Научная статья на тему 'Оценка методом in vitro эквивалентности таблеток, содержащих магний и пиридоксин'

Оценка методом in vitro эквивалентности таблеток, содержащих магний и пиридоксин Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
1095
214
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
МАГНЕВ6 / МАГНЕЛИСВ6 / МАГНИЙ / ПИРИДОКСИНА ГИДРОХЛОРИД / ТАБЛЕТКИ / ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ / ТЕСТ «РАСТВОРЕНИЕ» / MAGNEB6 / MAGNELISB6 / MAGNESIUM / PYRIDOXINE HYDROCHLORIDE / TABLETS / EQUIVALENCY / IN VITRO / DISSOLUTION TEST

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Смехова Ирина Евгеньевна, Перова Юлия Михайловна, Турецкова Наталья Николаевна

Представлены результаты исследования методом in vitro фармацевтической и биологической эквивалентности (взаимозаменяемости) таблеток, содержащих магний и пиридоксин. На основании отсутствия подобия растворения пиридоксина гидрохлорида из таблеток в разных средах не установлена фармацевтическая и биологическая эквивалентность таблеток Магнелис@ В6 таблеткам МагнеВ6@. Показано преимущество таблеток МагнеВ6@-форте.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Evaluation of equivalence of tablets containing Magnesium and Pyridoxine in vitro

The results of the investigation of pharmaceutical and biological equivalence (interchangeability) of tablets containing Magnesium and Pyridoxine are represented. On the basis of similarity absence in dissolution of pyridoxine hydrochloride from tablets in different media pharmaceutical and biological equivalence of MagneB6 and MagnelisB6 tablets was not established.

Текст научной работы на тему «Оценка методом in vitro эквивалентности таблеток, содержащих магний и пиридоксин»

УДК 615.07:615.453.6 Вестник СПбГУ. Сер. 11. 2012. Вып. 3

И. Е. Смехова, Ю. М. Перова, Н. Н. Турецкова

ОЦЕНКА МЕТОДОМ IN VITRO ЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ТАБЛЕТОК, СОДЕРЖАЩИХ МАГНИЙ И ПИРИДОКСИН

ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия»

Нормальный уровень магния в организме является основополагающей константой, контролирующей здоровье человека. Нарушение гомеостаза магния играет существенную роль в развитии заболеваний практически всех систем организма, в первую очередь нервной, костной, сердечно-сосудистой, мочевыделительной, пищеварительной и репродуктивной [1]. Недостаточность магния — одно из наиболее распространенных дефицитных состояний человека [2]. Дефицит магния часто сочетается с дефицитом пиридоксина, симптомы их проявления схожи. Магний образует комплексы с витамином В6, которые улучшают всасываемость и биодоступность обоих нутриен-тов [1, 3, 4]. Препаратами выбора для долговременной профилактики и лечения дефицита магния являются лекарственные формы (ЛФ) для приема внутрь [3].

Для обеспечения взаимозаменяемости при фармакотерапии лекарственные препараты (ЛП) в одной и той же ЛФ, содержащие одинаковые лекарственные вещества (ЛВ), должны отвечать сопоставимым стандартам качества, а также быть биологически и терапевтически эквивалентными. Биоэквивалентность определяют методом in vivo, а в некоторых случаях — in vitro [5, 6].

Цель исследования — методом in vitro оценить эквивалентность и взаимозаменяемость таблеток, содержащих соли магния и пиридоксина гидрохлорид.

Материалы и методы. В качестве объектов исследования были выбраны препараты производства Санофи Винтроп Индустрия, Франция: таблетки МагнеВ6@ (препарат сравнения) и МагнеВ6@-форте, а также таблетки Магнелис@В6, производства ОАО Фармстандарт-УфаВИТА, Россия. Препараты соответствовали требованиям нормативных документов.

Исследование проводили на приборе «Erweka» DT6 (Германия), аппарат «лопастная мешалка» (ЛМ) при скорости вращения мешалки 50 и 75 об/мин. Эквивалентность определяли методом in vitro в различных средах: фармацевтическую — в воде и 0,1 М растворе кислоты хлористо-водородной (НС1), биологическую — в растворе НС1 с рН 1,2, ацетатном буферном растворе (АБ) с рН 4,5 и фосфатном буферном растворе (ФБ) с рН 6,8. Объем среды — 900 мл.

Испытание проводили на 6-ти (для фармацевтической) или 12-ти (для биоэквивалентности) таблетках каждого объекта исследования. Для построения профилей растворения пробы объемом 50 мл отбирали через 15, 30, 45 и 60 мин после начала испытания. Отобранный объем восполняли соответствующей средой растворения.

Количество соли магния, перешедшей в среду растворения, определяли трилономе-трически, количество пиридоксина гидрохлорида — методом УФ-спектрофотометрии. Оптическую плотность измеряли в максимумах поглощения при длине волны 292 нм (в НС1 и АБ) или при 327 нм (в ФБ). В качестве раствора сравнения использовали

© И. Е. Смехова, Ю. М. Перова, Н. Н. Турецкова, 2012

соответствующую среду растворения. Для каждого исследования готовили раствор стандартного образца пиридоксина гидрохлорида.

На рисунках 1-5 представлены профили растворения солей магния и пиридоксина гидрохлорида из таблеток в разных средах, построенные по средним значениям, полученным для каждой точки времени отбора проб. Для сравнения профилей растворения рассчитывали коэффициент подобия f2, значение которого должно быть в пределах 50-100 [5, 6].

Результаты и обсуждение. МагнеВ6@ и Магнелис@В6 — таблетки, покрытые оболочкой, содержащие магний в виде дегидратированного лактата и пиридоксина гидрохлорид (витамин В6). Санофи помимо МагнеВ6@ выпустил на рынок препарат, содержащий магний и пиридоксин, но в форме таблеток-форте. Практический интерес представляло исследование и этих таблеток. 1 таблетка МагнеВ6@-форте содержит другую соль магния (магния цитрат) и двойное количество, по сравнению с обычными таблетками, пиридоксина гидрохлорида.

Для твердых пероральных ЛФ (таблетки, капсулы, драже) одним из важнейших критериев качества, который позволяет подтвердить не только постоянство их свойств и надлежащие условия производственного процесса, но также предсказать биоэквивалентность, является тест «растворение» [7].

При исследовании многокомпонентного ЛП международные документы рекомендуют определять растворение всех входящих в него ЛВ. В американской фармакопее (USP 30) имеются отдельные статьи на таблетки магния глюконата и таблетки пиридоксина. Испытание «растворение» и таблеток магния, и таблеток пиридоксина проводится в одинаковых условиях на аппарате ЛМ при скорости вращения 50 об/мин в воде объемом 900 мл.

Фармацевтическую эквивалентность таблеток МагнеВ6@ и Магнелис@В6 определяли по тесту «растворение» по методике USP (в воде), а также в 0,1 М HCl при различной скорости вращения мешалки. Установлено, что в воде магния лактат высвобождался из исследуемых таблеток примерно с одинаковой скоростью (рис. 1,я). Подобие профилей растворения подтверждено значением коэффициента подобия: /2 = 55.

а б

20 30 40 Время, мин - Маше В6 —■— Магаелис В6

20 30

Время, мин Магае В6 —■— Магаелис В6

Рис. 1. Профили растворения магния лактата и пиридоксина в воде: а — магния лактат; б — пиридоксина гидрохлорид.

В то же время пиридоксина гидрохлорид из таблеток МагнеВ6@ высвобождался со значительно большей скоростью и к 60 мин его количество составляло более 40%,

тогда как за это же время из таблеток Магнелис@В6 в среду растворения перешло лишь около 10% вещества. Различие профилей растворения подтверждено значением коэффициента подобия: /2 = 29.

В связи с тем, что при пероральном приеме таблетки попадают в кислую среду желудка, нами были проведены испытания и в такой среде (0,1 М раствор HCl) при рекомендуемой фармакопеями скорости вращения мешалки 50 об/мин. Было установлено, что различие в скорости растворения пиридоксина из таблеток наблюдалось и при замене среды растворения (воды на 0,1 М HCl) (рис. 2,6). Пиридоксин из таблеток Маг-неВ6@ растворялся примерно в 2 раза быстрее, чем из таблеток Магнелис@В6, различие профилей растворения сохранялось на протяжении всего эксперимента (/2 = 26).

В этих же условиях магния лактат из таблеток Магнелис@В6 высвобождался с большей скоростью, чем из таблеток МагнеВ6@, различие наблюдалось после 30-й мин эксперимента (рис. 2,я). Однако быстрое высвобождение магния лактата в желудке может привести к росту риска возникновения побочных эффектов (раздражение, боль, тошнота и др.).

я

100

£ 80

| 60

"8 40

6

20 30 40 Время, мин - Маше В6 —■— Машелис В6

20 30 40

Время, мин Маше В6 —■— Машелис В6

Рис. 2. Профили растворения магния лактата и пиридоксина в 0,1М НС1 (ЛМ 50 об/мин): I — магния лактат; б — пиридоксина гидрохлорид.

Увеличение скорости вращения мешалки с 50 до 150 об/мин приводило к увеличению скорости растворения пиридоксина из таблеток Магнелис@В6, что согласуется с данными литературы о влиянии скорости вращения на высвобождение ЛВ. Однако такие условия не адекватны условиям в организме и не рекомендуются фармакопеями.

Так как витамин В6 усиливает эффекты магния [1, 4], его плохое высвобождение может привести к недостаточному усвоению магния в организме.

Таким образом, в связи с отсутствием подобия профилей растворения пиридокси-на гидрохлорида как в воде, так и в растворе HCl можно сделать вывод о фармацевтической неэквивалентности исследуемых таблеток МагнеВ6@ и Магнелис@В6.

В рекомендациях ВОЗ указывается, что в некоторых случаях сравнение полученных в средах, имитирующих условия ЖКТ, профилей растворения испытуемых препаратов может служить основанием для заключения об их биоэквивалентности [5, 6].

Помимо МагнеВ6@ и Магнелис@В6 исследовали растворение в трех средах также таблеток МагнеВ6@-форте.

Установлено, что в среде HCl (рис. 3,я) и ФБ (рис. 3,6) из таблеток МагнеВ6@ и Магнелис@В6 пиридоксина гидрохлорид высвобождался с одинаковой скоростью (f = 50 и f = 57 соответственно). В то же время в АБ высвобождение пиридоксина

из МагнеВ6@ превосходило таковое из таблеток Магнелис@В6 (рис. 4) (разница статистически достоверна, /2 = 33).

МагаеВб, —■■ - Магаелис Вб —МагаеВб-форте —,— ManreВ6 —» -МагаелисВб — МагаеВб-форте

Рис. 3. Профили растворения пиридоксина гидрохлорида из таблеток: а — среда 0,1 М HCL; б — среда ФБ, pH 6,8.

Время, мин

МагаеВб —» -МагаелисВ6 МагаеВб-форте

Рис. 4. Профили растворения пиридоксина гидрохлорида из таблеток. Среда: АБ, рН 4,5

Следует отметить, что с наибольшей скоростью во всех трех средах пиридоксин высвобождался из таблеток МагнеВ6@-форте (рис. 3 и 4).

При исследовании растворения соли магния установлено, что в среде HCl из таблеток МагнеВ6@ магния лактат переходил в среду растворения более равномерно и к 45 мин высвобождался практически полностью (рис. 5,я). Отличие в растворении от других таблеток наблюдалось в первые 15 мин.

В среде ФБ высвобождение солей магния из таблеток проходило медленно, количество высвободившегося вещества не превышало 40% и к концу эксперимента (рис. 5,6). Результаты можно, по-видимому, объяснить тем, что в ФБ соли магния переходили в малорастворимые фосфаты, что и приводило к замедлению высвобождения.

Профили растворения магния лактата из МагнеВ6@ и Магнелиса@В6 как в ФБ, так и АБ подобны (рис. 5) (/2 = 66 и 56 соответственно). Полученные результаты не позволяют однозначно говорить и о биоэквивалентности исследованных таблеток. Авторам, проводившим исследования in vivo, также не удалось достоверно определить биодоступность таблеток МагнеВ6@ и Магнелиса@В6 [8].

я

6

20 30 40 50 Время, мин

- Maine В6 —ш- -МагаелисВб —Маше Вб~4юрге

/X

Время, мин

-МагнеВб —»■ -МагаелисВб —МагаеВб-форте

Рис. 5. Профили растворения магния лактата из таблеток:

а — среда 0,1 М Н^; б — среда ФБ, рН 6,8; в — среда АБ, рН 4,5.

20 30 40

Время, мин

-МагаеВб —» -МагаелисВбМаше Вб-форге

в

Следует отметить, что максимальное высвобождение соли магния во всех средах наблюдалось из таблеток форте, что можно, по-видимому, объяснить в том числе и лучшей растворимостью магния цитрата. Применение таблеток МагнеВ6@-форте позволяет уменьшить ежедневное количество принимаемых таблеток и тем самым улучшить качество жизни пациентов.

В связи с отсутствием подобия профилей растворения пиридоксина гидрохлорида как в воде, так и в растворе HCl сделан вывод о фармацевтической неэквивалентности исследуемых таблеток МагнеВ6@ и Магнелис@В6. ^достаточное высвобождение пи-ридоксина гидрохлорида может способствовать меньшей усвояемости магния лактата в организме.

Отсутствие подобия профилей растворения как магния лактата в одной из трех сред, так и пиридоксина гидрохлорида не позволило с уверенностью показать биологическую эквивалентность и взаимозаменяемость таблеток МагнеВ6@ и Магнелис@В6.

Показано преимущество таблеток МагнеВ6@-форте.

Литература

1. Воробьева О. В., Акарачкова Е. С. Магне В6: опыт 5-летнего клинического применения в неврологической и терапевтической практике // Фарматека. 2008. № 20. C. 1-8.

2. Громова О. А., Гоголева И. В. Применение магния в зеркале доказательной медицины и фундаментальных исследований в терапии. Дефицит магния и концепция стресса Трудный пациент. 2007. Т. 5, № 11. C. 3-11.

3. Громова О. А. Магнезиальная терапия в поликлинической практике // ^равочник поликлинического врача. 2006. № 1. C. 2-7.

4. Межеветинова Е. А., Акопян А. Н. Магнийдефицитные состояния в гинекологической практике: клиническая оценка и методы коррекции // Вопросы гинекологии, акушерства и пе-ринатологии. 2007. Т. 6, № 4. [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://gynecology.phdynasty.

5. Guidelines on the investigation of bioequivalence. CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr*. — EMEA, 27 p. (2010).

6. WHO. 2006. Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on Registration Requirements to Establish Interchangeability // WHO Technical Report Series. 2006. № 937. Annex 7.

7. Арзамасцев А. П., Дорофеев В.Л. Эквивалентность воспроизведенных лекарственных средств: фармацевтические аспекты // Ведомости НЦ ЭСМП. 2007. № 2. С. 6-11.

8. Жердев В. П., Колыванов Г. Б. Сравнительная фармакокинетика и относительная биодоступность препаратов, содержащих магний // Эксперим. и клинич. фармакол. 2010. Т. 73, № 12. С. 28-30.

Статья поступила в редакцию 7 июня 2012 г.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.