CC BY
17
Российский медико-биологический вестник
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Том 31, № 1, 2023 имени академика И. П. Павлова
УДК 616.35-006.6-036
DOI: https://doi.org/10.17816/PAVL0VJ108986
Оценка общей выживаемости пациентов с метастатическим колоректальным раком в зависимости от выбора лечения, локализации первичного очага и статуса мутации генов RAS
Н . П. Ширяев1' 2 С. В . Чепоров1 2, В . Н . Малашенко1 2, Ю . А. Кесельман2, А. Е . Акимова2, В . В . Милафетнова2
1 Областная клиническая онкологическая больница, Ярославль, Российская Федерация;
2 Ярославский государственный медицинский университет, Ярославль, Российская Федерация
АННОТАЦИЯ
Введение. Заболеваемость колоректальным раком (КРР) в Ярославской области (ЯО) составляет 13,4% всех случаев, выявленных в 2021 г . , и находится на третьем месте после заболеваемости раком кожи и раком легкого . В структуре смертности КРР составляет 14,2% и занимает второе место . Местнораспространенные и метастатические формы опухолевого процесса выявляются более чем у половины больных .
Цель. Оценить общую выживаемость пациентов с метастатическим КРР (мКРР) на территории ЯО в зависимости от объема хирургического лечения, схем химио- и таргетной терапии и наличия мутаций генов RAS.
Материалы и методы. На базе Ярославской областной клинической онкологической больницы были проанализированы данные 291 пациента с мКРР, проходившего лечение в период с 2015 по 2022 гг . Средний возраст больных составил 63,0 ± 8,6 года . Мужчин — 52% (n = 151), женщин — 48% (n = 140) . Пациенты были разделены на две группы в зависимости от статуса мутаций генов RAS: группа I (n = 145) — пациенты с выявленной мутацией; группа II (n = 146) — пациенты с «диким типом» мутации . Дополнительно пациенты были разделены на три подгруппы в зависимости от вида лечения: подгруппа А (58,1%; n = 169) — пациенты с удаленным первичным очагом (ПО) в комбинации с противоопухолевой химиотерапией (ХТ); подгруппа Б (31,6%; n = 92) — с ХТ без хирургического лечения; подгруппа В (10,3%; n = 30) — с удаленным ПО и резекцией метастазов печени в комбинации с ХТ .
Результаты. Общая выживаемость (ОВ) в зависимости от вида лечения составила: в подгруппе A — 21,0 (95% ДИ 18,6-23,3) месяц; в подгруппе B — 11,2 (95% ДИ 9,9-12,5) месяца; в подгруппе C — 21,0 (95% ДИ 18,6-23,3) месяц . ОВ с RAS мутацией 1А составила 17,7 (95% ДИ 13,8-21,7) месяца; в подгруппе IB — 11,1 (95% ДИ 8,3-13,2) месяца; в подгруппе IC — 13,2 (95% ДИ 4,07-22,7) месяца . ОВ с «диким типом»: подгруппа НА: Цетуксимаб — 33,6 (95% ДИ 26,7-40,4) месяца, Панитумумаб — 23,8 (95% ДИ 19,7-27,9) месяца (p = 0,01); подгруппа МБ: Цетуксимаб — 22,3 (95% ДИ 17,0-27,5) месяца, Панитумумаб — 15,2 (95% ДИ 10,7-19,6) месяца (p = 0,012); подгруппа ИВ: Цетуксимаб — 27,5 (95% ДИ 17,8-37,1), месяца, Панитумумаб — 38,8 (95% ДИ 13,9-63,6) месяца (p = 0,013).
Выводы. У пациентов с мутацией в генах RAS наилучшие показатели ОВ отмечаются при проведении хирургического удаления ПО в сочетании c паллиативной лекарственной терапией . У пациентов с «диким типом» генов RAS мутации лучшие показатели ОВ зарегистрированы при хирургическом удалении ПО и метастазов в печень в сочетании с паллиативной полиХТ и Панитумумабом . Самый низкий результат ОВ оказался в подгруппе пациентов с проведением ХТ без хирургического лечения с наличием RAS мутации . Также высокие показатели ОВ выявлены при мутации в кодоне G13, а при проведении хирургического лечения — при мутации в кодоне А146 .
Ключевые слова: нолорентальный рак; RAS мутации; метастазы в печень; Цетуксимаб; Панитумумаб
Для цитирования:
Ширяев Н.П., Чепоров С.В., Малашенко В.Н., Кесельман Ю.А., Акимова А.Е., Милафетнова В. В. Оценка общей выживаемости пациентов с метастатическим колоректальным раком в зависимости от выбора лечения, локализации первичного очага и статуса мутации генов RAS // Российский медико-биологический вестник имени академика И. П. Павлова. 2023. Т. 31, № 1. С. 109-118. D0I: https://doi.org/10.17816/PAVL0VJ108986
Рукопись получена: 24 . 06 . 2022
Рукопись одобрена: 14 . 09 . 2022
Опубликована:31. 03 . 2023
© Эко-Вектор, 2023 Все права защищены
DOI: https://doi.org/10.17816/PAVL0VJ108986
Evaluation of Overall Survival Rate of Patients with Metastatic Colorectal Cancer Depending on Choice of Treatment, Location of Primary Focus and RAS Genes Mutation Status
Nikolay P . Shiryayev1' 2 Sergey V . Cheporov1, 2, Viktor N. Malashenko1, 2, Yuliya A. Kesel'man2, Anastasiya E. Akimova2, Valeriya V. Milafetnova2
1 Regional Clinical Oncology Hospital, Yaroslavl, Russian Federation;
2 Yaroslavl State Medical University, Yaroslavl, Russian Federation
ABSTRACT
INTRODUCTION: Morbidity with colorectal cancer (CRC) in the Yaroslavl region (YR) accounts for 13 . 4% of all cases identified in 2021, and ranks third after skin cancer and lung cancer . In the mortality structure, CRC makes 14 . 2% and is the second leading cause of death . Locally advanced and metastatic forms of the tumor process are identified in more than half the patients
AIM: To evaluate the overall survival rate of patients with metastatic CRC (mCRC) in the territory of the YR depending on the volume of surgical treatment, chemo- and targeted treatment regimens and the presence of RAS genes mutations .
MATERIALS AND METHODS: On the base of the Yaroslavl Regional Clinical Oncology Hospital, the data of 291 patients with mCRC who underwent treatment in the period from 2015 to 2022, were analyzed . The mean age of patients was 63 . 0 ± 8 . 6 years . There were 52% of men (n = 151), and 48% of women (n = 140) . The patients were divided to two groups depending on the status of RAS genes mutations: group I (n = 145) — patients with the identified mutation; group II (n = 146) — patients with 'wild-type' mutation . The patients were additionally divided to three subgroups depending on the type of treatment: subgroup A (58 .1%; n = 169) — removal of the primary focus (PF) in combination with antitumor chemotherapy (CT); subgroup B (31. 6%; n = 92) — CT without surgical treatment; subgroup C (10 . 3%; n = 30) — removal of the PF and resection of liver metastases in combination with CT
RESULTS: The overall survival rate (OSR) depending on the type of treatment was in subgroup A — 21 0 (95% confidence interval (CI) 18 . 6-23 . 3) months; in subgroup B — 11. 2 (95% CI 9 . 9-12 . 5) months; in subgroup C — 21. 0 (95% confidence interval (CI) 18 . 6-23 . 3) months . OSR with RAS mutation: in subgroup 1A — 17 . 7 (95% CI 13 . 8-21. 7) months; in subgroup IB — 11.1 (95% CI 8 . 3-13 . 2) months; in subgroup IC — 13 . 2 (95% CI 4 . 07-22 .7) months . OSR with 'wild-type' mutation: subgroup IIA: Cetuximab — 33 . 6 (95% CI 26 . 7-40 .4) months, Panitumumab — 23 . 8 (95% CI 19 . 7-27 . 9) months (p = 0 . 01); subgroup IIB: Cetuximab — 22 . 3 (95% CI 17 . 0-27 . 5) months, Panitumumab — 15 . 2 (95% CI 10 . 7-19 . 6) months (p = 0 . 012); subgroup I IC: Cetuximab — 27. 5 (95% CI 17 . 8-37 .1) months, Panitumumab — 38 . 8 (95% CI 13 . 9-63 . 6) months (p = 0 . 013) .
CONCLUSIONS: In patients with mutation in RAS genes, the best OSR values were noted in case of surgical removal of the PF in combination with palliative drug therapy. In patients with 'wild-type' mutation of RAS genes the best OSR parameters were recorded in surgical removal of the PF and of metastases in the liver in combination with palliative polyCT and Panitumumab . The lowest OSR was found in the subgroup of patients with use of CT without surgical treatment in the presence of RAS mutation . High OSR parameters were found with mutation in G13codon, and with use of surgical treatment with mutation in A146 codon
Keywords: colorectal cancer; RAS mutations; metastases in liver; Cetuximab; Panitumumab
For citation:
Shiryayev NP, Cheporov SV, Malashenko VN, Kesel'man YuA, Akimova AE, Milafetnova VV. Evaluation of Overall Survival Rate of Patients with Metastatic Colorectal Cancer Depending on Choice of Treatment, Location of Primary Focus and RAS Genes Mutation Status. I. P. Pavlov Russian Medical Biological Herald. 2023;31(1):109—118. DOI: https://doi.org/10.17816/PAVL0VJ108986
Accepted: 14 . 09 . 2022 Published: 31. 03 . 2023
© Eco-Vector, 2023 All rights reserved
Received: 24 . 06 . 2022 ECO «^^CT O R
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ДИ — доверительный интервал
КРР — колоректальный рак
мКРР — метастатический колоректальный рак
ОВ — общая выживаемость
ПО — первичный очаг
ППХТ — паллиативная полихимиотерапия ТТ — таргетная терапия ХТ — химиотерапия ЯО — Ярославская область
ВВЕДЕНИЕ
Согласно Global Cancer Statistics (2020), колоректальный рак (КРР) в структуре онкологической заболеваемости занимает третье место (10,7%), уступая раку молочной железы и раку кожи, в структуре онкологической смертности — второе место (9,4%), уступая раку легкого . В 2020 г . зарегистрировано более 1 млн 931 тыс . впервые выявленных случаев КРР и более 935 тыс . летальных исходов от данной патологии. У мужчин и у женщин заболеваемость составляет 10,6% и 9,4%, а смертность — 9,3% и 9,5% соответственно [1] .
По данным National Comprehensive Cancer Network (2021), заболеваемость КРР увеличилась среди лиц моложе 65 лет, ежегодно увеличивается на 1% среди лиц 50-64 лет и на 2% — моложе 50 лет . Динамика показателей смертности от КРР также зависит от возраста: смертность ежегодно снижается на 3% среди лиц > 65 лет и на 0,6% — 50-64 лет, но увеличивается на 1,3% среди лиц < 50 лет [2] .
В России КРР занимает одну из ведущих позиций среди онкологических заболеваний . Если суммировать данные по заболеваемости раком ободочной и прямой кишки, то в 2021 г. зарегистрировано 65 534 пациента с впервые в жизни установленным диагнозом КРР, что составляет 12,1% от всех случаев злокачественных новообразований (n = 540 304) . Ежегодная летальность достигает 13,8% . Среди мужчин, заболевших злокачественными новообразованиями, КРР находится на втором месте (после рака легкого), у женщин — на третьем (после рака молочной железы и рака кожи) . Тревожным фактом является высокий уровень летальности в течение первого года после установления диагноза . Это обусловлено тем, что при первичном обращении пациентов к врачу запущенные формы рака (III-IV стадии) составляют > 70% при раке ободочной кишки и > 60% при раке прямой кишки, при этом хирургическое лечение проводится только у 40% больных [3]
Заболеваемость в Ярославской области (ЯО) на 35% выше, чем в целом по России За последние 10 лет ее прирост составил 9,9%, а отдельно у мужчин — 18,8%; в возрастной категории 45-49 лет заболеваемость увеличилась на 66,1 % . В 2021 г . в ЯО взято на учет 792 пациента с впервые в жизни установленным диагнозом КРР Местнораспространенные и метастатические формы заболевания выявлены более чем у 50% пациентов [3]
Первостепенное значение в диагностике и лечении злокачественных опухолей имеет генетическое тестирование . Для диагностики КРР целесообразно применять молекулярно-генетическое исследование для выбора правильной тактики лечения; наиболее часто оцениваются мутации генов RAS. Изучение он-когенных мутаций RAS привело к решающим открытиям в области молекулярной биологии и дало начало к формированию эры таргетной терапии (ТТ) рака . Мутации RAS являются одним из наиболее распространенных онкогенных факторов рака человека, и в настоящее время продолжается поиск наиболее эффективного лекарственного препарата . Семейство RAS-белков является важным звеном в передаче молекулярных сигналов внутри клетки . Их основная роль состоит в регуляции клеточных делений. Некоторые мутации приводят к постоянной активации деления клеток, что способствует росту и метастазированию злокачественной опухоли [4] .
Примерно у 25% пациентов с КРР выявляются метастазы в печени, которые классифицируются как синхронные или метахронные . Прогноз при этих формах неясен Так, на сегодняшний день остается неизвестным, является ли локализация первичного очага (ПО) у пациентов с метастатическим КРР (мКРР) критерием благоприятного исхода при хирургическом удалении метастазов . Ряд работ продемонстрировали эффективность метастазэктомии только у пациентов с левосторонней локализацией ПО [5, 6] . В клинических исследованиях CRYSTAL (n = 142) и FIRE-3 (n = 157) оценивалась популяция пациентов с «диким типом» мутаций и была доказана клиническая и генетическая гетерогенность опухолей в правых и левых отделах толстой кишки У пациентов с локализацией опухоли в левых отделах толстой кишки прогноз был значительно лучше [7] .
Вопрос о выборе оптимальной последовательности назначения таргетной терапии и химиотерапии у больных с мКРР крайне актуален, особенно в условиях высокой цены новых препаратов [8] .
Большая актуальность, высокая гетерогенность заболевания, разнообразие подходов к лечению и отсутствие единого плана к ведению пациентов с мКРР, который учитывал бы статус таргетных мутаций, клинически значимые предикторы прогноза (возраст, статус курения и др ) в той или иной клинической ситуации
ORIGINAL STUDY ARTICLES 112 -
послужили причиной к анализу накопленного опыта лечения мКРР в ЯО .
Цель — оценить общую выживаемость (ОВ) пациентов с метастатическим колоректальным раком на территории Ярославской области в зависимости от объема хирургического лечения, схем химио- и таргетной терапии и наличия мутаций генов RAS.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В Ярославской областной клинической онкологической больнице с 2015 по 2022 гг . стационарное лечение проходили 1566 пациентов с КРР . Проведен ретроспективный анализ 291 клинического случая паллиативного лечения мКРР (мужчин — 52,6% (n = 153), женщин — 47,4% (n = 138), средний возраст — 63 ± 8,6 г . ; преобладала левосторонняя локализация первичного очага (ПО) — 75,9% (n = 221)) . Никаких дополнительных вмешательств в рамках исследования не проводилось (одобрение этического комитета не требуется), информированное согласие подписывалось согласно стандартным процедурам Ярославской областной клинической онкологической больницы
С целью оценки генетического профиля на первом этапе проводился иммуногистохимический анализ для выявления мутаций в генах RAS (KRAS, NRAS) и BRAF. Всем пациентам в качестве терапии первой линии проводилась паллиативная полихимиотерапия (ППХТ) по схеме FOLFOX 6 (5-фторурацил, лейковарин, оксалиплатин) . ППХТ применялась совместно с таргетной терапией, препаратами выбора при «диком типе»
Далее было выделено три подгруппы в зависимости от вида лечения:
- подгруппа А — хирургическое удаление ПО с проведением лекарственной терапии, п = 169 (58,1%);
- подгруппа Б — лекарственная терапия без хирургического лечения, п = 92 (31,6%);
- подгруппа В — хирургическое удаление ПО + резекция метастазов печени и проведение лекарственной терапии, п = 30 (10,3%) .
В зависимости от вида проведенного лечения пациенты группы I разделены на подгруппы следующим образом:
- подгруппа А — хирургическое удаление ПО
мутации были Цетуксимаб или Панитумумаб, а при наличии мутации — бевацезумаб
Пациенты были разделены на две группы в зависимости от статута мутации RAS:
- группа I — RAS-положительная, n = 145 (49,8%);
- группа II — «дикий тип» мутации, n = 146 (50,2%)
В группе I средний возраст пациентов составил 63,2 ± 8,5 года . ПО в правых отделах толстой кишки локализовался у 35 (24,1%) человек, из них в слепой кишке — у 4 (11%), в червеобразном отростке — у 3 (8%), в восходящей ободочной кишке — у 14 (41%), в печеночном изгибе — у 5 (15%), в поперечной ободочной кишке — у 9 (25%) ПО в левых отделах толстой кишки локализовался у 110 (75,9%) человек, из них в селезеночном изгибе — у 9 (8%), в нисходящем отделе — у 8 (7%), в сигмовидной кишке у 36 (33%), в ректосиг-моидном отделе толстой кишки — у 12 (11%), в прямой кишке — у 45 (41%, табл . 1) .
В группе II средний возраст пациентов составил 62,5 ± 8,4 года . ПО локализовался в правых отделах толстой кишки у 45 (30,8%) человек, из них в слепой кишке — у 6 (13%), в червеобразном отростке — у 4 (8%), в восходящем отделе — у 16 (39%), в печеночном изгибе — у 7 (15%), в поперечной ободочной кишке — у 12 (25%) . ПО локализовался в левых отделах толстой кишки у 101 (69,2%) человек, из них в селезеночном изгибе — у 6 (6%), в нисходящем отделе — у 9 (10%), в сигмовидной кишке — у 31 (31%), в ректосигмоидном отделе — у 12 (11 %), и в прямой кишке — у 43 (42%, табл 1)
и ППХТ, п = 83 (57%);
- подгруппа Б — лекарственная терапия без хирургического лечения, п = 51 (35%);
- подгруппа В — хирургическое удаление ПО с резекцией метастазов печени и проведением лекарственной терапии, п = 11 (8%) .
Для группы II также выполнено деление в зависимости от вида проведенного лечения:
- подгруппа НА — хирургическое удаление ПО и проведение ППХТ + ТТ, п = 80 (54,8%);
- подгруппа НБ — без хирургического лечения с проведением ППХТ + ТТ, п = 41 (28,1%);
Таблица 1. Характеристика пациентов с ^/^-положительной мутацией (группа I) и «диким типом» мутации (группа II)
Параметры Группа I Группа II
Общее количество пациентов, п (%) 145 (100) 146 (100)
Мужчины, п (%) 72 (49,6) 79 (54,2)
Правосторонняя локализация первичного очага, п (%) 35 (24,2) 45 (69,9)
Левосторонняя локализация первичного очага, п (%) 110 (75,8) 101 (30,1)
- подгруппа IIB — хирургическое удаление ПО + резекция метастазов печени и ППХТ + ТТ, n = 25 (17,1%) .
В зависимости от мутации в различных кодонах онкогена RAS пациенты группы I были разделены еще на пять подгрупп:
- кодон G12, n = 69 (50,0%);
- кодон G13, n = 9 (5,2%);
- кодон Q61, n = 6 (3,0%);
- кодон А146, n = 14 (9,0%);
- неизвестный кодон, n = 47 (32,8%) .
И дополнительно, в зависимости от вида выполненного лечения, пациенты группы I были разделены на две подгруппы:
- хирургическое удаление ПО в сочетании с лекарственной терапией (FOLFOX6 + Бевацезумаб), n = 90 (62%);
- лекарственная терапия (FOLFOX6 + Бевацезумаб) без хирургического лечения, n = 55 (38%) .
В зависимости от ТТ, получаемой в комбинации с основной схемой химиотерапии, группа II также была разделена на две подгруппы:
- Цетуксимаб, n = 77 (52,8%);
- Панитумумаб, n = 69 (47,2%) .
Из 77 пациентов с ППХТ + Цетуксимаб у 19 пациентов (24,7%) была правосторонняя локализация ПО, у 58 (75,3%) — левосторонняя локализация ПО . Из 69 пациентов с ППХТ + Панитумумаб у 18 (26,0%) — правосторонняя локализация ПО, у 51 (74,0%) — левосторонняя локализация ПО
Статистическая обработка данных проводилась программой Statistics 10 . 0 (Stat Soft Inc . , США) и IBM SPSS Statistics ver. 25 (SPSS: An IBM Company, США) . Оценка ОВ проводилась методом Каплана-Мейера . Статистическая значимость предикторов оценивалась с помощью модели пропорциональных интенсивностей
Кокса с зависящими от времени ковариантами . Проводили расчеты кумулятивной 1-летней, 3-летней и 5-летней выживаемости пациентов с двусторонними 95% доверительными интервалами (ДИ) . Сравнение выживаемости в зависимости от различных клинических предикторов проводили с помощью тестов: логранго-вый критерий (англ . : Logrank test) и Бреслоу (англ . : Breslow) . Статистически значимой считалась вероятность ошибки первого рода менее 5% (p < 0,05) .
РЕЗУЛЬТАТЫ
В группе I ОВ в зависимости от вида лечения при правосторонней локализации опухоли составила
13.1 (95% ДИ 2,8-23,3) месяца, при левосторонней локализации — 17,0 (95% ДИ 12,8-21,1) месяца (p = 0,04) . ОВ в зависимости от вида лечения:
- подгруппа А — хирургическое удаление ПО и ППХТ — 17,7 (95% ДИ 13,8-21,7) месяца;
- подгруппа Б — лекарственная терапия без хирургического лечения — 11,1 (95% ДИ: 8,3-13,2) месяца;
- подгруппа В — хирургическое удаление ПО с резекцией метастазов печени и проведением ППХТ —
13.2 (95% ДИ: 4,1-22,7) месяца .
После удаления ПО 12-месячная ОВ составила 98%, трехлетняя — 78%, пятилетняя — 64%; у пациентов без оперативного лечения 12-месячная ОВ составила 80%, трехлетняя- 50%, пятилетняя — 0%; после удаления ПО в сочетании с резекцией печени 12-месячная ОВ составила 88%, трехлетняя выживаемость — 84%, пятилетняя — 82% (рис . 1) . Частота объективных ответов: прогрессирование — 54%, стабилизация — 38%, частичный ответ — 7 %, полный ответ — 1,6% ОВ пациентов группы I в зависимости от возрастной категории представлена в таблице 2
Рис. 1. Общая выживаемость пациентов группы I (^^-положительная) в зависимости от проводимого вида лечения (п = 145).
I. P. Pavlov Russian
ORIGINAL STUDY ARTICLES Vol. 31 (1) 2023 Medical Biological Herald 114 -
Таблица 2. Общая выживаемость (месяцев) пациентов группы I (^^-положительная) в зависимости от возрастной категории (n = 145)
Подгруппа Подгруппа!А Подгруппа!Б Подгруппа!В
Младше 65 лет 21,1 (95% ДИ 16,3-25,9), р = 0,009
26,0 (95% ДИ 19,5-32,5) 19,1 (95% ДИ 14,1-24,1) 21,0 (95% ДИ 5,4-36,6)
Старше 65 лет 13,1 (95% ДИ 7,7-18,5), p = 0,021
15,4 (95% ДИ 8,6-22,2) 10,8 (95% ДИ 4,9-16,7) 13,1 (95% ДИ 2,7-23,5)
Наилучшие показатели ОВ зарегистрированы при наличии мутации онкогена RAS в кодоне G13. В целом, в подгруппе IB ОВ ниже, чем в подгруппе IA (р = 0,061) . Результаты ОВ пациентов I группы в зависимости от вида лечения и кодона, в котором произошла
мутация, представлена в таблице 3 . ОВ у некурящих пациентов группы I составила 21,0 (95% ДИ 12,4-26,3) месяц, а у курящих — 8,3 (95% ДИ 6,5-16,4) месяца, р = 0,046 . Гематологические осложнения развились у 19% пациентов, из них нейтропения ИМУ степени — у 50% .
Таблица 3. Общая выживаемость (месяцев) пациентов группы I (^/^-положительная) в зависимости от вида лечения и кодона, в котором произошла мутация (п = 145)
Кодоны гена RAS Хирургическое лечение + паллиативная полихимиотерапия + Бевацезумаб Паллиативная полихимиотерапия + Бевацезумаб р
G12 17,5 (95% ДИ 12,2-22,8) 10,7 (95% ДИ 5,7-15,7) 0,115
G13 19,7 (95% ДИ 13,8-25,6) 9,7 (95% ДИ 4,5-14,9) 0,068
Q61 17,1 (95% ДИ 11,9-22,3) 9,1 (95% ДИ 3,8-14,4) 0,215
А146 24,5 (95% ДИ 18,9-30,1) 7,7 (95% ДИ 2,6-12,8) 0,059
Неизвестный кодон 13,2 (95% ДИ 7,4-19,0) 17,2 (95% ДИ 11,7-17,2) 0,345
В группе II ОВ в зависимости от вида ТТ составила:
- ППХТ + Цетуксимаб — 29,4 (95% ДИ 22,5-36,2) месяца;
- ППХТ + Панитумумаб — 22,8 (95% ДИ 19,1-26,6) месяца, p = 0,015.
При правосторонней локализации опухоли лучшие показатели ОВ продемонстрировала схема ППХТ + Цетуксимаб (26,8 (95% ДИ 22,9-30,6) месяца, p = 0,05), а при левосторонней локализации — схема ППХТ + Цетуксимаб (30,4 (95% ДИ 25,0-35,8) месяца, p = 0,03) .
ОВ в зависимости от вида лечения:
- подгруппа IIA—хирургическое удаление ПО с ППХТ+ Цетуксимаб — 33,6 (95% ДИ 26,7-40,4) месяца; ППХТ + Панитумумаб — 23,8 (95% ДИ 19,7-27,9) месяца;
- подгруппа 11Б — лекарственная терапия без хирургического лечения с ППХТ + Цетуксимаб — 22,3 (95% ДИ 17,0-27,5) месяца; ППХТ + Панитумумаб — 15,2 (95% ДИ 10,7-19,6) месяца;
- подгруппа IIB — хирургическое удаление ПО с резекцией метастазов печени и лекарственной терапией — ППХТ + Цетуксимаб — 27,5 (95% ДИ 17,8-37,1) месяца; ППХТ + Панитумумаб — 38,8 (95% ДИ 13,9-63,6) месяца, p = 0,017.
В подгруппе IIA c ППХТ + Цетуксимаб 12-месячная ОВ составила 92%, трехлетняя — 70%, пятилетняя — 39%; ППХТ + Панитумумаб 12-месячная ОВ составила
87%, трехлетняя — 69%, пятилетняя — 34% В подгруппе ИБ с ППХТ + Цетуксимаб 12-месячная ОВ составила 93%, трехлетняя — 45%, пятилетняя — 0%; ППХТ + Панитумумаб 12-месячная ОВ составила 70%, трехлетняя — 0%, пятилетняя — 0% . В подгруппе ИВ с ППХТ + Цетуксимаб 12-месячная ОВ составила 85%, трехлетняя — 32%, пятилетняя — 0%; ППХТ + Панитумумаб 12-месячная ОВ составила 100%, трехлетняя — 67%, пятилетняя — 64% (рис 2-4)
Частота объективных ответов в подгруппе ППХТ + Цетуксимаб: прогрессирование — 31%, стабилизация — 58%, частичный ответ — 10%, полный ответ — 1,4%; в подгруппе ППХТ + Панитумумаб: прогрессирование — 32%, стабилизация — 53%, частичный ответ — 12,3%, полный ответ — 3,5% . ОВ пациентов группы II в зависимости от вида лечения и возрастной категории представлена в таблице 4
ОВ у некурящих пациентов группы II составила 15,0 (95% ДИ 10,2-19,7) месяцев, у курящих — 13,1 (95% ДИ 8,9-17,3) месяца, р = 0,032 . Гематологические осложнения в группе пациентов с ППХТ + Цетуксимаб возникали в 10% случаев (из них ИМУ степени — 43%), в группе пациентов с ППХТ + Панитумумаб — в 9% (из них ИМУ — 40%) . Кожная токсичность III степени, потребовавшая отмены лечения, выявлена у 3-х пациентов в группе ППХТ + Панитумумаб .
Рис. 2. Общая выживаемость пациентов подгруппы НА (хирургическое удаление первичного очага и проведение паллиативной полихимиотерапии) в зависимости от проводимой лекарственной терапии (п = 80).
Рис. 3. Общая выживаемость пациентов подгруппы ПБ (лекарственная терапия без хирургического лечения) в зависимости от проводимой лекарственной терапии (п = 41).
ОБСУЖДЕНИЕ
Клиническое течение при мКРР может быть различное в зависимости от кодонов, подверженных мутации [4] . В нашем исследовании мы получили следующие результаты: наилучшие показатели ОВ отмечаются при мутации в кодоне Э13 (16,6 месяца), а при проведении хирургического лечения — при мутации в кодоне А146 (24,5 месяца) . Таким образом, сочетание
хирургического удаления ПО с ППХТ позволяет увеличить продолжительность жизни пациентов с мНРР.
У пациентов с «диким типом» мутации 3-летняя выживаемость оказалась относительно высокой во всех подгруппах, что согласуется с общим представлением о биологии рака в зависимости от статуса мутации RAS [4]. Дополнительно нами выявлено, что резекция метастазов печени у пациентов с RAS-мутацией увеличивает
I. P. Pavlov Russian
ORIGINAL STUDY ARTICLES Vol. 31 (1) 2023 Medical Biological Herald 116 -
100%
■20%--------
_П ал л идти в н ,чя п о л их и м и отер й п ия - Ц ету кем и a n
— Паллиативная полихимиотерапия +Панитумумаб
Время, месяцы
Рис. 4. Общая выживаемость пациентов подгруппы 11В (хирургическое удаление первичного очага с резекцией метастазов печени и проведением паллиативной полихимиотерапии) в зависимости от проводимой лекарственной терапии (п = 25).
Таблица 4. Общая выживаемость (месяцев) пациентов группы II в зависимости от возрастной категории (п = 146)
Подгруппа Паллиативная полихимиотерапия + Цетуксимаб Паллиативная полихимиотерапия + Панитумумаб
А Б В А Б В
Младше 65 лет (р = 0,052) 20,7 (95% ДИ 14,9-26,4), р = 0,0661 14,1 (95% ДИ 7,6-20,3), р = 0,002
26,0 (95% ДИ 20,0-31,9), 19,1 (95% ДИ 9,9-28,2) 21,0 (95% ДИ 7,7-34,2) 22,4 (95% ДИ 15,9-28,8) 15,2 (95% ДИ 6,1-24,3) 41,8 (95% ДИ 27,5-56,1)
Старше 65 лет (р = 0,627) 19,6 (95% ДИ 11,15-3,4), р = 0,001 23,4 (95% ДИ 17,3-29,4), р = 0,019
21,4 (95% ДИ 5,3-37,4) 14,8 (95% ДИ 8,9-20,6) 22,7 (95% ДИ 7,8-37,5) 19,6 (95% ДИ 12,4-26,7) 9,6 (95% ДИ 7,6-11,5) 29,1 (95% ДИ 18,6-39,5)
Примечание: подгруппа А — хирургическое удаление первичного очага и проведение паллиативной полихимиотерапии; подгруппа Б — лекарственная терапия без хирургического лечения; подгруппа В — хирургическое удаление первичного очага с резекцией метастазов печени и проведением паллиативной полихимиотерапии
3-летнюю выживаемость лишь на 6% по сравнению с подгруппой с й/З-мутацией без резекции метастазов . Общая выживаемость с й/З-мутацией на 25,4% выше в подгруппе хирургического удаления ПО с проведением лекарственной терапии, чем в группе с резекцией метастазов
Пациенты с й/З-мутациями и правосторонней локализацией опухоли имеют более неблагоприятный прогноз с учетом предикторов прогноза (возраст, статус курения) [7] . Также нами было выяснено, что схема ППХТ + Цетуксимаб более эффективна в отношении как левосторонней, так и правосторонней локализации ПО и составляет 30,4 и 26,8 месяца соответственно . Показатели ОВ для режима ППХТ + Цетуксимаб выше на 5,6 месяца по сравнению с режимом ППХТ
+ Панитумумаб. По литературным данным, сравнение применения таргетных препаратов Цетуксимаб и Панитумумаб не продемонстрировали серьезных различий в токсичности [10]. Это подтверждают и результаты нашего исследования .
ВЫВОДЫ
1. У пациентов с метастатическим колоректальным раком и мутацией в генах RAS наилучшие показатели общей выживаемости зарегистрированы при проведении хирургического удаления первичного очага в сочетании с паллиативной лекарственной терапией, самые низкие показатели — при проведении только лекарственной терапии без хирургического воздействия
2. У пациентов с «диким типом» мутаций генов RAS наилучшие результаты общей выживаемости получены при хирургическом удалении первичного очага и метастазов в печень в сочетании с паллиативной полихимиотерапией и таргетной терапией
3 . При сравнении схем паллиативной полихимиотерапии в сочетании с таргетной терапией у пациентов с диким типом мутации в подгруппе с хирургическим удалением первичного очага в сочетании с резекцией метастазов печени общая выживаемость оказалась выше на 11,3 месяца для схемы «паллиативная полихимиотерапия + Панитумумаб» . В подгруппе с хирургическим удалением первичного очага в сочетании лекарственной терапией схема «паллиативная полихимиотерапия + Цетуксимаб» продемонстрировала более благоприятный показатель общей выживаемости (на 9,8 месяца выше) по сравнению со схемой «паллиативная полихимиотерапия + Панитумумаб» При проведении любой схемы лекарственной терапии гематологические осложнения развивались примерно с одинаковой частотой и не привели к серьезным осложнениям или отмене лечения
4 . Наилучшие показатели общей выживаемости зарегистрированы у пациентов с мутацией в кодоне G13, а при проведении хирургического лечения — с мутацией в кодоне А146. Таким образом, сочетание хирургического удаления первичного очага в сочетании с паллиативной полихимиотерапией позволяет увеличить продолжительность жизни пациентов с метастатическим колоректальным раком .
5 Наиболее высокий показатель общей выживаемости у пациентов младше 65 лет зарегистрирован в подгруппе RAS-мутации на схеме «паллиативная полихимиотерапия + Бевацизумаб» (21,1 месяца), старше 65 лет — в подгруппе «дикого типа» на схеме «паллиативная полихимиотерапия + Панитумумаб» (23,4 месяца).
ДОПОЛНИТЕЛЬНО
Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов: Чепоров С. В. — концепция и дизайн исследования, статистический анализ, анализ и интерпретация данных, написание текста; Ширяев Н. П. — концепция и дизайн исследования, статистический анализ, анализ и интерпретация данных, написание текста; Малашенко В. Н. — концепция и дизайн исследования, проверка критически важного интеллектуального содержания работы; Кесельман Ю. А. — концепция и дизайн исследования, статистический анализ, анализ и интерпретация данных, написание текста; Акимова А. Е. — анализ и интерпретация данных, написание текста; Милафетнова В. В. — анализ и интерпретация данных, написание текста. Авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).
Funding. The authors declare that there is no external funding for the study.
Conflict of interests. The authors declare no conflicts of interests. Contribution of the authors: S. V. Cheporov — study concept and design, statistical analysis, data analysis and interpretation, text writing; N. P. Shiryayev — study concept and design, statistical analysis, data analysis and interpretation, text writing; V. N. Malashenko — the concept and design of the study, checking the critical intellectual content of the work; Yu. A. Keselman — study concept and design, statistical analysis, data analysis and interpretation, text writing; A. E. Akimova — data analysis and interpretation, text writing; V. V. Milafetnova — data analysis and interpretation, text writing. The authors confirm the correspondence of their authorship to the ICMJE. ALL authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for aLL aspects of the work.
СПИСОК ИСТОЧНИКОВ
1. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries // CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2021. Vol. 71, № 3. P. 209-249. doi: 10.3322/caac.21660
2. Benson A.B., Venook A.P., Ai-Hawary M.M., et aL Colon Cancer, Version 2.2021, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology // Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 2021. Vol. 19, № 3. P. 329-359. doi: 10.6004/jnccn.2021.0012
3. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О., ред. Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2021.
4. Munoz-Maldonado C., Zimmer Y., Medova M. A Comparative Analysis of Individual RAS Mutations in Cancer Biology // Frontiers in Oncology. 2019. Vol. 9. P. 1088. doi: 10.3389/fonc.2019.01088
5. Engstrand J., Stromberg C., Nilsson H., et al. Synchronous and metachronous liver metastases in patients with colorectal cancer-towards a clinically relevant definition // World Journal of Surgical Oncology. 2019. Vol. 17, № 1. P. 228. doi: 10.1186/s12957-019-1771-9
6. Yao Y.-C., Chen J.-Q., Yin L., et al. Primary tumor resection with or without metastasectomy for left- and right-sided stage IV colorectal cancer: an instrumental variable analysis // BMC. Gastroenterology. 2022. Vol. 22, № 1. P. 114. doi: 10.1186/s12876-022-02184-2
7. Tejpar S., Stintzing S., Ciardiello F., et al. Prognostic and Predictive Relevance of Primary Tumor Location in Patients With RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: Retrospective Analyses of the CRYSTAL and FIRE-3 Trials // JAMA. Oncology. 2017. Vol. 3, № 2. P. 194-201. doi: 10.1001/jamaoncol.2016.3797
8. Трякин А.А., Балунов П.А. Фармакоэкономическая оценка применения таргетной терапии и химиотерапии в первой и второй линиях
лечения метастатического колоректального рака // Медицинский Совет. 2018. № 19. С. 50-55. doi: 10.21518/2079-701X-2018-19-50-55 9. Burtness B., Anadkat M., Basti S., et ai. NCCN Task Force Report: Management of Dermatoiogic and Other Toxicities Associated With EGFR
Inhibition in Patients With Cancer // Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 2009. Vol. 7, Suppi. 1. P. S5-S21. doi: 10.6004/ jnccn.2009.0074
REFERENCES
1. Sung H, Feriay J, Siegei RL, et ai. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2021;71(3):209-49. doi: 10.3322/caac.21660
2. Benson AB, Venook AP, Ai-Hawary MM, et ai. Colon Cancer, Version 2.2021, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 2021;19(3):329-59. doi: 10.6004/ jnccn.2021.0012
3. Kaprin AD, Starinskiy VV, Shakhzadova AO, editors. Zlokachestvennyye novoobrazovaniya v Rossii v 2020 godu (zabolevayemost' i smertnost'). Moscow; 2021. (In Russ).
4. Munoz-Maidonado C, Zimmer Y, Medova M. A Comparative Analysis of Individual RAS Mutations in Cancer Biology. Frontiers in Oncology. 2019;9:1088. doi: 10.3389/fonc.2019.01088
5. Engstrand J, Stromberg C, Niisson H, et ai. Synchronous and metachronous iiver metastases in patients with colorectal cancer-towards a ciinicaiiy relevant definition. World Journal of Surgical Oncology. 2019;17(1 ):228. doi: 10.1186/s12957-019-1771-9
6. Yao Y—C, Chen J—Q, Yin L., et al. Primary tumor resection with or without metastasectomy for left- and right-sided stage IV colorectal cancer: an instrumental variable analysis. BMC. Gastroenterology. 2022;22(1):114. doi: 10.1186/s12876-022-02184-2
7. Tejpar S, Stintzing S, Ciardiello F, et al. Prognostic and Predictive Relevance of Primary Tumor Location in Patients With RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: Retrospective Analyses of the CRYSTAL and FIRE-3 Trials. JAMA. Oncology. 2017;3(2): 194-201. doi: 10.1001/ jamaoncol.2016.3797
8. Tryakin AA, Balunov PA. Pharmacoeconomic evaluation of the use of targeted therapy and chemotherapy in the first- and second-line therapies for metastatic colorectal cancer. Medical Council. 2018;(19):50-5. (In Russ). doi: 10.21518/2079-701X-2018-19-50-55
9. Burtness B, Anadkat M, Basti S, et al. NCCN Task Force Report: Management of Dermatologic and Other Toxicities Associated With EGFR Inhibition in Patients With Cancer. Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 2009;7(S1 ):S5-21. doi: 10.6004/jnccn. 2009.0074
ОБ АВТОРАХ
*Ширяев Николай Павлович;
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9267-2730;
eLibrary SPIN: 5935-2465; e-mail: shiryaev.nikolay89@mail.ru
Чепоров Сергей Валентинович, к.м.н., доцент;
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2776-4994;
eLibrary SPIN: 6843-1441; e-mail: sergey.cheporov@rambler.ru
Малашенко Виктор Николаевич, д.м.н., профессор;
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2440-3395;
eLibrary SPIN: 4229-9481; e-mail: malashenko_1957@mail.ru
Кесельман Юлия Андреевна;
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1747-9391; eLibrary SPIN: 5925-3667, e-mail: yulk.smirnowa@yandex.ru
Акимова Анастасия Евгеньевна;
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3861-0819; eLibrary SPIN: 2206-9183; e-mail: 79807738528@yandex.ru
Милафетнова Валерия Валерьевна;
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6531-8410; eLibrary SPIN: 9181-6890; e-mail: valerry00@mail.ru
AUTHOR'S INFO
*Nikolay P. Shiryayev;
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9267-2730;
eLibrary SPIN: 5935-2465; e-maii: shiryaev.nikoiay89@maii.ru
Sergey V. Cheporov, MD, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor;
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2776-4994;
eLibrary SPIN: 6843-1441; e-maii: sergey.cheporov@rambier.ru
Viktor N. Malashenko, MD, Dr. Sci. (Med.), Professor;
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2440-3395;
eLibrary SPIN: 4229-9481; e-maii: maiashenko_1957@maii.ru
Yuliya A. Kesel'man;
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1747-9391 ; eLibrary SPIN: 5925-3667, e-maii: yuik.smirnowa@yandex.ru
Anastasiya E. Akimova;
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3861-0819; eLibrary SPIN: 2206-9183; e-maii: 79807738528@yandex.ru
Valeriya V. Milafetnova;
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6531-8410; eLibrary SPIN: 9181-6890; e-maii: vaierry00@maii.ru
* Автор, ответственный за переписку / Corresponding author
