S3 (mv) 0,79 ± 0,05 + 10,1 ± 0,3 + 8,7 ± 0,5 + 10,4 ± 0,1
SV1 + RV5 (mv) 2,2 ± 0,02 + 7,2 ± 0,2 + 6,5 ± 0,1 + 6,6 ± 0,2
и сократимость миокарда (ИВ = + 18,9 ± 0,1). При этом ЧСС уменьшалась на 16,5 ± 0,5 %. Такой выраженный кардиопозитивный эффект АДА, очевидно, проявляется за счет антидепрессивного и антиок-сидантного эффектов пиразидола и гипертензивного с обезболивающим действиями трамала [11, 12, 13]. Во всех 4-х сериях опытов по ЭКГ аритмогенный эффект у средств НЛА, АДА и АТА не выявлен, что очень важно для профилактики внезапной смерти, возникающей при остром инфаркте миокарда [2, 5, 14, 15, 16].
Таким образом, средства НЛА, АДА и АТА ни в одном эксперименте не вызывали нарушений ритма ишемизированного сердца. При этом развивалась стойкая нейровегетативная защита сердечно-сосудистой системы в виде стабилизации артериального давления и работы сердца. Для уточнения дифференцированного клинического применения средств НЛА, АДА и АТА у больных с острым инфарктом миокарда необходимо провести дополнительные электроэнцефалографические исследования.
Результаты изучения антиаритмического действия (5-8 серии опытов):
Во второй контрольной серии опытов (острый инфаркт миокарда с тахиаритмиями) наблюдались более выраженные нарушения системной гемодинамики, сократимости и кровоснабжения сердца за счет желудочковых аритмий, составляющих 59,1 % от ОЧСС (табл. 2). При этом частота дыханий увеличивалась до 77,4 в минуту, что косвенно говорит о развивающейся гипоксемии.
Комбинация дроперидола (5 мкг/кг) и фентани-ла (1 мкг/кг) (НЛА) снижала ОЧСС на 29,8 %, количество экстрасистол — на 27,3 % от контрольной группы (59,1 ± 2,6). При этом в условиях умеренной гипотензии существенно улучшалось общее кровоснабжение сердца и его сократительная актив-
ность (табл. 2). Тахипноэ уменьшилась на 21,3 %.
Аналогичные достоверные изменения вызывала и АДА, кроме САД, которое снижалось всего на 5,2 % от исходного значения.
В сравнении с НЛА и АДА, после введения комбинации сибазона (1мг/кг) и промедола (0,5 мг/кг) (АТА) позитивные сдвиги нарушений ритма сердца, контрактильности и общего коронарного кровообращения были менее интенсивными, и на протяжении 7 дней исследования находились в пределах 18,2 % (АЧП) и 9,9% (ИВ) (рисунок).
При анализе соотношений % ЭС от ОЧСС установлено, что средства НЛА, АТА и АДА уменьшают не только общее число сокращений сердца, но и количество экстрасистол (табл. 2). Это говорит о прямом антиаритмическом действии, для изучения которого требуются электрофизиологические исследования с применением микроэлектродной техники.
Таким образом, антиаритмическое действие НЛА, АДА и АТА очевидно проявляется за счет двух механизмов: центрального обезболивающего (фентанил, промедол, трамал) и периферического, состоящего из а-адреноблокирующего (дропери-дол), холинолитического (сибазон) и антиоксидан-тного (пиразидол) эффектов [4, 5, 7, 11, 13, 17]. Наиболее выраженное противоаритмическое действие при остром инфаркте миокарда проявляют средства НЛА и АДА. Параллельно установлено, что изученные комбинации проявляют и умеренный антиангинальный эффект, так как снижают ОЧСС, являющееся ведущим фактором, определяющим уровень потребления миокардом кислорода.
ВЫВОДЫ:
1. При остром инфаркте миокарда средства нейро-лептанальгезии, атаральгезии и антидепральге-зии не обладают аритмогенным эффектом.
2. Антиаритмическое действие средств нейролеп-танальгезии, атаральгезии и антидепральгезии проявляется за счет улучшения кровоснабжения и контрактильности миокарда на фоне стабильной системной гемодинамики.
3. Максимальное противоаритмическое действие зарегистрировано у нейролептанальгезии с 1-го дня применения, у атаральгезии и антидепраль-гезии — на 2-е сутки.
. № 4 2003
в Кузбассе
120 100 80 ^ 60 ■40 20 0
-20 4
-40
Рисунок
Влияние нейролептанальгезии (НЛА), антидепранальгезии (АДА) и атаранальгезии (АТА) на ритм (% ЭС), кровоснабжение (АЧП), сократимость (ИВ) ишемизированного сердца и системное артериальное давление (САД), (в % от контроля, М ± т, Р < 0,05)
4. Для выяснения механизма антиаритмического действия средств нейролептанальгезии, атараль-гезии и антидепральгезии и их дифференцированного клинического применения требуются специальные электрофизиологические исследования, с применением микроэлектродной техники на изолированных волокнах сердца и электроэнцефалографии.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Йотов, Й. Оценка глобальных сердечно-сосудистых факторов риска /Й. Йотов, Н. Фесчиева. //Обща мед. - 2001. - № 3. -С. 15-21.
2. Липовецкий, Б.М. Стратегия предупреждения сосудистых катастроф /Б.М. Липовецкий. - М., 2001. - 112 с.
3. Ilic, Slobodan. Psychological aspects of cardiovascular disease /IIic Slobodan, Apostolovic Svetlana. //Facta Univ.; Ser. Mad. And Biol. Univ. Nis. - 2002. - V. 9, N 2. - P. 138-141.
4. Середенин, С.Б. Фармакологическая регуляция эмоционально-стрессовых реакций /С.Б. Середенин. //Вестн. РАМН. - 2003. -№ 12. - С. 35-38.
5. Староверов, И.И. Современное лечение больных инфарктом миокарда /И.И. Староверов. //Атмосферная кардиология. - 2002. -№ 3. - С. 33-34.
6. Якушев, М.П. Влияние средств нейролептанальгезии на кровоснабжение и сократительную активность остро ишемизированного миокарда /М.П. Якушев: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 1985. - 20 с.
7. Liukkonen, K. Peroral tramadol premedication increases postoperativ nausea and delays homo-readiness in day-case knee arthroscopy patients /K. Liukkonen, U. Santanen, P. Pere. //Scand. J. Surg. -2002. - V. 91, N 4. - P. 365-368.
8. Вычисление ударного объема по реограмме /О.Б. Бондарен-ко, А.Б. Глот, А.А. Глот и др. //Мед. техника. - 2002. - № 2. -С. 18-20.
9. Якушев, М.П. Моделирование и алгоритмизация управления системами поиска потенциальных антиаритмических средств и выбора тактики лечения тахиаритмий /М.П. Якушев: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. - Воронеж, 1998. - 32 с.
10. Экспериментальное изучение новых антиаритмических средств /Н.В. Каверина, С.Ю. Бердяев, Е.П. Кищук и др. //Фарматека; Приложение Ведомости Фармакологического комитета. - 1998. -№ 2. - С. 11-19.
11. Жданов, Г.Г. Особенности антиоксидантной терапии при остром инфаркте миокарда /Г.Г. Жданов, И.М. Соколов, В.В. Щуковский. //Новые технологии в медицине: Сб. науч. тр. - Саратов, 1999. -С.75-78.
12. Исследование механизма брадикардического действия четы-рехциклического антидепрессанта тетриндола /В.А. Коршунов, А.Н. Мурашев, С.Ф. Дугин и др. //Матер. 55 регион. конф. по фармации, фармакол. и подготовке кадров. - Пятигорск, 2000. - С. 199-200.
13. Lossignol, D. Les opiaces en pratlgue: [Rapp.] 4 Journees Enseignement Postunlv. AMUB, Bruxelles, 10-13 sept. 1998 /D. Lossignol. //Rev. med. Bruxelles. - 1998. - V. 19, N 4. - P. 314-318.
14. Петров, М.Н. Современное лечение кардиогенного шока /М.Н. Петров //Соврем. медицина. - 2001. - Т. 52, № 5. - С. 39-46.
15. Чазов, Е.И. Реальность и надежды кардиологии /Е.И. Чазов. //Вестн. РАМН. - 2003. - № 11. - С. 3-6.
16. Calderono, V. Aritmie ventricolari letali. Possibile rischio associatio all'uso di farmaci che prolungano l'intervalo QT /V. Calderono, I. Ca-vero. //Minerva med. - 2002. - V. 93, N 3. - P. 181-187.
17. Cormichael, R.L. Antioxidant potential of intravenous anaesthetic and analgesic agents /R.L. Cormichael, H.F. Galley, N.R. Webster. //Brit. J. Anaesth. - 1998. - V. 81, N 2. - P. 284-285.
№ 4 2003 С"ÀÙkmuHa
в Кузбассе
