CC BY
3
Литература
1. Талакин Ю. Н., Иванова JI. А., Животникова Н. В., Матвеенко О. А. // Укр. биохим. журн. — 1985.— №4. —С. 75—78.
2. Novacova О., Musil /,> Buckiova D. et эпидемиол., микробиол. (Прага). -№ 4. — С. 327—340.
al.//Журн. гиг.
198i. — Т. 25,
Поступила 13.03.89
КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 1990
УДК 613.632-07
Т. А. Шашина, В. С. Кушнева, А. И. Эйтингон, Г. А. Колоскова
ОЦЕНКА КОМБИНИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ МНОГОКОМПОНЕНТНЫХ СМЕСЕЙ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ
ПО ВЕДУЩЕМУ ФАКТОРУ
Институт биофизики Минздрава СССР, Москва; НИИ гигиены труда и профзаболева
чий АМН СССР, Москва
В условиях производства, применения, а также при горении высокомолекулярных органических соединений, в том числе полимерных материалов, в окружающую среду возможно выделение продуктов их термоокислительной деструкции, представляющих собой сложные парога-зоаэрозольные смеси (ПГАС) относительно постоянного и не полностью известного состава. Постоянство количественного и качественного состава многокомпонентных смесей выявляется с помощью определенных статистических методов и расчетных уравнений [7].
Одновременное воздействие на организм химических веществ, обладающих различными механизмами и силой токсического действия, может приводить к качественно новому токсическому эффекту смеси выделяющихся продуктов, отличному от изолированных эффектов, входя-дящих в ее состав компонентов.
Выявление характера комбинированного действия подобных сложных ПГАС и определение ведущих токсических компонентов — основные задачи при токсиколого-гигиеническом регламентировании их в воздухе. Большинство применяемых для этих целей методов оценки комбинированного действия химических веществ, особенно графических [5, 12], может быть использовано лишь при изучении бинарных смесей, а распространенный расчетный метод D. Finney [11] применим только для ядов однонаправленного типа действия.
Одним из методических подходов к оценке комбинированного действия сложных ПГАС является выбор ведущих токсических компонентов по лимитирующему признаку вредности. При этом целесообразно использовать методы многофакторного анализа: парной и множественной корреляции, дисперсии, множественной регрессии [2—4]. По мнению ряда исследователей, указанные методы позволяют количественно оценить степень вклада отдельных компонентов смеси в общий токсический эффект и объективно определить ведущий компонент смеси.
Целью настоящего исследования являлось оп-
ределение ведущих факторов при токсикологической оценке продуктов термоокислительной деструкции (ПТД), образующихся при горении композиционного и поливинилхлоридных материалов (соответственно смеси № 1 и 2). Горение композиционного материала происходило при 500 °С, поливинилхлоридных материалов — при 850 °С. Экспозиция для животных составила соответственно 30 и 5 мин в условиях статического режима затравки.
Определение концентраций основных компонентов смесей проводили с помощью комплекса физико-химических и аналитических методов с использованием однолучевого инфракрасного спектрофотометра «Miran 1А» (фирма «Wilkc», США), газового хроматографа с пламенно-ионизационным детектором и катарометром фирмы «Intersmat» (Франция) и газожидкостного хроматографа «Цвет-104» с пламенно-ионизационным детектором.
Для выявления ведущих компонентов смесей наряду с традиционными методическими приемами установления лимитирующего признака вредности применяли многофакторный анализ и планирование эксперимента 2П. Биологическое действие смесей оценивали на смертельном, максимально переносимом, аварийном и минимально действующем (для смеси № 1) уровнях воздействия.
При токсикологической оценке биологических эффектов смеси ПТД композиционного материала, состоящей из окиси углерода, окислов азота, формальдегида и углеводородов (смесь № 1), на смертельном уровне воздействия установлено, что клиническая картина острой интоксикации смесью обусловлена в основном влиянием окиси углерода (быстрая гибель животных во время экспозиции, алая кровь у погибших животных как свидетельство высокого содержания карбоксигемоглобина). При этом содержание окиси углерода и окислов азота в смеси составляло в среднем 3935 и 60 мг/м3, что в 1,5 и 5 раз, а других компонентов — в 40 раз ниже, чем смертельные концентрации этих веществ при изолированном воздействии. Проведенные
сопоставления указывают на усиление эффекта при комбинированном действии на организм компонентов изучаемой смеси, что подтверждается данными литературы [6].
Об основной роли окиси углерода в формировании острого несмертельного отравления смесью № 1 свидетельствовали повышение уровня ^ карбокеигемоглобина в крови подопытных жи-Ъ вотных до 25%, характерные изменения в сердечно-сосудистой и нервной системах, нарушения функции внешнего дыхания, кислотно-ще-лочного равновесия и углеводного обмена, дистрофические изменения сердечной мышцы, печени и почек, некробиотические процессы в головном мозге.
По мере снижения концентраций основных компонентов смеси № 1 и особенно окиси углерода до 260 мг/м3 указанные изменения становились менее выраженными и лимитирующий признак воздействия проявлялся в раздражающем влиянии на дыхательные пути (нарушение функции внешнего дыхания и паранекроти-ческие изменения в легких). Анализ клиниче-^ ской картины интоксикации позволил расценить наблюдаемый симптомокомплекс как следствие воздействия на организм таких компонентов смеси, как окислы азота и формальдегид, концентрации которых составляли соответственно 7,5 и 5 мг/м3. Именно данные компоненты приобретали ведущее значение на низких несмертельных уровнях воздействия смеси.
Поэтому определение минимально действующих концентраций компонентов смеси № 1 по раздражающему эффекту послужило основанием для установления гигиенического регламента содержания ингредиентов данной смеси в воздухе на уровне 28 мг/м3 по окислам азота и 3,5 мг/м3 по формальдегиду. а Для оценки комбинированного действия сметой ПТД поливинилхлоридных материалов, состоящей из окиси углерода, хлористого водорода, двуокиси углерода, ароматических углеводородов и аэрозоля сажи (смесь №2), был использован метод множественного регрессионного анализа. Предварительно было установлено, что на смертельном уровне воздействия смеси концентрации СО и HCl, составляющие в среднем 2630 и 1620 мг/м3, были в 4 и 13 раз, а других соединений — в 100—500 раз меньше изоэффективных концентраций этих веществ при изолированном воздействии. Это дало основание сделать предположение об усилении комбинированного эффекта смеси и основном влиянии окиси углерода и хлористого водорода в формировании клинической картины смертельной интоксикации. Была получена математическая модель — уравнение множественной репрессии, отражающее зависимость биологическо-*го эффекта (гибель подопытных животных в процентах) от концентраций токсических компонентов смеси:
— 63
г/ = 57,80+33,82x1 — 18,65х2 — 5,81 х3+3,37x4+21,99х5 -¡г
•+• 18,45*^ + 12,75x3X5 + 105,89^ -[- 98,96*;,
где у— гибель подопытных животных, %; A'i — СО; х2— С02; х3— HCl; х4— сажа; —
ароматические углеводороды.
Полученная модель адекватно описывала экспериментальные данные. Фактор адекватности, определенный по критерию Фишера, составил 76,6 при табличном значении 1,96.
Как известно, величина и знак коэффициентов множественной регрессии указывают на силу и направленность влияния факторов (х\—х$) на общий токсический эффект (у) [1]. Полученная модель свидетельствовала о преимущественном влиянии окиси углерода (хх) в формировании токсического эффекта изучаемой газоаэрозольной смеси на смертельном уровне [8].
Более углубленное исследование комбинированного действия смеси проводили в специально спланированном модельном эксперименте типа 2П, позволившем получить информацию о взаимных влияниях компонентов на проявление токсических свойств друг друга в выбранных диапазонах варьирования. В модельную смесь входило 4 компонента, каждый из которых варьировал на 2 уровнях. Диапазоны варьирования для СО, С02, HCl и сажи составили соответственно 2140—5160, 9460—24 500, 1910— 11 750 и 0—10 000 мг/м3. При этом исключалось влияние неучтенных факторов на основные компоненты модельной смеси, что в свою очередь позволило выявить несмещенные оценки коэф-фицентов множественной регрессии и проанализировать все возможные комбинации всего в 16 сериях опытов. Исследования были проведены на сублетальных уровнях воздействия компонентов модельной смеси; эффект оценивали по ряду показателей жизнедеятельности подопытных животных. Получены математические модели — уравнения множественной регрессии, связывающие изучаемые показатели с варьируемыми факторами — концентрациями компонентов модельной смеси. ,
Анализ результатов модельного эксперимента показал, что окись углерода и на сублетальных уровнях воздействия имела важное значение для развития выраженной интоксикации. Содержание карбокеигемоглобина в крови подопытных животных достигало более 35 % (он оказывал ведущее влияние на изменение 6 из 10 исследованных тестов). Однако при меньшем содержании окиси углерода в смеси отмечалось выраженное влияние на токсический эффект смеси хлористого водорода, что позволило оценить оба эти соединения как ведущие факторы, определяющие острую токсичность ПТД поливинилхлоридных материалов [9].
При изучении еще более низких уровней воздействия смеси №2 лимитирующим признаком становился раздражающий эффект ПТД поли-
вянилхлоридных материалов и в первую очередь хлористого водорода, содержание которого в смеси на аварийном уровне составляло
117 мг/м3 [10].
Таким образом, в зависимости от уровня воздействия происходит смена ведущих, определяющих клиническую картину интоксикации токсических компонентов различных сложных ПГАС продуктов термоокислительной деструкции композиционного и полимерных материалов. Так, если на смертельных уровнях ведущее значение в формировании интоксикации имеет в основном окись углерода, то на более низких уровнях преобладающее влияние оказывают характерные компоненты смеси —в одном случае окислы азота и формальдегид, в другом — хлористый водород, обусловливающие раздражающее действие указанных смесей.
Проведенные исследования по определению ведущих компонентов на различных уровнях воздействия смесей легли в основу гигиенического многоуровневого регламентирования ПТД изученных композиционного и поливинилхлорид-ных материалов.
Выводы 1. Вклад того или иного компонента в токсический эффект сложной парогазо-аэрозольной смеси может изменяться в зависимости от уровня воздействия смеси.
2. Применение современных математических методов многофакторного анализа и планирования эксперимента объективизирует определение ведущего компонента смеси.
3. Определение ведущих компонентов смеси — основа гигиенического многоуровневого регламентирования смесей продуктов термоокислительной деструкции композиционного и полимерных материалов.
Литература
1. Вознесенский В. А. Статистические методы планиро- Щ ваиия эксперимента в технико-экономических исследованиях. — 2-е изд. — М., 1981.
2. Кустов В. В., Жданов А. М., Юхновский Г. Д. // Гиг. труда. — 1972. — № 10. —С. 33—36.
3. Кустов В. В., Тиуанов Л. АВасильев Г. А. Комбинированное действие промышленных ядов. —- М., 1975.
4. Нагорный П. А. // Гиг. и сан. — 1973. — № 7. — С. 76— 82.
5. Тимофеевская Л. А., Мельникова Н. Н. //Там же.— 1980. —№ 8. —С. 50—53.
6. Тиунов Л. А., Кустов В. В. Токсикология окиси углерода. — 2-е изд. — М., 1980.
7. Трахтенберг И. М., Иванова 3. К-, Иванов Д. С. // Гиг. и сан. — 1978. — № 8. — С. 84—88.
8. Шашина Т. А., Уланова И. ПЭйтингон А. И., Под-дубная Л. Т. // Всесоюзная конференция по горению полимеров и созданию ограниченно горючих материалов: Тезисы. — Волгоград, 1983. — С. 95. t
9. Эйтингон А. И., Уланова И. П., Поддубная Л. Т. и др.//Гиг. и сан. — 1978. —№ 12.— С. 15—19.
10. Эйтингон А. ИШашина Т. А., Поддубная Л. Т. и др.//Гиг. труда. — 1984. — № 8. — С. 87—88.
11. Finney D.//3. Probit. Analysis. — 3rd Ed. — London, 1971.
12. Loeve /. // J. Pharmacol, exp. Ther. — 1952. — Vol. 105, — P. 19—24.
Поступила 21.12.88
Л. А. ЮШКОВА, В. К. ЛУГОВСКИЙ, 1990 УДК 613.632-07:616.155.1-008.9 + 616.155.1-008.9-099-02:613.632
Л. А. Юшкова, В. К. Луговский
ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА В ЭРИТРОЦИТАХ ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ
Минский медицинский институт
Детальное изучение процессов обмена веществ и энергии в эритроцитах имеет важное значение для выяснения адаптационных механизмов при токсическом действии вредных веществ.
В хронических токсикологических экспериментах наиболее удобным объектом исследований служит периферическая кровь, точнее эритроциты — самые доступные из клеток. Зрелый эритроцит является упрощенной клеткой как по своей биохимической организации, так и по структуре. Основной путь обмена энергии в эритроците — гликолиз (на его долю приходится 90% поступающей в клетку глюкозы). В процессе гликолиза происходит образование аденозинтрифосфата (АТФ), ЫАЭН. Энергия гликолиза используется для активного транспорта катионов через клеточную мембрану и
поддержания соотношения между ионами калия и натрия в эритроцитах и плазме, а также для сохранения целостности мембраны и двояковогнутой формы клетки. Характерно, что для осуществления своей основной функции транспорта газов эритроцит не совершает работы и, следовательно, не расходует энергии, являясь в этом смысле уникальной клеткой.
Мы изучали влияние токсиканта на процессы метаболизма эритроцитов на примере воздействия пиромеллитового диангидрида (ПМДА) и сернистого ангидрида (СА). Опыты проводили на беспородных крысах-самцах массой 160— 230 г. Круглосуточную ингаляционную затравку ПМДА и СА в концентрациях 50 мг/м3 осу-£ ществляли в течение 30 сут. Отбор крови про- * водили 1 раз в 3 сут из хвостовой вены. Повреждающее действие ксенобиотиков оценива-
