CC BY
17
ОЦЕНКА КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ МЕТФОРМИНОМ И ПРЕПАРАТАМИ СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНЫ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2
И.Е. Сапожникова1
Кировская государственная медицинская академия
Проведено клинико-экономическое исследование комбинированной терапии метформином и препаратами сульфонилмочеви-ны у пациентов с сахарным диабетом типа 2. Проводились стандартизация антигипертензивной терапии (АГТ) и ста-тинотерапии, интенсификация сахароснижающей терапии (ССТ) — добавление к оригинальному метформину оригинального гликлазида МВ (1-я группа, п = 33) или комбинированного препарата оригинальный микронизированный глибенкламид/мет-формин (2-я группа, п = 31). За время наблюдения (6 месяцев) в обеих группах значимо снизился гликозилированный гемоглобин, его уровень < 7,0% в 1-й группе достигнут у большего числа пациентов, чем во 2-й группе. Показатель «затраты—эффективность» для ССТ оказался ниже в 1-й группе, а «затраты-по-лезность» — во 2-й группе. В обеих группах на фоне оптимизации многофакторной терапии СД типа 2 отмечена значимая, сравнимая положительная динамика экскреции альбумина с мочой, креатинина крови, скорости клубочковой фильтрации. Выявлена хорошая клиническая и экономическая эффективность комбинации метформина с препаратом сульфонилмо-чевины для интенсификации ССТ.
Ключевые слова: сахарный диабет типа 2, клинико-экономический (фармакоэкономический) анализ, метформин, показатель «затраты—эффективность», показатель «затраты-полезность»
Сахарный диабет (СД) типа 2 характеризуют быстрый рост заболеваемости [1] и высокая частота осложнений [2]. Многофакторный терапевтический подход, т. е. коррекция гипергликемии, артериальной гипертонии (АГ) и дислипидемии (ДЛП) [3] снижает частоту осложнений и смертности. СД типа 2 характеризует прогрессирующее течение [2], в связи с чем необходима периодическая коррекция сахароснижающей терапии (ССТ). Метформин и препараты сульфонилмо-
1 Сапожникова Ирина Евгеньевна — доцент кафедры госпитальной терапии; 610017, г. Киров, ул. К. Маркса, д. 112; тел.: (8332) 67-93-07; е-швД: irina_sapojnikova@rambler.ru.
чевины (ПСМ) — длительно применяемые, хорошо изученные пероральные сахароснижающие препараты (ПССП), в монотерапии снижающие концентрацию гликозилированного гемоглобина (НЬА1 с) в среднем на 1 —2% [2]. В соответствии с алгоритмом ADA/EASD (2008 г.) [4] добавление ПСМ к метформину (при недостаточной его эффективности) является хорошо обоснованной медикаментозной терапией. В последнее десятилетие наблюдается возрастающий интерес организаторов здравоохранения и клиницистов к экономической оценке эффективности терапии [5—7]. Интенсивная ССТ, снижая будущие затраты на терапию осложнений СД типа 2, является эконо-
мически обоснованной [8]. Клинико-экономи-ческий анализ (КЭА) различных вариантов ССТ актуален в связи с высокой заболеваемостью СД типа 2 и его значительным экономическим бременем.
Цель исследования: провести клинико-эко-номический анализ комбинированной терапии метформином и препаратами сульфонилмочеви-ны у пациентов с СД типа 2.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В исследование включено 64 пациента с СД типа 2. Критерии включения: наличие СД типа 2, возраст 35—70 лет, предшествующая терапия метформи-ном в адекватной дозе, HbAjC от 7,2 до 8,5%, отсутствие адекватной антигипертензивной терапии (АГТ) и регулярной статинотерапии, согласие пациента, отсутствие критериев исключения. Критерии исключения: противопоказания к приему метформина (ХСН l 2Б стадии по Василенко-Стражеско, дыхательная недостаточность выше II стадии, анемия, повышение уровня трансаминаз в 2,5 и более раз, снижение СКФ менее 55 мл/мин/м2 по формуле MDRD); диабетическая нефропатия с протеинурией более 1 г/сут.; диабетическая ретинопатия II и III стадий; тяжелая диабетическая нейропатия; третья степень повышения артериального давления (АД); отказ от участия в исследовании или непонимание его сути.
Методы исследования:
1. Клиническое обследование: опрос, общее клиническое исследование с измерением роста, массы тела, окружности талии (ОТ), АД на обеих руках, подсчетом частоты сердечных сокращений (ЧСС), расчетом индекса массы тела (ИМТ).
2. Лабораторные исследования: исходно, через 3 и 6 мес определялись HbA^, креатинин крови (с расчетом скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле MDRD), экскреция альбумина с мочой; исходно и через 1, 3, 6 мес исследовались общий холестерин (ОХС), триглицериды (ТГ), ХС липопро-теидов высокой плотности (ХС ЛПВП), ХС ЛП низкой плотности (ХС ЛПНП), АСТ и АЛТ.
3. Фармакоэкономические исследования: расчет стоимости ССТ, показатели «затраты—эффективность» (CER) и «затраты—полезность» (CUR) [6].
На старте исследования всем пациентам назначались фиксированная комбинация оригинальных пе-риндоприла А 5мг / индапамида 1,25 мг и генеричес-кий симвастатин 20 мг/сут. Пациентам 1-й группы (n = 33) назначались оригинальные гликлазид МВ 30 мг/сут. и метформин 2000 мг/сутки. Пациентам 2-й группы (n = 31) — микронизированный глибен-кламид 2,5 мг/метформин 500 мг по 1 таб. 2 раза в день и метформин 1000 мг/сут. Разрешалось корректировать дозы ССП при недостаточном эффекте до-
бавлять к АГТ амлодипин и увеличивать дозировку симвастатина до 40 мг/сут.
Исследование включало 6 обязательных визитов: визит 1—2 — включение в исследование, рандомизация в одну из групп ССТ. На визитах 3 (через 1 мес) и 4 (через 2 мес) оценивались эффективность терапии, наличие гипогликемических состояний, при необходимости корректировалась ССТ, АГТ, статино-терапия. На визе 5 (через 3 мес) и визите 6 (через 6 мес) проводились осмотр, оценка эффективности терапии, лабораторные исследования.
Расчет затрат на ССТ основывался на отраслевом стандарте «Клинико-экономических исследований» [5] с расчетом средней розничной цены на ЛС в аптечной сети (6 произвольно выбранных аптек различной формы собственности).
Показатель «затраты—эффективность» вычислялся по формуле: CER = D^Ef ^С — затраты на терапию у всех включенных в исследование пациентов, Ef — количество пациентов с достигнутым целевым уровнем HbA1c < 7,0%).
Показатель «затраты—полезность» вычислялся по формуле CUR = DC/Ut ^С — затраты на терапию у всех включенных в исследование пациентов, Ut — утилитарность).
Статистическая обработка данных. Данные, подвергавшиеся нормальному распределению, представлены в виде М ± ст (М — среднее значение, ст — стандартное отклонение), не подвергавшиеся нормальному распределению — в виде Ме [25;75] (Ме — медиана, 25 и 75 — процентили). Значимость различий распространенности рассчитывалась по методу Хи-квадрат (%2) с поправкой Йетса. Для выявления различий количественных признаков между группами при нормальном распределении использован двусторонний критерий Стьюдента, в противном случае — Т-критерий Манна-Уитни. Для сравнения результатов лечения в динамике применялся парный критерий Стьюдента. Критический уровень значимости р при проверке гипотез равен 0,05. Статистическая обработка проводилась с помощью программ MS EXCEL, BIOSTAT 4.03 и STATISTICA 6.1.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Пациенты обеих групп статистически значимо не различались по полу, возрасту, уровню образования (табл. 1).
Более 2/3 включенных в исследование лиц составили женщины, что соответствует данным литературы о гендерном распределении пациентов с СД типа 2 в РФ [9]. Не менее 2 хронических осложнений заболевания имели 8 (24,2%) пациентов 1-й группы, 11 (35,5%) пациентов 2-й группы (р = 0,48).
В 1-й мес. связи с невозможностью соблюдать дизайн исследования из программы выбыло 2 пациента (по 1 из каждой группы). Сведения о динамике клинико-лабораторных параметров представлены для закончивших исследование лиц (табл. 2).
В обеих группах удалось достичь значимого снижения уровня НЬА^. При планировании исследования целью ССТ являлся уровень НЬА1с < 7,0% [10]. Данное значение параметра через 3 мес было достигнуто у 23 (71,9%) пациентов 1-й группы и у 10 (33,3%) лиц 2-й группы (X2 = 7,755, р = 0,005), через 6 мес. — у 26 (81,3%) пациентов 1-й группы и у 16 (53,3%) — 2-й группы (х2 = 4,319, р = 0,038). В 1-й группе уровень НЬА1с через 3 мес (р = 0,037) и 6 мес (р = 0,0098) был ниже, чем во 2-й группе. Доза метформина между группами на протяжении всего исследовании статистически значимо не различалась: 2000 мг/сут. получали 24 (75%) лиц 1-й группы и 23 (76,7%) пациента 2-й груп-
Таблица 2
Динамика клинико-лабораторных параметров (М ± 8)
Параметр Исходно Через 3 мес Через 6 мес
1 -я группа
Систолическое АД, мм рт. ст. 149,37 ± 7,1 126,73 ± 4,73** 127,93 ± 4,9**
Диастолическое АД, мм рт. ст. 88,03 5,35 78,67 ± 4 14** 79,41 ± 3,48**
Частота сердечных сокращений, ударов в минуту 74,16 ± 4,1 71,33 ± 4,96* 69,79 ± 2,94**
Индекс массы тела, кг/м2 31,11 3,09 31,22 ± 3,53 31,25 ± 3,83
Гликемия натощак, ммоль/л 7,17 ± 0,78 5,49 ± 0,59* 5,43 ± 0,57**
Концентрация НЬА^, % 7,79 ± 0,38 6,78 ± 0,43** 6,65 ± 0,36**
Уровень общего холестерина, ммоль/л 5,77 ± 1,32 4,48 ± 0,45** 4,44 ± 0,64**
Уровень тиреоглобулина, ммоль/л 1,87 ± 0,68 1,39 ± 0,54* 1,31 ± 0,45*
Уровень ЛПНП, ммоль/л 3,97 ± 0,82 2,52 ± 0,41** 2,63 ± 0,55**
Уровень ЛПВП, ммоль/л 1,26 ± 0,25 1,22 ± 0,24 1,27 ± 0,28
Величина микроальбуминурии, мг/л 17,62 ± 12 14,0 ± 9,19* 10,03 ± 6,96**
Креатинин крови, мкмоль/л 83,41 ± 9,3 76,06 ± 10,45* 72,39 ± 10,82**
Скорость клубочковой фильтрации по формуле MDRD 79 ± 13,89 90,37 ± 17,76* 96,95 ± 17,97**
2 -я группа
Систолическое АД, мм рт. ст. 148,33 ± 8,02 129,21 ± 6,34* 130,28 ± 5,22**
Диастолическое АД, мм рт. ст. 88,73 ± 4,97 80,07 ± 5,62* 80,72 ± 4,42**
Частота сердечных сокращений, ударов в минуту 73,5 ± 5,85 71,57 ± 4,47 70,21 ± 3,48*
ИМТ, кг/м2 31,54 ± 3,52 30,96 ± 3,22 31,25 ± 3,41
Гликемия натощак, ммоль/л 7,4 ± 0,64 6,05 ± 0,63** 6,04 ± 0,7**
Концентрация НЬА^, % 7,92 ± 0,38 7,14 ± 0,48** 6,9 ± 0,36**
Уровень общего холестерина, ммоль/л 5,92 ± 1,16 4,6 ± 0,45** 4,53 ± 0,35**
Уровень тиреоглобулина, ммоль/л 1,96 ± 0,87 1,42 ± 0,36** 1,51 ± 0,42**
Уровень ЛПНП, ммоль/л 3,83 ± 0,83 2,58 ± 0,31** 2,61 ± 0,35*
Уровень ЛПВП, ммоль/л 1,14 ± 0,27 1,26 ± 0,21 1,18 ± 0,19
Величина микроальбуминурии, мг/л 20,59 ± 15,11 14,75 ± 11,8* 9,83 ± 8,63**
Креатинин крови, мкмоль/л 88,27 ± ь 11,8 78,39 ± 11,44** 75,67 ± 11,8**
Скорость клубочковой фильтрации по формуле MDRD 73,92 ± 15,59 86,47 ± 17,62** 90,27 ± 17,97**
Примечание: * — различия с исходным уровнем достоверны (р<0,05); ** — различия с исходным уровнем достоверны (р<0,0015).
Таблица 1 Исходная характеристика пациентов
Параметр 1-я группа 2-я группа р
Мужчины/женщи- 33,3 / 66,7 29 / 71 0,92
ны, %
Возраст (годы), 56,55±759 58,23±6,62 0,35
М ± 8
Лица с высшим 33,3 29 0,92
образованием, %
Лица со средним 42,4 48,4 0,82
специальным
образованием, %
Работающие, % 60,6 32,3 0,044
Длительность гипер- 10,43±6,26 12,88±5,38 0,13
тонической болезни
(годы), М ± 8
Длительность СД 2 [1; 4] 3 [2; 4] 0,6
типа 2 (годы),
Ме [25; 75]
Доза метформина 2 [2; 2] 2 [2; 2] 0,45
(г/сут.), Ме [25; 75]
пы (р = 0,89), увеличение дозы до 2500 мг/сут. на протяжении периода исследования потребовалось 5 (15,6%) и 6 (20%) пациентам соответственно, а снижение дозы до 1500 мг/сут. — 3 (9,4%) и 1 (3,3%) пациентам соответственно. Значимая прибавка массы тела за период наблюдения не отмечалась у пациентов обеих групп. Легкие гипогликемические состояния с типичной симптоматикой, подтвержденные данными самоконтроля и потребовавшие снижения дозы ПСМ, зафиксированы у 1 (3,3%) пациента 2-й группы.
Через 1 месяц целевой уровень АД достигнут у 28 (87,5%) пациентов 1-й группы, у 24 (80%) пациентов 2-й группы (без различия между группами, ф = 0,468). Через 2 месяца цель АГТ была достигнута у всех пациентов (табл. 2). За период наблюдения в обеих группах значимо снизились уровни ОХС, ТГ, ХС ЛПНП (табл. 2). Дозировка симвастатина не различалась между группами как в начале (22,1 ± 6,1 против 25,2 ± 8,9 мг/сут., р = 0,12), так и к моменту окончания исследования (28,66 ± 10,08 против 29,62 ± 10,18 мг/сут., р = 0,72).
Исходно была выявлена тенденция к более высокому уровню креатинина крови во 2-й группе (р = 0,079). На фоне коррекции многофакторной терапии в обеих группах значимо снизились альбуминурия и креатинин крови, возросла СКФ. Значимая положительная динамика по данным параметрам зафиксирована через 3 месяца от начала исследования и усилилась к 6 месяцам (табл. 2), не различаясь между группами (р > 0,2).
За время наблюдения в обеих группах отсутствовали связанные с СД случаи временной нетрудоспособности и госпитализации, а частота врачебных консультаций и лабораторных обследований была одинакова, поэтому при расчете затрат
Примечание: Ш —полезность (утилитарность); * — различия с исходным значением достоверны (р < 0,001); ** — различия с исходным значением достоверны (р < 0,05).
учтена стоимость только ПССП. В зависимости от достигнутых результатов терапии и наличия побочных эффектов на каждом визите рекомендовалось либо продолжение приема медикаментов в прежней дозе, либо коррекция их дозировок (увеличение дозы при недостаточной эффективности или снижение при развитии побочных эффектов). Суммарные затраты на ССТ в 1-й группе составили 92 804,27 руб., во 2-й группе — 76 219,66 руб.
За 6 мес исследования величина CER составила в 1-й группе 92804,27/26 = 3569,4 руб., во 2-й группе 76219,55/16 = 4763,73 руб., т. е. меньшее значение показателя получено в 1-й группе.
Для вычисления показателя Ut использована регрессионная модель Brazier J. — SF-6D [12], основанная на опроснике MOS-SF-36. Исходно и в динамике группы не различались по показателю полезности (р > 0,5). В течение 6 месяцев значение Ut в обеих группах значимо выросло (табл. 3).
При принятии допущения, что ближайший 1 год жизни пациенты проживут с достигнутым качеством, QALY в 1-й группе равнялась 0,76 (9,25 месяца качественной жизни), во 2-й группе — 0,75 (9,13 месяца качественной жизни). В связи с достигнутой полезностью (Ut) показатель «затраты-полезность» оказался больше во 2-й группе, имевшая меньшую стоимость 1 QALY.
Поскольку более эффективный метод лечения оказался несколько более затратным, для определения добавочной стоимости дополнительной единицы полезности, т. е. 1 QALY при более дорогом лечении, проведен инкрементальный анализ.
CURA1—2= (5678,4 - 5008,64)/(0,76 - 0,75) = = 669,76/0,01 = 66 976 руб.
При использовании свободной комбинации оригинальных гликлазида МВ и метформина вместо фиксированной комбинации микронизи-рованного глибенкламида/метформина (+мет-формин) стоимость 1 дополнительного QALY составит 66976 руб. на 1 пациента в течение года.
Достижение целей многофакторной терапии СД типа 2 является весьма сложной задачей. В данное исследование включались лица, получавшие монотерапию метформином, у которых был выявлен нецелевой уровень HbA^. Для интенсификации ССТ были выбраны ПСМ как эффективные, хорошо изученные и часто применяемые пероральные сахароснижающие препараты. В обеих группах достигнуты хорошие результаты терапии. Более низкий уровень HbA^ зафикси-
Таблица 3
Показатели утилитарности в обеих группах (М ± 8)
Параметры 1 -я группа 2-я группа
Ш исходно 0,69 ± 0,056 0,70 ± 0,11
Ш через 6 мес 0,76 ± 0,06* 0,75 ± 0,07**
Показатель приращения 0,085 ± 0,064 0,059 ± 0,1
Затраты на лечение, 5678,4 5008,64
руб./чел./год
Показатель «затраты- 66804,71 87870,88
эффективность», руб.
Стоимость 1 QALY, руб. 7471,58 6678,19
рован в 1-й группе, в ней оказалось больше пациентов с целевым уровнем НЬА^ через 3 и 6 мес от начала исследования. Гликлазид МВ в дозе 30 мг/сут. на протяжении исследования получали 30 из 32 (93,75%) закончивших исследование пациентов. Эффективность начальной терапевтической дозы препарата объясняется исходным отсутствием выраженной декомпенсации СД типа 2 и применением монотерапии. Глибенкламид имеет высокую аффинность к АТФ-зависимым калиевым каналам и обладает выраженным ги-погликемизирующим эффектом [2]. В систематическом обзоре [12] значимое повышение риска гипогликемических состояний по сравнению с другими стимуляторами инсулиновой секреции обнаружено лишь для немикронизированных форм глибенкламида. У микронизированных форм значимые различия по частоте гипоглике-мий отсутствовали. В данном исследовании использовался микронизированный глибенкламид. Частота легких гипогликемических состояний была сопоставима с данными литературы [12]. Следует отметить, что в таблетке комбинированного препарата доза метформина равняется 500 мг, что потребовало дополнительного назначения данного бигуанида и привело к удорожанию терапии во 2-й группе.
Выявленная клинико-экономическая эффективность комбинации метформин + ПСМ соответствует данным литературы о хорошей клини-ко-экономической эффективности данной схемы ССТ по сравнению с такими комбинациями саха-роснижающих препаратов, как тиазолидиндион и ингибитор ДПП-4 [13], а также экзенатид и си-таглиптин [14].
ВЫВОДЫ
1. Концентрация НЬА1с за время наблюдения значимо снизилась в обеих группах. Так, через 6 месяцев уровень НЬА1с < 7,0% достигнут у 81,3% пациентов 1-й группы и у 53,3% пациентов 2-й группы.
2. На фоне стандартизации АГТ и статиноте-рапии в обеих группах обнаружена значимая, сравнимая положительная динамика альбуминурии и СКФ.
3. Число пациентов, достигших целей саха-роснижающей терапии, было больше в 1-й группе (метформин + гликлазид), в связи с этим показатель «затраты—эффективность» в этой группе был ниже.
4. Значения полезности при применении изучаемых схем лечения между группами существенно не различались, стоимость терапии во 2-й группе (метформин + микронизированный глибен-кламид) была ниже, что послужило причиной более низкого показателя «затраты—полезность».
ЛИТЕРАТУРА
1. Wild S., Roglic G., Green A.R., Sicree R., King H. Global prevalence of diabetes: estimated for the year 2000 and projections for 2030 // Diabetes Care. 2004. Vol. 27. P. 1047—1053.
2. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет: диагностика, лечение, профилактика. М.: МИА. 2011.
3. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: full text. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Eur Heart J. 2007. Vol. 9 (S). Р. C1—C74.
4. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B., Ferranini E., Holman R.R., Sherwin R., Zimman B. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy // Diabetes Care. 2008. Vol. 31. Р. 1 — 11.
5. Воробьев П.А., Авксентьева М.В., Борисенко О.В., Воробьев А.И., Вялков А.И., Лукъянцева Д.В., Сура М.В., Юрьев А.С. Клинико-экономический анализ. М.: Нью-диамед, 2008. 778 с.
6. Решетько О.В., Герасимов В.Б., Шведова А.М., Яворский А.Н. Сравнительная фармакоэкономическая оценка пероральных сахароснижающих препаратов при лечении сахарного диабета 2 типа // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2007. № 3. С. 16—22.
7. Тюрина И.В., Воробьев П.А., Авксентьева М.В. Кли-нико-экономический анализ применения препарата глибомет по сравнению с альтернативными схемами лечения сахарного диабета 2 типа // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2003. № 8. С. 36—40.
8. Gray A., Raikou M., McGuire A., Fenn P., Stevens R., Gull C., Stratton I., Adler A., Holman R and Turner R. Cost effectiveness of an intensive blood glucose control policy in patients with type 2 diabetes: economic analysis alongside randomized controlled trial (UKPDS 41) // BMJ. 2000. Vol. 320. Р. 1373—1378.
8. Сунцов Ю.И., Дедов И.И., Шестакова М.В. Скрининг осложнений сахарного диабета как метод оценки качества лечебной помощи больным. М. 2008.
9. Дедов И.И., Шестакова М.В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. М.: 2009. С. 8—9.
10. Brazier J., Roberts J., Deverill M. The estimation of a preference-based measure of health from the SF-36 // J. Health. Econ. 2002. Vol. 21 (2). Р. 271—292.
11. Зилов А.В., Моргунова Т.Б., Терехова А.Л. Частота ги-погликемий и сердечно-сосудистых нарушений на фоне терапии препаратами сульфонилмочевины в сравнении с другими секретогогами: систематический обзор // Сахарный диабет. 2010. № 2. С. 100—104.
12. Klarenbach S., Cameron C., Singn S., Ur E. Cost-effectiv-ness of second-line antihyperglycemic therapy in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin // CMAJ. 2011. Vol. 183 (16). Р. E1213—E1220.
13. Sinha A., Rajan M., Hoerger T., Pogach L. Costs and consequences associated with newer medications for glycemic control in type 2 diabetes // Diabetes Care. 2010. Vol. 33 (4). Р. 695—700.
