Оценка медиаторов воспаления в развитии суставного синдрома Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Сведения об авторах статьи: Абдулганиев Эдуард Борисович - зам. главного врача по лечебной работе МУП «Центр мануальной терапии». Адрес: 450098, г. Уфа, ул. Российская, 108/1. Тел.: (347) 235-93-75, (347) 235-93-27.

Новиков Юрий Олегович - д.м.н., профессор, главный врач МУП «Центр мануальной терапии». Адрес: 450098, г. Уфа, ул. Российская, 108/1. Тел.: (347) 235-93-75, (347) 235-93-27.

Фархутдинов Рафагат Равильевич - д.м.н., профессор, зав. центральной научно-исследовательской лабораторией ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. Тел./факс 8(347) 273-61-45. E-mail: [email protected]

ЛИТЕРАТУРА

1. Мазуров В.И., Онущенко И.А. Остеоартроз. - СПб.: СПбМАНО, 2000. - 116с.

2. Распространенность суставного синдрома в России / Ш.Ф. Эрдес, Е.А. Галушко, Д.И. Бизоркина, Т.Ю. Большакова // Научно-практическая ревматология: тез. докл. IV съезда ревматологов России. - Казань, 2005. - C. 146.

3. Фархутдинов Р.Р., Тевдорадзе С.И. Методика исследования хемилюминесценции биологического материала на хемилюмино-мере ХЛ-003 // Определение антиоксидантной активности методом регистрации хемилюминесценции. - М., 2005. - С. 125-146.

4. Шапиро, К.И. Социальная значимость ортопедических заболеваний у взрослых // Социально-экономические и психологические проблемы в травматологии и ортопедии. - Горький, 1989. - С. 164-167.

УДК 616.72 - 002.77 - 097 - 078:57.083.3

А.В. Кабилова, Г.Ф. Каримова, А.М. Терегулова, А.Р. Хасанова, Э.Г. Муталова, Л.Н. Мингазетдинова, О.С. Попов

А.В. Кабилова1, Г.Ф. Каримова1, А.М. Терегулова2, А.Р. Хасанова1, Э.Г. Муталова1, Л.Н. Мингазетдинова1, О.С. Попов2 ОЦЕНКА МЕДИАТОРОВ ВОСПАЛЕНИЯ В РАЗВИТИИ СУСТАВНОГО СИНДРОМА

'ГБОУ ВПО « Башкирский государственный медицинский университет»

Минздрава России, г. Уфа 2ГБУЗ «Клиническая больница № 1», г. Стерлитамак

Суставной синдром определяет такие заболевания, как ревматоидный артрит (РА) и анкилозирующий спондилоартрит (АС). Изучены клинико-лабораторные показатели 118 больных. Выявлена дисфункция иммунной системы с нарастанием провоспалительных цитокинов, моноцитарно-макрофагальных факторов, при которой повышение МСР-1 получено преимущественно при РА, а факторы роста эндотелия (VEGF) - чаще при АС, которые можно отнести к ранним медиаторам воспалительного процесса при суставном синдроме.

Ключевые слова: суставной синдром, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, цитокины.

A.V. Kabilova, G.F. Karimova, A.M. Teregulova, A.R. Khasanova, E.G. Mutalova, L.N. Mingazetdinova, O.S. Popov ASSESSMENT OF INFLAMMATORY MEDIATORS IN THE DEVELOPMENT OF ARTICULAR SYNDROME

Articular syndrome indicates such diseases as rheumatoid arthritis (RA) and ankylosing spondylitis (AS). We investigated clinical and laboratory findings in 118 patients. The immune system showed dysfunction with the increase of proinflammatory cytokines and monocyte / microphage factors where the increase of МСР-1 occurred mainly in RA, and vascular endothelial growth factor (VEGF) - more often in AS, that can be referred to early inflammatory mediators in articular syndrome.

Key words: articular syndrome, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, cytokines.

Суставной синдром становится ведущим клиническим проявлением многих ревматических заболеваний, обуславливая тяжесть течения и хронизацию процесса. Чаще суставной синдром обусловлен патологией самого сустава воспалительного характера и протекает преимущественно с полисуставным поражением [4]. Ревматические заболевания занимают одно из ведущих мест в органной патологии, что определяется их высокой распространенностью в популяции, быстрым развитием инвалидности и неблагоприятным жизненным прогнозом, а также трудностью их ранней диагностики. По данным МЗ Российской Федерации в России было зарегистрировано свыше 15 млн. больных с ревматическими заболеваниями, в их клинической

картине превалировали поражения костно-мышечной системы, а суставной синдром как основа аутоиммунных и воспалительных процессов костно-мышечной системы лежит в основе таких заболеваний, как ревматоидный артрит, ювенильный артрит, спондилоартрит, а также системная красная волчанка, системная склеродермия, системные васкулиты, по-лиостеоартроз и др.[3].

Суставной синдром является основным проявлением ревматоидного артрита (РА), сложного и недостаточно изученного гетерогенного заболевания, в основе патогенеза которого лежат генетически детерминированные и приобретенные дефекты регуляторных механизмов, ограничивающие патологическую активацию иммунной системы на раз-

личные стимулы [7]. Как наиболее частое аутоиммунное заболевание РА имеет сложный патогенез, разнообразное клиническое течение и непредсказуемый прогноз. Отдаленный прогноз во многом зависит от того, насколько рано удается поставить диагноз и начать активную терапию [6].

Анкилозирующий спондилоартрит (АС) часто протекает с поражением периферических суставов, имеет запоздалую диагностику, а в основе патогенеза лежат также иммунные нарушения с дисбалансом Т-клеточного ответа, повышением содержания цитокинов с провоспалительной активностью и высоким уровнем иммуноглобулинов типа G, что определяет клиническую картину [1]. Клиническая картина АС отличается гетерогенностью поражения, где наряду с поражением позвоночника суставной синдром определяет течение и прогрессирование заболевания.

Цель исследования

Оценить медиаторы воспаления суставного синдрома у больных ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилоартритом, выделить основные факторы риска в прогнозе этих заболеваний.

Материал и методы

Обследовано 118 больных, из них 67 пациентов с РА (средний возраст 42,8 ±7,18 года) и 51 - с АС (средний возраст 40,9±5,94 года). Группу сравнения составили 26 практически здоровых донора (средний возраст 41, 4±6,27 года). Исследование было открытым, одномоментным, неконтролируемым. Диагноз устанавливался по критериям ACR (1987). В обследованных группах мужчин 54 (45,7 %) и женщин 64 (54,3%). Все больные имели активность, из них I степень - у 24 (20,3%), II степень - у 37 (31,3 %), III степень - у 57 (48,4%).

Все больные проходили клинико-лабораторное и инструментальное обследования. Иммунологические исследования включали определение субпопуляции лимфоцитов периферической крови методом проточной цитофлюориметрии с использованием мо-ноклональных антител. Оценку функциональной активности лимфоцитов проводилась в реакции бластной трансформации (РБТЛ), позволяющей определить способность клеток к неспецифической стимуляции, определяли R1 - регион всех мононуклеаров, R2 - регион покоящихся клеток, R3 - регион клеток, находящихся на различных стадиях митогенеза. Уровни содержания сывороточных иммуноглобулинов G, A, M определили иммуно-химическим методом на биохимическом ана-

лизаторе SYNCHROHCx5 РЯО.Определение цитокинов в сыворотке крови проводили методом ИФА с использованием коммерческих тест-наборов (производство «Вектор Бест»), изучали фактор некроза опухоли-а (TNF-a), иммуноглобулины (IL-ip и IL -6), ростовые факторы (MCP-1 hVEGF).

Статистическую обработку проводили путем вычисления средней арифметической величины, стандартной ошибки отклонения, критерия x2 для таблицы сопряженности и достигнутого уровня значимости (поправка Иейтса). Для количественных признаков, не имеющих нормального распределения, центральные тенденции и дисперсии представлены медианой (Ме), размахом (Min - Max) и межквартильным интервалом (25%-95%). При сравнении исследуемых групп по количественным признакам использовался ранговый анализ вариаций по Краскелу - Уоллису. При показателях p<0,05 проводилось попарное сравнение групп для проверки достоверности различий изучаемых признаков -тест Манна -Уитни. Для выявления корреляционных связей использовался метод ранговых корреляций Спирмана [Рябова О. Ю., 2013].

Результаты и обсуждение

В исследование вошли 118 больных, проходивших стационарное обследование в РКБ. Все больные имели активную стадию заболевания. Ведущими признаками были боли в суставах, утренняя скованность, однако клиническая составляющая обследования не позволяет на уровне первичного обращения пациентов полностью обеспечить раннюю и своевременную диагностику заболевания на фоне суставного синдрома. Высокая интенсивность суставного синдрома была выражена у больных РА (3,3±0,05 балла), острофазные реакции также чаще встречались при РА: СОЭ - 34 [28; 70] мм/ч, СРБ - 30,6 [12,4; 68,2] мг/мл, при АС - соответственно 26,4 [18; 42]мм/ч и 20,5 [16,4; 30,8] мг/мл. У больных РА серопозитивность по уровню ^МРФ отмечена у 53(78,5%),по АЦЦП - у 56 (84%). Индекс DAS 28 соответствовал высокой степени активности - 5,4 [5,1; 6,4] для РА и 3,6 [2,4; 4,9] для АС.

В ходе прогрессирования заболевания в периферической крови происходят достоверные изменения уровней антител, острофазовых белков и цитокинов, что отражает развитие аутоиммунного воспаления.

Анализ популяций лимфоцитов периферической крови показал увеличение клеток Т-звена (CD3+, CD4+), значимо СD16+ (NK) и СD95+ (FaS) (рис.1).

Рис.1 Содержание лимфоцитов в крови у больных суставным синдромом: * р< 0,05; ** р< 0,01 достоверность различий с группой сравнения

Наиболее значимо отмечено повышение КК (СД16+)-клеток, которым отводится роль фактора врожденного иммунитета. Для больных РА он составил 17,43±2,61%, для АС 12,42±4,98% при сравнении (8,92±2,45 р<0,05), что позволяет утверждать о высокой значимости формирования ТЫ (клеточного) пути иммунитета в реагировании у больных РА (р<0,01).

При оценке функциональной активности Т лимфоцитов путем выявления экспрессии на клеточной мембране маркеров ранней (СБ25+) и поздней (НЬЛБЯ+) активации и маркеров готовности к апоптозу (СБ95+) получены определенные изменения (рис.2).

Показатели клеточного

■rpvnnjсравнении

Рис.2. Маркеры функционального состояния лимфоцитов в крови больных суставным синдромом: * < 0,05 достоверность различий

При РА анализ функциональной активности Т-клеток выявил признаки ранней активации СД4+ СД25+ до 12,21±1,58% (р< 0,05), при АС - до 9,98±0,96% (в группе сравнения 6,10 ±1,68%), нарастали значения СБ25+ (10,16±0,98% и 9,96±0,5% при сравнении -8,20±0,64 р< 0,05), что также характерно при ранней активации. Показатели поздней активации (НЬЛБЯ+) и маркера готовности к апоптозу (СД95+) также менялись. Значимо нарастала готовность к апоптозу - СД95+ (Ба8) лимфоцитов, что подтверждалось увеличением количества клеток, находящихся в предсинтетической фазе клеточного цикла (01) (табл.1).

Таблица 1

цикла лимфоцитов

Показатели Исследуемые группы

группа сравнения (n=26) РА (n=60) АС (n=42)

Лимфоциты с морфологическими признаками фрагмент.ядра М1 - пик, % 0,49±0,06 0,48±0,05 0,48±0,03

Покоящиеся лимфоциты 00-фаза, М2 - пик, % 96,51±0,32 95,30±0,62 95,82±0,51

Лимфоциты с увеличенным колич. ДНК (01 - фаза) М3 - пик, % 1,49±0,18 3,21±0,11** 2,08±0,16*

Активационный коэффициент 0,421±0,07 0,313±0,06 0,278±0,06*

* p<0,05; ** p<0,01 - достоверность различий с группой сравнения.

Отмечены закономерное снижение покоящихся клеток (00) у больных РА и АС по сравнению со здоровыми и значимое нарастание лимфоцитов, находящихся в предсинте-тической фазе (01), более выраженное при РА - 3,21±0,11% (р< 0,01).

Совокупность нарушений субпопуляци-онной структуры лимфоцитов позволяет

предполагать наличие дефицита естественных регуляторных клеток иммунитета в патогенезе РА и АС, что усугубляет течение и исход заболеваний. Состояние цитокинового звена проявилось в увеличении показателей про-воспалительных цитокинов и моноцитарно-макрофагальных факторов у больных РА и АС (табл.2).

Таблица 2

Экспрессия цитокинов у больных суставным синдромом

Показатели Исследуемые группы

Сравнение (n=26) РА (n=67) АС (n=51)

IL -1ß, пг/мл 11,6 [6,7; 21,4] 38,4 [22,0; 286,6]** 23,6[8,8; 63,5]*

TNF - а, пг/мл 7,5 [3,5; 15,9] 38,1 [2,5; 96,4]** 18,2 [7,3; 83,6]*

IL -6, пг/мл 2,0 [1,2; 10,1] 8,16 [3,1; 31,2]** 6,06 [2,8; 26,1]*

MCP - 1 143,8 [110,16; 298,40] 256,49 [210,2 448,4]* 163,8 [132,0; 216,4]

VEGF 84,3 [48,98; 142,45] 265,15 [99,0; 482,3]** 364,51 [123,3; 618,4]**

* р < 0,05; ** р <0,01 - достоверность различий с группой сравнения.

Уровень провоспалительных цитокинов значимо превышал показатели группы сравнения. Для больных РА 1Ь-1р составил 38,4±3,62 пг/мл, определяя высокую степень воспаления (р=0,01), при АС средний уровень

был равен 23,6±2,86 пг/мл, превышая показатели группы сравнения в 2 раза (р=0,04).

Параллельно высоко значимо нарастала экспрессия TNF- а при РА - 38,1±9,27 пг/мл, (р=0,002), была достаточно высокой у боль-

ных АС - 18,2±4,38 пг/мл, (p=0,038). А также высоко значимо нарастал IL-6 - плейотроп-ный цитокин, играющий ключевую роль в патогенезе РА. Он стимулирует продукцию белков острой фазы воспаления (СРБ), вызывает активацию эндотелия и накопление лейкоцитов в полости сустава, увеличивает секрецию матриксных металлопротеаз, экспрессию васкулоэндотелиального фактора [5,8,9, 10].

Уровень IL-6 значимо нарастал при РА (p=0,001) и при АС (p=0,028), что коррелирует с активностью синовита, наличием системных воспалений. Нарастание экспрессии про-воспалительных цитокинов с высокой достоверностью у больных РА определяет степень воспалительного процесса и взаимосвязано с такими показателями активности, как число пораженных суставов для IL-1ß(r=0,45; p=0,01), для IL-6 - число припухших суставов (r=0,38; p=0,036) и для TNF - а количество эрозий (r=0,503; p=0,002). Выраженное воспаление суставов и зависимость с цитокиновы-ми показателями при РА определяют раннее развитие эрозивных изменений в суставах и ассоциируются с высоким риском прогресси-рования и плохим прогнозом болезни [10]. При АС экспрессия цитокинов была умеренной и определяла нарастание пролифератив-ных процессов, что подтверждалось взаимосвязью при проведенном корреляционном анализе IL-6 со степенью энтезитов (r=0,37; p=0,04) и TNF- а с СРБ (r=0,57; p=0,01).

Наибольший показатель содержания MCP-1 был в группе больных РА (256,49±62,14 пг/мл, p=0,004), у больных АС MCP-1 составил 163,86±78,12 пг/мл и был незначим по отношению к группе сравнения (143,83±51,49 пг/мл, p> 0,05). Высокозначимое нарастание MCP-1 при РА, вероятно, определяло усиление иммунного воспаления в синовиальной оболочке. Это подтверждается положительной корреляцией MCP-1 с IL-1ß (r=0,63; пг/мл) как показатель высокой активности воспаления, а фактор MCP-1 можно определить как маркер раннего воспаления у больных РА. При АС уровень MCP-1 не связан с показателями защитных механизмов иммунной системы и, возможно, участвует в проонкологических процессах.

Исследование фактора ангиогенеза VEGF показало наибольшее его увеличение у больных АС (364,51±76,18пг/мл) по сравне-

нию с группой сравнения (84,33±24,8 пг/мл, p=0,001), что на 37,3% выше показателей при РА (265,15±25,98 пг/мл).

Среди цитокинов фактор VEGF обладает наибольшей ангиогенной активностью, а высокая его активность может определять как повышение воспалительного процесса, так и степень деструкции.

Усиливая экспрессию молекул адгезии УСАМ в эндотелии, фактор VEGF способствует миграции воспалительных клеток, активации эндотелиоцитов, что повышает его значимость под влиянием ангиогенных факторов, а высокие уровни ускоряют процесс гиперкоагуляции и ангиогенеза с образованием дополнительных артериол вследствие развития, вероятно, эндотелиальной дисфункции.

Проведенные нами исследования иммунной системы выявили инфильтрацию иммунными и воспалительными клетками, процессы неоваскуляризации. Отмечена активация Т-клеток, что подтверждается сильной связью CD25+ с HLADR+ в периферической крови (r=0,62; p=0,028), вызывающая повышенную экспрессию факторов острофазового воспаления. Маркером становится MCP - 1 и преждевременной гибели лимфоцитов (CD95+). Высокозначимое повышение JL-6 и наличие корреляционных связей с CD25+ (r=0,65; p=0,01), MCP-1 (r=0,54; p=0,002), VEGF (r=0,59; p=0,028) подтверждают значимость этого цитокина в иммунопатогенезе PA и АС, развитие дисфункции эндотелия через VEGF, высокий уровень которого подтверждает наличие ангиогенной активности.

Выводы

1. Одним из направлений совершенствования ранней диагностики ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилоартрита является определение цитокинов (IL-фи JL-6), что позволяет выявить степень воспалительного процесса.

2. Моноцитарно-макрофагальный фактор MCP-1 является наиболее информативным показателем воспаления, а его значимое увеличение позволяет определять его как один из ранних предикторов суставного синдрома.

3. Повышение фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) как агониста иммунного воспаления чаще отмечается при анкилозирую-щем спондилоартрите, что определяет большую степень ремоделирования сосудов у больных этой группы.

Сведения об авторах статьи: Кабилова Альфия Венеровна - врач терапевт МУЗ Дюртюлинская ЦРБ. Адрес: 452320, г. Дюртюли, ул. Ленина, 27. Каримова Гульшат Фиркатовна - врач терапевт ГБУЗ РБ Кармаскалинская ЦРБ. Адрес: 453020, РБ, с. Кармаскалы, Чехова, 9. E-mail: [email protected].

Терегулова Альмира Маратовна - врач-терапевт, зам. главного врача ГБУЗ КБ №1. Адрес: 453263, г. Стерлитамак, ул. Комсомольская, 97. Тел. 8 (3473) 24-25-32.

Хасанова Анжелика Ренатовна - к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии № 1 БГМУ ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, Ленина, 3.

Муталова Эльвира Газизовна - д.м.н., зав. кафедрой госпитальной терапии № 1 БГМУ ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, Ленина, 3.

Мингазетдинова Лира Набиулловна - д.м.н., профессор кафедры терапии и клинической фармакологии ИПО ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. Тел./факс 8 (347) 228-95-72.

Попов Олег Серафиович - д.м.н., профессор, главный врач ГБУЗ КБ № 1. Адрес: 453263, г. Стерлитамак, ул. Комсомольская, 97. Тел. 8 (3473) 24-25-32. E-mail: [email protected].

ЛИТЕРАТУРА

1. Бадокин, В.В. Ревматология: клинические лекции, 2012.

2. Каратеев, Д.Е. Первое российское стратегическое исследование фармакотерапии ревматоидного артрита (РЕМАРКА) /Д.Е. Каратеев, Е.Л.Лучихина, Ю.В.Муравьев [и др.]// Научно-практическая ревматология. - 2013. - N° 2. - С. 117-126.

3. Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е., Балабанова Р.М., Ревматоидный артрит// Ревматология: национальное руководство. - М., 2008. -С. 290-331.

4. Насонов Е.Л. Ревматология. - М., 2013.

5. Насонов Е.Л. Почему необходима ранняя диагностика и лечение ревматоидного артрита?// Рус. мед. журнал. - 2002. - № 10. -с. 1009-1010.

6. Новиков, Е.Н. Многопараметрический анализ биомаркеров в лабораторной диагностике раннего ревматоидного артрита /Е.Н. Новиков, Е.Н. Александрова, А.Н. Герасимов [и др.]// Ревматология. - 2013. -№ 2. - С. 111 - 117.

7. Ревматология: клинические рекомендации. 2 изд., исп. и доп/ под ред. Е.Л.Насонова. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2010.

8. Lally F., Smith E., Filer A. et al/ A novel mechanism of neutrophil recruitment in a culture model of the rheumatoid synovium. Arthr. Rheum. 2005; 52: 3460 - 3469.

9. Paleolog E. M. Angiogenesis in rheumatoid arthritis. Arthr. Res 2002; 4: 81 - 90.

10. Smolen J.S., Landewe R., Breedveld F. C., et al: EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease - modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum. Dis. 2010; 69: 964 -75.

УДК 618.177-02:618.111-07:[612.621.9:577.352.38:535.379] © И.Р. Исхаков, Р.С. Исхакова, 2013

И.Р. Исхаков, Р.С. Исхакова НАРУШЕНИЕ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ ЖЕНЩИН И СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОЕ ОКИСЛЕНИЕ

ГБОУ ВПО « Башкирский государственный медицинский университет»

Минздрава России, г. Уфа

Каждая шестая супружеская пара испытывает трудности с естественным наступлением беременности, на что влияют как женский, так и мужской фактор. Особый интерес вызывает изучение влияния свободных радикалов на фертильность. Их действие на ооциты и репродуктивную функцию женщин неясно. Было обследовано 72 женщины с бесплодием в возрасте от 25 до 38 лет, проходивших диагностику и лечение на базе медицинского центра «Семья» г.Уфы. Изучали роль активных форм кислорода (АФК), перекисного окисления липидов и общей антиоксидантной активности (ОАА) в фолликулярной жидкости (ФЖ) этих женщин. ФЖ подавляет генерацию АФК в модельной системе. При высоком качестве эмбриологических показателей степень подавления АФК ниже, меньше ОАА и выше содержание малонового диальдегида.

Ключевые слова: женское бесплодие, свободнорадикальное окисление, фолликулярная жидкость.

I.R. Iskhakov, R.S. Iskhakova VIOLATION OF WOMEN'S REPRODUCTIVE FUNCTION AND FREE RADICAL OXIDATION

Every sixth couple faces the problem of becoming pregnant naturally, what is affected by both female and male factors. Of particular interest is the study of the effects of free radicals on fertility. Their effect on oocytes and reproductive function of women is unclear. We have examined 72 infertile women aged 25 to 38, being examined and treated at the medical center "Family" in Ufa. The role of reactive oxygen species (ROS), lipid peroxidation and total antioxidant activity (TAA) in follicular fluid (FF) of these women have been investigated. FF suppresses the generation of ROS in a model system. In case of high quality of embryological parameters the degree of ROS suppression and TAA are lower, and the level of malonic dialdehyde is higher.

Key words: female infertility, free radical oxidation, follicular fluid.

Около 15% супружеских пар во всем мире имеют проблемы с естественным наступлением беременности, что может быть связано с разными причинами и со стороны женщины и мужчины [1].

Известно о влиянии свободных радикалов на репродуктивную функцию. Свободные радикалы отличаются высокой химической активностью, образуются в организме при многих жизненно важных физиологических и

метаболических процессах. Наиболее часто в организме встречаются активные формы кислорода (АФК) и радикалы, возникающие при перекисном окислении липидов (ПОЛ).

АФК выполняют сигнальную функцию в клеточной регуляции. Они стимулируют накопление цАМФ и цГМФ, ионов Са2+ в цитозоле, активацию протеинкиназ, протеин-тирозинкиназ и подавление активности про-теинфосфатаз. Будучи в избытке, они повре-