CC BY
45
2017, Т. 159, кн. 2 С.283-292
УЧЕНЫЕ ЗАПИСКИ КАЗАНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА. СЕРИЯ ЕСТЕСТВЕННЫЕ НАУКИ
ISSN 2542-064X (Print) ISSN 2500-218X (Online)
УДК 577.181.5
ОЦЕНКА ПОТЕНЦИАЛЬНОЙ ГЕНОТОКСИЧНОСТИ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ФУРАНОНА - QS-ИНГИБИТОРОВ
Э.В. Бабынин, Р.М. Глазкова, А.Р. Курбангалиева
Казанский (Приволжский) федеральный университет, г. Казань, 420008, Россия
Аннотация
Quorum sensing (QS) представляет собой регуляторный механизм, с помощью которого бактерии способны координировать экспрессию определенных генов в ответ на плотность их популяции, производя, секретируя и детектируя малые сигнальные молекулы. На основе данных о том, что QS-система регулирует бактериальную вирулентность, а также формирование биопленок, появляется возможность разрабатывать новые способы борьбы с определенными бактериальными инфекциями. Недавние исследования показали, что синтетические галогенированные фураноны способны ингибировать QS, что может иметь благоприятный терапевтический эффект. В настоящей работе новые галогенированные производные фуранона протестированы на способность ингибиро-вать QS. Среди синтезированных нами соединений выявлены три, обладающие инги-бирующей активностью в отношении QS. Отобранные соединения также проверены на наличие генотоксичности с помощью теста Эймса и SOS-lux-теста. Ни одно из соединений не проявило мутагенной активности на бактериальных тест-системах.
Ключевые слова: 2(5Я)-фураноны, ненасыщенные у-лактоны, quorum sensing, гено-токсичность, Salmonella
Патогенность микроорганизмов тесно связана с их способностью формировать биопленки, поскольку микроорганизмы, находящиеся в биопленке, имеют повышенную устойчивость к антимикробным агентам [1]. По этой причине необходимо создание инновационных антибактериальных агентов с новыми способами действия, активных против новых мишеней, например, тормозящих развитие микробных биопленок. Было показано, что и вирулентность, и способность к формированию биопленок регулируются системой коммуникации у бактерий, получившей название «чувство кворума» (quorum sensing, QS) [2, 3]. QS представляет собой процесс, при котором бактерии синтезируют и детектируют сигнальные молекулы и тем самым координируют свое поведение в зависимости от клеточной плотности [4]. Таким образом, подавление активности QS является потенциальной стратегией для предотвращения и профилактики инфекционных заболеваний.
Поскольку QS-система функционирует благодаря сигнальным молекулам, аутоиндукторам (АИ), можно предположить, что антагонисты АИ приведут к снижению продукции токсинов и образованию биопленки у некоторых бактерий. Бактериальные аутоиндукторы подразделяют на три класса: АИ-1 (N-ацилированные-
L-гомосерин-лактоны, АГЛ), АИ-2 и олигопептиды АИП (пептидные аутоиндук-торы) (см. [5]). АИ-1 опосредует QS видоспецифично для грамотрицательных бактерий [6], олигопептиды обнаружены у грамположительных бактерий [7]. В отличие от этого, АИ-2 обнаружен у многих видов (около 70 видов) как грамот-рицательных, так и грамположительных бактерий и является межвидовым аутоин-дуктором [8].
Среди наиболее широко изучаемых на сегодняшний день соединений, подавляющих бактериальный QS, являются галогенированные 2(5#)-фураноны. Природные фураноны впервые были выделены из красной водоросли Delisea pulchra. Имеющие природное происхождение фураноны, а также их синтетические производные способны разрушить экспрессию различных АГЛ-регулируе-мых фенотипов у грамотрицательных видов, не влияя на их рост [9, 10]. Из-за структурного сходства между АГЛ-молекулами и фуранонами была первоначально выдвинута гипотеза, что эти соединения нарушают АГЛ-опосредован-ный QS-ответ путем конкурентного связывания с сайтами АГЛ-рецепторного белка. Помимо этого было показано, что галогенированные фураноны способствуют быстрому кругообороту рецепторного белка для АГЛ, уменьшая количество доступных рецепторов для взаимодействия с АГЛ, а также могут действовать в качестве транскрипционного регулятора [11].
Установлено, что галогенированные фураноны не только являются сильным антагонистом АИ-1-системы, но и ингибируют AИ-2-QS-систему независимо от АИ-1, как показано для бактерий рода Vibrio harveyi. Бромированные фураноны тормозили формирование биопленок у Escherichia coli, которые, как известно, обладают рецепцией только для АИ-2-QS-системы [12]. Дополнительно, бромированные фураноны обладают также широким спектром антимикробной активности в отношении многих грамположительных бактерий, которые испытывают недостаток АГЛ-QS-систем. Было обнаружено, что они подавляют рост Bacillus subtilis и Bacillus anthracis, снижают роение и образование биопленки у Bacillus subtilis и ингибируют экспрессию трех различных генов вирулентности у Bacillus anthracis [13].
В настоящем исследовании мы провели скрининг среди новых, синтезированных нами галогенированных производных фуранона тех соединений, которые обладают QS-ингибирующей активностью, а также проверили эти соединения на наличие генотоксичности и ДНК-повреждающих свойств.
Материалы и методы
Новые производные фураноны синтезированы А.Р. Курбангалиевой, одним из соавторов настоящей статьи (см. рис 1).
Определение активности АИ-1^8-системы. Для определения ингиби-рующего действия фуранонов на QS-систему, регулируемую аутоиндукторами 1-го типа (АИ-1), мы использовали штамм Escherichia coli MG1655, содержащий плазмиду - pVFR1. Штамм любезно предоставлен И.В. Мануховым (ФГУП «ГосНИИгенетика», г. Москва). Плазмида pVFR1 является биосенсорной плаз-мидой: luxCDABE-гены Photorhabdus luminescens (термостабильная люцефираза) транскрибируются в присутствии АИ-1. Клетки этого lux-биосенсора начинают
Н ОСН2СН2Вг F7
Н ОСН2СН2СН2СН3 F9
ОН F17
Рис. 1. Структура некоторых производных фуранона, протестированных в настоящем исследовании: F1 - 5-гидрокси-3,4-дихлор-2(5Я)-фуранон, мукохлорная кислота; F5 -5-изопропокси-3,4-дихлор-2(5Я)-фуранон; F7 - 5-(2-бромэтокси)-3,4-дихлор-2(5Я)-фу-ранон; F9 - 5-н-бутокси-3,4-дихлор-2(5Я)-фуранон; F17 - 5-гидрокси-3-хлор-4-[(4-этил-фенил)сульфанил] -2(5Я)-фуранон
люминесцировать лишь при наличии в среде соответствующего аутоиндуктора. В наших исследованиях в качестве аутоиндуктора мы использовали ^-(3-оксо-додеканоил)-Ь-гомосерин-лактон.
Ночную культуру E. coli MG1655 разводили (1 : 1000) со свежим NB-буль-оном. 90 мкл клеточной суспензии вносили в лунки 96-луночной микропланшеты и затем вносили 10 мкл раствора тестируемых соединений [14]. Раствор ^-(3-оксододеканоил)-Ь-гомосерин-лактона использовали как позитивный контроль и индуктор биолюминесценции. Культуру E. coli MG1655 в NB-бульоне без активатора биолюминесценции использовали как негативный контроль. Микропланшеты инкубировали ночь при 37 °C. Интенсивность биолюминесценции определяли с помощью микропланшетного ридера Infinite F200 Pro (Tecan, Австрия).
Тест Эймса. Мутагенную активность производных фуранона исследовали методом стандартного теста Эймса [15]. В тесте были использованы индикаторные штаммы Salmonella typhimurium TA1535 (генотип hisG46 rfa uvrB), TA1538 (генотип hisD3052 rfa uvrB). Согласно методике мутагенной считается та концентрация тестируемого вещества, при которой число ревертантов в опыте будет выше контрольных значений более чем в два раза. В качестве позитивного контроля для TA1535 использовали этилметансульфонат (ЭМС), а для ТА1538 - 2,4-динитрофенилгидразин (ДНФГ). Все эксперименты проводили в трех повторностях.
SOS-lux-тест. Для оценки индукции SOS-ответа использовали индикаторный штамм S. typhimurium ТА1535/pDEW238, способный к биолюминесценции, в ответ на ДНК-повреждающие агенты. Штамм получен в результате трансформации штамма S. typhimurium ТА1535 плазмидой pDEW238, которая содержит luxCDABE - оперон под контролем recA--промотора. Плазмида любезно
предоставлена Р. Розен (R. Rozen) (Еврейский университет в Иерусалиме, г. Иерусалим, Израиль). Ночную культуру штамма, выращенную в питательном бульоне с ампициллином (100 мкг/мл), вносили в планшеты по 0.1 мл в лунку и добавляли в каждую раствор вещества в различных концентрациях. Интенсивность биолюминесценции определяли каждый час в течение 8 ч. В качестве позитивного контроля использовали митомицин C [16].
Результаты и их обсуждение
Определение QS-ингибирующей активности тестируемых фуранонов.
Поскольку различные производные фуранона обладают бактерицидным эффектом, что может давать ложно положительный результат QS-ингибирования, мы прежде всего подобрали для тестирования такую концентрацию фуранонов, чтобы она не подавляла рост биосенсорных бактерий. На рис. 2 показана интенсивность биолюминесценции штамма MG1655/pVFR1 под действием соединения F1. Так как АИ-1-индуктор не добавлялся в среду в этом эксперименте, снижение интенсивности биолюминесценции при повышении концентрации связано с увеличением токсичности данного соединения. Соединение F1 является наиболее токсичным среди тестируемых нами соединений, поэтому для дальнейшего скрининга на способность ингибировать QS для всех соединений выбрали концентрацию, при которой F1 не подавлял биолюминесценции, -1 мкг/мл. В этом случае снижение биолюминесценции в присутствии АИ-1-индуктора ^-(3-оксододеканоил)^-гомосерин-лактона должно быть связано только с ингибированием активности системы QS, а не с токсичностью.
Данные одного из экспериментов по влиянию тестируемых соединений на активность QS-системы приведены на рис. 3. К перспективным соединениям мы относили те соединения, которые ингибировали интенсивность биолюминесценции более чем в два раза. Для дальнейших исследований мы отобрали соединения F5, F7 и F9. Следует сказать, что исходное соединение F1 не обладает QS-ингибирующей активностью.
Оценка мутагенных и антимутагенных свойств тестируемых соединений с помощью теста Эймса. Результаты, полученные с использованием теста Эймса по оценке мутагенных свойств фуранонов F5, F9 (рис. 4) и F7 (рис. 5) при концентрации 1 мкг/мл, указывают на то, что данные вещества не обладают генотоксичностью. Штамм TA1535 содержит мутации в гене hisG, поэтому восстановление прототрофного фенотипа происходит в результате замены пар оснований. Штамм TA1538 несет мутацию типа сдвига рамки считывания в результате делеции одной пары оснований в гене hisD. Реверсии к His+-фенотипу у этого штамма могут происходить за счет вставок и выпадений пар оснований в гене hisD. Таким образом, можно сказать, что протестированные нами фураноны не индуцируют ни мутаций типа сдвига рамки считывания, ни мутаций замены пар оснований.
Определение ДНК-повреждающей активности тестируемых веществ с помощью SOS-lux-теста. Индукция SOS-ответа является ответом клетки на ДНК-повреждающую активность химических соединений, поэтому может быть
s 5000 4500
S 4000
й 3500 | 3000
I 2500
| 2000
ш 1500
н 1000
S 500
s о
CJ
ш 80 40 20 10 5 2,5 1,25 0,6 0,3 0,15 К
н
X
мкг/мл
Рис. 2. Влияние различных концентраций фуранона F1 на спонтанную биолюминесценцию штамма MG1655/pVFR1
90000
I 80000
3" X
з- 70000 о
0
1 60000
Е
ç 50000 О S
10 40000
11 н о
о 30000 m
о 20000
X
щ
X 10000
о
FI F2 F5 F7 F9 Fil F13 F14 F17 F18 F20 НК ПК
Рис. 3. Влияние различных производных фуранона на АГЛ-индуцированную биолюминесценцию штамма MG1655/pVFR1 (НК - негативный контроль, ПК - позитивный контроль)
использована как показатель мутагенной активности тестируемых соединений. Были разработаны биосенсорные системы, использующие это явление: SOS-хромотест [17] и umu-тест [18], в которых после инкубационного периода определенной продолжительности проводят колориметрические замеры с целью определить активность бета-галактозидазы как показатель индукции SOS-ответа.
В последнее время для оценки состояния SOS-системы активно используется эффективный и весьма экономичный метод - SOS-lux-тест, распространившийся благодаря своей простоте и чувствительности [16]. SOS-lux-тест основан на использовании рекомбинантных клеток Escherichia coli, способных к SOS-индуцибельной биолюминесценции. Такую способность они приобретают после трансформации их специально сконструированной плазмидой, несущей люциферазный оперон светящихся бактерий Photobacterium leiognathi под контролем SOS-индуцибельного промотора. Количественным показателем
Рис. 4. Влияние фуранонов F5 и F9 на число His+'ревертантов мутаций у штамма ТА1535 и ТА1538 Salmonella typhimurium в тесте Эймса (К - контроль)
Рис. 5. Влияние фуранона F7 на число His+'ревертантов мутаций у штамма ТА1535 и ТА1538 Salmonella typhimurium в тесте Эймса (К - контроль, ПК - позитивный контроль)
SOS-индукции в данном методе является световой выход, который может быть измерен на люминометре. Этот метод не требует разрушения клеток, поэтому позволяет исследовать эффективность SOS-ответа при действии различных ДНК-повреждающих факторов в режиме реального времени.
Фураноны, для которых в настоящем исследовании показана QS-ингиби-рующая активность, тестировали на способность индуцировать SOS-ответ в диапазоне концентрации 0.01-5 мкг/мл (рис. 6). Ни при одной из этих концентраций тестируемых фуранонов интенсивность биолюминесценции достоверно не превышала контроля, что позволяет утверждать, что у данных соединений нет ДНК-повреждающих свойств.
6000
5 2,5 1,25 0,625 0,312 0,156 0,078 0,039 0,02 0,01 К
мкг/мл
Рис. 6. Интенсивность биолюминесценции штамма TA1535/pDEW238 Salmonella typhimurium при различных концентрациях фуранонов F5, F7 и F9
Согласно нашему исследованию соединения F5, F7 и F9 имели существенные уровни ингибиторной активности в отношении QS, и для них не было обнаружено генотоксичности на бактериальных тест-системах. В соответствии с полученными данными мы предлагаем эти соединения в качестве перспективных для проведения дальнейших исследований в направлении разработки новых QS-ингибиторов.
Благодарности. Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (проект № 15-14-00046).
Литература
1. Fux C.A., Costerton J.W., Stewart P.S., Stoodley P. Survival strategies of infectious biofilms // Trends Microbiol. - 2005. - V. 13, No 1. - P. 34-40. - doi: 10.1016/j.tim.2004.11.010.
2. LaSarre B., Federle M.J. Exploiting quorum sensing to confuse bacterial pathogens // Microbiol. Mol. Biol. Rev. - 2013. - V. 77, No 1. - P. 73-111. - doi: 10.1128/MMBR.00046-12.
3. Castillo-Juárez I., Maeda T., Mandujano-Tinoco E.A., Tomas M., Párez-Eretza B., Gar-cia-Contreras S.J., Wood T.K., García-Contreras R. Role of quorum sensing in bacterial infections // World J. Clin. Cases. - 2015. - V. 3, No 7. - P. 575-598. - doi: 10.12998/wjcc.v3.i7.575.
4. Reuter K., Steinbach A., Helms V. Interfering with bacterial quorum sensing // Perspect. Med. Chem. - 2016. - V. 8. - P. 1-15. - doi: 10.4137/PMC.S13209.
5. Guo M., Gamby S., Zheng Y., Sintim H.O. Small molecule inhibitors of AI-2 signaling in bacteria: state-of-the-art and future perspectives for anti-quorum sensing agents // Int. J. Mol. Sci. - 2013. - V 14, No 9. - P. 17694-17728. - doi: 10.3390/ijms140917694.
6. Taga M.E., Bassler B.L. Chemical communication among bacteria // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2003. - V 100, Suppl. 2. - P. 14549-14554. - doi: 10.1073 pnas.1934514100.
7. Federle M.J., Bassler B.L. Interspecies communication in bacteria // J. Clin. Invest. -2003. - V. 112, No 9. - P. 1291-1299. - doi: 10.1172/JCI200320195.
8. Schauder S., Bassler B.L. The languages of bacteria // Genes Dev. - 2001. - V. 15, No 12. - P. 1468-1480. - doi: 10.1101/gad.899601.
9. Hentzer M., Givskov M. Pharmacological inhibition of quorum sensing for the treatment of chronic bacterial infections // J. Clin. Invest. - 2003. - V. 112, No 9. - P. 1300-1307. -doi: 10.1172/JCI20074.
10. Rasmussen T.B., Givskov M. Quorum-sensing inhibitors as anti-pathogenic drugs // Int. J. Med. Microbiol. - 2006. - V. 296, No 2-3. - P. 149-161. - doi: 10.1016/j.ijmm.2006.02.005.
11. Manefield M., Rasmussen T.B., Henzter M., Andersen J.B., Steinberg P., Kjelleberg S., Givskov M. Halogenated furanones inhibit quorum sensing through accelerated LuxR turnover // Microbiology. - 2002. - V. 148, Pt. 4. - P. 1119-1127. - doi: 10.1099/00221287-148-4-1119.
12. Ren D., Sims J.J., Wood T.K. Inhibition of biofilm formation and swarming of Escherichia coli by (5Z)-4-bromo-5-(bromomethylene)-3-butyl-2(5H)-furanone // Environ. Microbiol. -2001. - V. 3, No 11. - P. 731-736. - doi: 10.1046/j.1462-2920.2001.00249.x.
13. Ren D., Sims J.J., Wood T.K. Inhibition of biofilm formation and swarming of Bacillus subtilis by (5Z)-4-bromo-5-(bromomethylene)-3-butyl-2(5H)-furanone // Lett. Appl. Microbiol. - 2002 - V 34, No 4. - P. 293-299. - doi: 10.1046/j.1472-765x.2002.01087.x.
14. Surette M.G., Bassler B.L. Quorum sensing in Escherichia coli and Salmonella typhimurium // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1998. - V 95, No 12. - P. 7046-7050.
15. Maron D., Ames B.N. Revised methods for the Salmonella mutagenicity test // Mutat. Res. - 1983. - V. 113, No 3-4. - Р. 173-215. doi: 10.1016/0165-1161(83)90010-9.
16. Davidov Y., Rozen R., Smulski D.R., Van Dyk T.K., Vollmer A.C., Elsemore D.A., LaRossa R.A., Belkin S. Improved bacterial SOS promoter::lux fusions for genotoxicity detection // Mutat. Res. - 2000. - V. 466, No 1. - Р. 97-107. - doi: 10.1016/S1383-5718(99)00233-8.
17. Quillardet P., Huisman O., Dari R., Hofnung M. SOS Chromotest, a direct assay of induction of an SOS function in Escherichia coli K-12 to measure genotoxicity // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1982. - V. 79, No 19. - P. 5971-5975.
18. Oda Y., Nakamura S., Oki L., Kato T., Shinagawa H. Evaluation of the new system (umu-test) for the detection of environmental mutagens and carcinogens // Mutat. Res. - 1985. -V. 147, No 5. - P. 219-229. - doi: 10.1016/0165-1161(85)90062-7.
Поступила в редакцию 30.01.17
Бабынин Эдуард Викторович, кандидат биологических наук, доцент кафедры генетики
Казанский (Приволжский) федеральный университет ул. Кремлевская, д. 18, г. Казань, 420008, Россия
E-mail: [email protected]
Глазкова Разина Маратовна, аспирант кафедры генетики
Казанский (Приволжский) федеральный университет ул. Кремлевская, д. 18, г. Казань, 420008, Россия
Курбангалиева Альмира Рафаэловна, кандидат химических наук, доцент кафедры органической химии
Казанский (Приволжский) федеральный университет ул. Кремлевская, д. 18, г. Казань, 420008, Россия
E-mail: [email protected]
ISSN 2542-064X (Print) ISSN 2500-218X (Online)
UCHENYE ZAPISKI KAZANSKOGO UNIVERSITETA. SERIYA ESTESTVENNYE NAUKI (Proceedings of Kazan University. Natural Sciences Series)
2017, vol. 159, no. 2, pp. 283-292
Evaluation of Potential Genotoxicity of New Furanone Derivatives - QS Inhibitors
E.V. Babynin , R.M. Glazkova, A.R. Kurbangalieva Kazan Federal University, Kazan, 420008 Russia
* WW
E-mail: [email protected], [email protected] Received January 30, 2017
Abstract
Quorum sensing (QS) is a regulatory mechanism by which bacteria coordinate the expression of certain genes in response to their population density by producing, releasing and detecting small signal molecules. The discovery that QS regulates bacterial virulence and biofilm formation opens up new ways to control certain bacterial infections. The recent studies reported that synthetic halogenated furanones are capable of inhibiting bacterial QS and exhibited favorable therapeutic effects. New halogenated furanone derivatives have been tested for their ability to inhibit QS system. Three compounds having QS inhibitory activity have been identified among the synthesized compounds. The selected compounds have been also tested for the presence of genotoxicity using the Ames test and SOS-lux test. None of the compounds have shown any mutagenic activity in the bacterial test systems.
Keywords: 2(5#)-furanones, unsaturated y-lactones, quorum sensing, genotoxicity, Salmonella
Acknowledgments. The study was supported by the Russian Science Foundation (project no. 1514-00046).
Figure Captions
Fig. 1. The structure of certain furanone derivatives tested in this study: F1 - 3,4-dichloro-5-hydroxy-2(5#)-furanone, mucochloric acid; F5 - 3,4-dichloro-5-isopropoxy-2(5#)-furanone; F7 - 5-(2-bromoethoxy)-3,4-dichloro-2(5#)-furanone; F9 - 5-n-butoxy-3,4-dichloro-2(5#)- furanone; F17 -3-chloro-5-hydroxy-4-[(4-ethylphenyl)sulfanyl]-2(5#)-furanone. Fig. 2. The influence of furanone F1 at various concentrations on spontaneous bioluminescence of MG1655/pVFR1 strain.
Fig. 3. The influence of various furanone derivatives on AHL-induced bioluminescence of MG1655/pVFR1 strain (NC - negative control, PC - positive control).
Fig. 4. The influence of furanones F5 and F9 on the number of His+ revertants of mutations in TA1535 and TA1538 Salmonella typhimurium in the Ames test (C - control).
Fig. 5. The influence of furanone F7 on the number of His+ revertants of mutations in TA1535 and
TA1538 Salmonella typhimurium in the Ames test (C - control, PC - positive control). Fig. 6. The bioluminescence intensity of TA1535/pDEW238 Salmonella typhimurium at various concentrations of furanones F5, F7, and F9.
References
1. Fux C.A., Costerton J.W., Stewart P.S., Stoodley P. Survival strategies of infectious biofilms. Trends Microbiol., 2005, vol. 13, no. 1, pp. 34-40. doi: 10.1016/j.tim.2004.11.010
2. LaSarre B., Federle M.J. Exploiting quorum sensing to confuse bacterial pathogens. Microbiol. Mol. Biol. Rev, 2013, vol. 77, no. 1, pp. 73-111. doi: 10.1128/MMBR.00046-12.
3. Castillo-Juárez I., Maeda T., Mandujano-Tinoco E.A., Tomas M., Párez-Eretza B., Garcia-Contreras S.J., Wood T.K., García-Contreras R. Role of quorum sensing in bacterial infections. World J. Clin. Cases, 2015, vol. 3, no. 7, pp. 575-598. doi: 10.12998/wjcc.v3.i7.575.
4. Reuter K., Steinbach A., Helms V. Interfering with bacterial quorum sensing. Perspect. Med. Chem., 2016, vol. 8, pp. 1-15. doi: 10.4137/PMC.S13209.
5. Guo M., Gamby S., Zheng Y., Sintim H.O. Small molecule inhibitors of AI-2 signaling in bacteria: State-of-the-art and future perspectives for anti-quorum sensing agents. Int. J. Mol. Sci., 2013, vol. 14, no. 9, pp. 17694-17728. doi: 10.3390/ijms140917694.
6. Taga M.E., Bassler B.L. Chemical communication among bacteria. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2003, vol. 100, suppl. 2, pp. 14549-14554. doi: 10.1073 pnas.1934514100.
7. Federle M.J., Bassler B.L. Interspecies communication in bacteria. J. Clin. Invest., 2003, vol. 112, no. 9, pp. 1291-1299. doi: 10.1172/JCI200320195.
8. Schauder S., Bassler B.L. The languages of bacteria. Genes Dev., 2001, vol. 15, no. 12, pp. 14681480. doi: 10.1101/gad.899601.
9. Hentzer M., Givskov M. Pharmacological inhibition of quorum sensing for the treatment of chronic bacterial infections. J. Clin. Invest., 2003, vol. 112, no. 9, pp. 1300-1307. doi: 10.1172/JCI20074.
10. Rasmussen T.B., Givskov M. Quorum-sensing inhibitors as anti-pathogenic drugs. Int. J. Med. Microbiol., 2006, vol. 296, nos. 2-3, pp. 149-161. doi: 10.1016/j.ijmm.2006.02.005.
11. Manefield M., Rasmussen T.B., Henzter M., Andersen J.B., Steinberg P., Kjelleberg S., Givskov M. Halogenated furanones inhibit quorum sensing through accelerated LuxR turnover. Microbiology, 2002, vol. 148, pt. 4, pp. 1119-1127. doi: 10.1099/00221287-148-4-1119.
12. Ren D., Sims J.J., Wood T.K. Inhibition of biofilm formation and swarming of Escherichia coli by (5Z)-4-bromo-5-(bromomethylene)-3-butyl-2(5,ff)-furanone. Environ. Microbiol., 2001, vol. 3, no. 11, pp. 731-736. doi: 10.1046/j.1462-2920.2001.00249.x.
13. Ren D., Sims J.J., Wood T.K. Inhibition of biofilm formation and swarming of Bacillus subtilis by (5Z)-4-bromo-5-(bromomethylene)-3-butyl-2(5H)-furanone. Lett. Appl. Microbiol., 2002, vol. 34, no. 4, pp. 293-299. doi: 10.1046/j.1472-765x.2002.01087.x.
14. Surette M.G., Bassler B.L. Quorum sensing in Escherichia coli and Salmonella typhimurium. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 1998, vol. 95, no. 12, pp. 7046-7050.
15. Maron D., Ames B.N. Revised methods for the Salmonella mutagenicity test. Mutat. Res., 1983, vol. 113, nos. 3-4, pp. 173-215. doi: 10.1016/0165-1161(83)90010-9.
16. Davidov Y., Rozen R., Smulski D.R., Van Dyk T.K., Vollmer A.C., Elsemore D.A., LaRossa R.A., Belkin S. Improved bacterial SOS promoter::lux fusions for genotoxicity detection. Mutat. Res., 2000, vol. 466, no. 1, pp. 97-107. doi: 10.1016/S1383-5718(99)00233-8.
17. Quillardet P., Huisman O., Dari R., Hofnung M. SOS Chromotest, a direct assay of induction of an SOS function in Escherichia coli K-12 to measure genotoxicity. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 1982, vol. 79, no. 19, pp. 5971-5975.
18. Oda Y., Nakamura S., Oki L., Kato T., Shinagawa H. Evaluation of the new system (umu-test) for the detection of environmental mutagens and carcinogens. Mutat. Res., 1985, vol. 147, no. 5, pp. 219-229. doi: 10.1016/0165-1161(85)90062-7.
Для цитирования: Бабынин Э.В., Глазкова Р.М., Курбангалиева А.Р. Оценка потенциальной генотоксичности новых производных фуранона - QS-ингибиторов // Учен. зап. Казан. ун-та. Сер. Естеств. науки. - 2017. - Т. 159, кн. 2. - С. 283-292.
For citation: Babynin E.V., Glazkova R.M., Kurbangalieva A.R. Evaluation of potential genotoxicity of new furanone derivatives - QS inhibitors. Uchenye Zapiski Kazanskogo Uni-versiteta. Seriya Estestvennye Nauki, 2017, vol. 159, no. 2, pp. 283-292. (In Russian)
