CC BY
1153
Оценка кишечной проницаемости у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника
^ Д.Д. Мухаметова1, Д.И. Абдулганиева1, С.А. Кошкин2, О.Д. Зинкевич3, Н.А. Сафина3, С.Р. Абдулхаков1, 2, А.Х. Одинцова4, М.О. Копорулина3
1ГБОУВПО "Казанский государственный медицинский университет "МЗ РФ 2 ФГАОУВО "Казанский (Приволжский) федеральный университет" 3 ГБОУДПО "Казанская государственная медицинская академия" МЗ РФ 4 ГАУЗ "Республиканская клиническая больница" МЗ Республики Татарстан, Казань
В статье проведена комплексная оценка кишечной проницаемости у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК). В исследование было включено 80 человек (60 пациентов с ВЗК и 20 здоровых добровольцев), которым проводился тройной сахарный тест. У пациентов с обострением болезни Крона установлено преимущественное повышение проницаемости тонкой кишки в сравнении с пациентами с ремиссией заболевания и контрольной группой. При язвенном колите выявлены более выраженные изменения кишечной проницаемости: повышение проницаемости как тонкой, так и толстой кишки в сравнении с пациентами с ремиссией заболевания и контрольной группой.
Ключевые слова: кишечная проницаемость, воспалительные заболевания кишечника, отношение лактулоза/маннитол, сукралоза, тройной сахарный тест.
Введение
Актуальность проблемы воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), к которым относятся болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК), не подлежит сомнению. Частота встречаемости ЯК, по данным разных авторов, составляет от 21 до 268 случаев, а БК — от 9 до 199 случаев на 100 тыс. населения; прирост заболеваемости ЯК — 5—20 случаев в год, БК — 5—15 случаев в год на 100 тыс. населения [1]. В то же время этиология ВЗК до сих пор неизвестна, а патогенез изучен недостаточно. Накопленные данные свидетельствуют о том, что развитие ВЗК связано с дисбалансом иммунного ответа у генетически предрасположенных лиц. К основным провоцирующим факторам этого нарушения относят факторы окружающей среды и кишечную микробиоту [2].
Контактная информация: Мухаметова Диляра Да-мировна, [email protected]
Важная роль в патогенезе ВЗК отводится снижению эффективности эпителиального барьера. Повышенная кишечная проницаемость способствует чрезмерной антигенной стимуляции, что приводит к развитию иммуноопосредованного воспалительного ответа в стенке кишки и в конечном счете к ВЗК [3]. Обнаруженное повышение кишечной проницаемости у родственников пациентов с ВЗК первой линии родства при отсутствии клинических проявлений заболевания также может указывать на генетическую обусловленность нарушений кишечного барьера [4].
В настоящее время для оценки тонкокишечной проницаемости используется так называемый "двойной сахарный тест" — показатель экскреции лактулозы и манни-тола с мочой [5]. Лактулоза переваривается бактериями толстой кишки, поэтому указанный тест не может использоваться для определения толстокишечной проницаемости. С этой целью применяется сукрало-
за, которая остается неизменной в толстой кишке. Комбинация экскреции Сахаров получила название "тройного сахарного теста" [3, 6].
В современной литературе имеются лишь единичные работы по оценке кишечной проницаемости у пациентов с ВЗК. Так, в работе G.R. Бшашоп й а1. при обострении ЯК наблюдалось увеличение толстокишечной проницаемости, а во время ремиссии происходила ее нормализация [7]. Оценка тонкокишечной проницаемости при ЯК была проведена С. Вйш^ й а1., которые выявили повышение отношения лактуло-за/маннитол у больных и их родственников первой линии родства, что, вероятно, указывает на генетическую предрасположенность к нарушениям кишечного барьера [8]. Тонкокишечная проницаемость изолированно изучалась у пациентов с БК: было установлено значимое повышение отношения лактулоза/маннитол при обострении БК с нормализацией в ремиссии заболевания [5, 7, 9]. Однако совокупной оценки кишечной проницаемости при ВЗК не проводилось.
Таким образом, целью исследования явилось комплексное изучение проницаемости тонкой и толстой кишки с использованием тройного сахарного теста у пациентов с ЯК и БК.
Материал и методы
В исследование проспективно было включено 80 человек: 60 пациентов с ВЗК (33 больных ЯК и 27 больных БК) и 20 здоровых добровольцев, не принимающих каких-либо лекарственных препаратов и не имеющих родственников с ВЗК.
Постановку диагноза, классификацию больных ЯК и БК проводили в соответствии с клиническими рекомендациями по диагностике и лечению взрослых пациентов с ЯК и БК [10, 11]. Средний возраст больных ЯК на момент включения в исследование составлял 38,03 ± 1,14 года, больных БК — 34,7 ± 1,5 года, лиц контрольной
группы — 30,13 ± 1,5 года. Тяжесть обострения оценивали по индексу активности ЯК (индекс клиники Мэйо): ремиссия заболевания наблюдалась у 7 пациентов, легкая степень обострения — у 11 пациентов, средняя степень — у 9, тяжелая степень — у 6; по индексу активности БК (индекс Беста): ремиссия заболевания наблюдалась у 6 пациентов, легкая степень обострения — у 6, средняя степень — у 9, тяжелая степень — у 6 [12, 13].
Всем пациентам проводили илеоколо-носкопию с биопсией. По локализации патологического процесса больные ЯК распределились следующим образом: проктит был выявлен у 5 пациентов (19%), левосторонний колит — у 9 (35%), тотальный колит — у 12 (46%); больные БК распределились следующим образом: илеит был выявлен у 5 пациентов (24%), колит — у 9 (43%), илеоколит — у 7 (33%).
Для оценки кишечной проницаемости был проведен тройной сахарный тест. Проницаемость тонкой кишки оценивали с помощью отношения лактулоза/манни-тол, толстой кишки — с помощью содержания сукралозы в моче [7, 9]. Содержание сахаров в моче определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Для пробоподготовки мочи применяли методику на основе работ M. Camilleri et al. [14]. Анализ проводили на хроматографе Agilent 1260 Infinity (Agilent Technologies, Inc., США), сопряженном с масс-спектрометром AB Sciex 5600 (AB Sciex, США). Концентрация исследуемых сахаров выражалась в нмоль/л.
Статистическую обработку и анализ полученных данных проводили при помощи прикладных программ Statistica 10, Microsoft Excel. Характер распределения оценивали методом частотных таблиц с использованием критерия Шапиро—Уилка. Распределение изучаемых параметров отличалось от нормального, поэтому описание признаков представлено в виде Me [Q1; Q3], где Me — медиана, Q1 и Q3 — 1-й и 3-й квартили соответственно. Для парного сравне-
X
К 0,12
3 н
| 0,10
s
> 0,08
со ' О
£
! 0,06 | 0,04
° 0,02
5
0
0
I II III IV V
Рис. 1. Состояние тонкокишечной проницаемости при обострении и ремиссии БК и ЯК. Здесь и на рис. 2: * — р < 0,05 по сравнению с контрольной группой; ** — р < 0,05 по сравнению с обострением одноименной нозологии. I — контроль; II — БК, обострение; III — БК, ремиссия; IV — ЯК, обострение; V — ЯК, ремиссия.
4500
Л
| 4000 * 3500
1 3000 и
| 2500 | 2000
6 1500
<D
! 1000 500 0
I II III IV V
Рис. 2. Состояние толстокишечной проницаемости при обострении и ремиссии БК и ЯК.
ния использовали критерий Манна—Уитни; корреляционный анализ проводили с использованием ранговой корреляции Спир-мена, полученные различия считали статистически значимыми при p < 0,05.
Результаты и обсуждение
При оценке проницаемости тонкой кишки у пациентов с ВЗК было выявлено ее повышение при обострении заболевания: отношение лактулоза/маннитол было выше
л
g
и
(0,024 [0,014; 0,05]), чем в группе контроля (0,011 [0,009; 0,017]) (р < 0,001). При обострении ВЗК тонкокишечная проницаемость была выше, чем при ремиссии заболевания (0,0085 [0,006; 0,01]) (р < 0,001), что свидетельствует о нарушении функции кишечного барьера тонкой кишки при активном воспалении в кишечнике.
Проницаемость толстой кишки при обострении ВЗК также была повышена: содержание сукралозы в моче было выше (1392,0 [584,0; 2122,6] нмоль/л), чем в контрольной группе (819,2 [521,6; 1044,8] нмоль/л) (р < 0,05), а также по сравнению с показателем при ремиссии заболевания (742,0 [423,5; 921,2] нмоль/л).
При анализе кишечной проницаемости у больных БК оказалось, что тонкокишечная проницаемость была выше при обострении заболевания (0,042 [0,021; 0,077]), чем при ремиссии (0,009 [0,006; 0,01]) (р < 0,01) и у здоровых добровольцев (0,011 [0,009; 0,017]) (р < 0,001) (рис. 1). Нормализация отношения лактулоза/маннитол во время ремиссии БК позволяет использовать этот показатель для контроля эффективности терапии, что подтверждается и в других работах [7]. При оценке толстокишечной проницаемости при обострении заболевания значимого повышения проницаемости для сукралозы не выявлено - 851,2 [88,8; 1574,4] нмоль/л, во время ремиссии БК этот показатель составил 799,7 [563,6; 1226,0] нмоль/л, в контрольной группе - 819,2 [521,6; 1044,8] нмоль/л (рис. 2). Возможно, это обусловлено преобладанием среди включенных в исследование пациентов с поражением подвздошной кишки (67%).
При анализе изменений кишечной проницаемости в зависимости от тяжести БК было установлено, что при тяжелой БК уровень тонкокишечной проницаемости был максимальным — отношение лактуло-за/маннитол составило 0,077 [0,055; 0,107], что было выше, чем при средней (0,034 [0,026; 0,042]) (р < 0,01) и легкой (0,016 [0,01; 0,022]) степени тяжести (р < 0,05) (рис. 3).
0,12
0,10
> 0,08
о
л
э
о £
о
0,06 0,04 0,02 0
Легкая
л 0,07
о
нит 0,06
ан
а 0,05
ее
О 0,04
| 0,03
е 0,02
э
и 0,01
о
0
Средняя Тяжелая Степень тяжести БК Рис. 3. Состояние тонкокишечной проницаемости при различной степени тяжести БК.
Высокие значения этого показателя в группе тяжелых больных БК, видимо, объясняются тем, что в указанной группе тонкокишечное поражение имелось у 67% пациентов. В то же время толстокишечная проницаемость при тяжелом течении БК была изменена незначительно: концентрация сукралозы в моче составила 125,6 [112,8; 168,8], 915,2 [788,8; 1574,4] и 286,4 [89,6; 1046,4] нмоль/л при тяжелом, среднетяжелом и легком обострении соответственно. Данный факт можно объяснить тем, что толстокишечное поражение отмечалось лишь у 33% пациентов, включенных в исследование.
При анализе результатов тройного сахарного теста в зависимости от локализации БК было установлено, что тонкокишечная проницаемость имела тенденцию к повышению у пациентов с поражением подвздошной кишки: при изолированном илеите отношение лактулоза/маннитол составило 0,052 [0,039; 0,07], при илеоколите - 0,053 [0,022; 0,107]; при поражении толстой кишки оно было минимальным - 0,017 [0,01; 0,046]. Изменения толстокишечной проницаемости отмечались у пациентов с преимущественным поражением толстой кишки: при колите уровень сукралозы составил 1454,4 [787,2; 2121,6] нмоль/л, при илеоколите - 1014,4 [286,4; 2548,8] нмоль/л, при илеите — 89,6 [73,6; 124,8] нмоль/л.
Легкая Средняя Тяжелая
Степень тяжести ЯК Рис. 4. Состояние тонкокишечной проницаемости при различной степени тяжести ЯК.
В результате анализа кишечной проницаемости при ЯК был выявлен крайне интересный факт - повышение тонкокишечной проницаемости у этой группы пациентов (см. рис. 1). Так, при обострении ЯК отношение лактулоза/маннитол составило 0,021 [0,014; 0,034], что выше значения контрольной группы — 0,011 [0,009; 0,017] (р < 0,01). Изменение тонкокишечной проницаемости при ЯК подтверждалось тем, что отношение лактулоза/маннитол уменьшалось при достижении ремиссии ЯК — 0,006 [0,005; 0,01] (р < 0,01). Также была выявлена тенденция к повышению проницаемости тонкой кишки с увеличением тяжести заболевания. Так, при легкой степени тяжести ЯК этот показатель составил 0,014 [0,013; 0,024], при средней степени — 0,034 [0,021; 0,043], при тяжелой — 0,031 [0,024; 0,066] (рис. 4).
У пациентов с обострением ЯК было выявлено повышение проницаемости толстой кишки (см. рис. 2): содержание сукралозы в моче составило 1600,0 [700,8; 2185,6] нмоль/л, что было выше показателя в контрольной группе (819,2 [521,6; 1044,8] нмоль/л) (р < 0,01) и при ремиссии ЯК (374,4 [267,2; 481,3] нмоль/л) (р < 0,01).
Максимальное повышение толстокишечной проницаемости наблюдалось у пациентов с тяжелым ЯК: содержание сукралозы 2344,0 [1483,2; 3355,2] нмоль/л, что было выше, чем у пациентов со средней
л
§
о
4500 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0
Проктит Левосторонний Тотальный колит колит
Локализация ЯК Рис. 5. Состояние толстокишечной проницаемости при различной локализации ЯК.
(836,0 [599,8; 2011,2] нмоль/л) (р < 0,05) и легкой (1623,2 [1005,9; 1908,7] нмоль/л) степенью тяжести (р > 0,05).
При увеличении протяженности поражения при ЯК толстокишечная проницаемость повышалась. Так, у пациентов с тотальным колитом содержание сукралозы было выше (1718,7 [1285,9; 3031,9] нмоль/л), чем при левостороннем колите (1687,0 [1125,3; 2343,7] нмоль/л) и при проктите (701,3 [524,1; 1774,1] нмоль/л) (рис. 5). В то же время изменения тонкокишечной проницаемости в зависимости от протяженности ЯК отсутствовали: при проктите отношение лактулоза/маннитол составило 0,018 [0,014; 0,034], при левостороннем колите — 0,024 [0,015; 0,036], при тотальном колите — 0,021 [0,01; 0,043]. Это объясняется тем, что лактулоза расщепляется толстокишечной микрофлорой, поэтому преимущественно отражает тонко-кишечную проницаемость [3].
При сравнении проницаемости кишечника при БК и ЯК были выявлены разнонаправленные изменения показателей: при обострении БК тонкокишечная проницаемость повышалась в несколько большей степени (0,042 [0,021; 0,077]), чем при обострении ЯК (0,021 [0,014; 0,034]) (р > 0,05) (см. рис. 1). В противоположность
этому при сравнении толстокишечной проницаемости было выявлено, что содержание сукралозы в моче при обострении ЯК было выше (1600,0 [700,8; 2185,6] нмоль/л), чем при обострении БК (851,2 [88,8; 1574,4] нмоль/л) (р < 0,05) (см. рис. 2). Разнонаправленные изменения показателей кишечной проницаемости при ВЗК подтверждались также выявленной корреляционной связью между тонко- и толстокишечной проницаемостью. У больных БК с увеличением тонкокишечной проницаемости толстокишечная проницаемость уменьшалась (г = —0,60; р < 0,05) (рис. 6а), а у больных ЯК с увеличением тонкокишечной проницаемости толстокишечная проницаемость увеличивалась (г = 0,55; р < 0,05) (рис. 6б). Отмеченное в нашем исследовании более выраженное повышение тонкокишечной проницаемости при БК можно объяснить большим количеством пациентов с поражением тонкой кишки в данной выборке (67%). У больных ЯК совместное повышение показателей обоих тестов, возможно, связано с рефлюкс-илеи-том при тяжелом ЯК и наличием синдрома избыточного бактериального роста.
При сопоставлении результатов тройного сахарного теста у пациентов с БК и ЯК было установлено, что при ЯК наблюдались более выраженные изменения кишечной проницаемости, которые проявлялись повышением проницаемости тонкой и толстой кишки. Изменения тонкокишечной проницаемости при ЯК характеризовались ее повышением по сравнению с показателями в контроле (р < 0,05) и при ремиссии (р < 0,05), а также тенденцией к повышению в зависимости от тяжести заболевания. Изменения толстокишечной проницаемости были представлены ее повышением по сравнению с показателями в контроле (р < 0,05) и при ремиссии (р < 0,05), максимальным повышением при тотальном колите и при тяжелом течении ЯК (р < 0,05). При БК кишечная проницаемость характеризовалась повышением проницаемости преимуществен-
(а)
(б)
Содержание сукралозы в моче, нмоль/л Содержание сукралозы в моче, нмоль/л
Рис. 6. Корреляционные связи между проницаемостью тонкой и толстой кишки при БК (а) и ЯК (б).
но тонкой кишки. Установлены различия тонкокишечной проницаемости с показателями в контроле (р < 0,05), при ремиссии (р < 0,05), повышение ее в зависимости от степени тяжести заболевания (р < 0,05), и отмечена тенденция к ее повышению при поражении подвздошной кишки. При оценке толстокишечной проницаемости выявлена тенденция к ее повышению лишь при колите.
Выявленные различия в кишечной проницаемости, возможно, связаны, во-первых, с поражением при ЯК преимущественно слизистой оболочки в отличие от БК, при которой воспаление начинается в подслизистой основе, а кишечная проницаемость, как известно, отражает изменения именно слизистой оболочки. Во-вторых, указанные различия могут быть
связаны с площадью поражения: ЯК характеризуется более обширным поражением кишки, чем БК, при которой отмечается сегментарность поражения.
Выводы
1. При ВЗК имели место разнонаправленные изменения кишечной проницаемости, которые характеризовались преимущественным повышением проницаемости тонкой кишки у больных БК и проницаемости толстой кишки у больных ЯК.
2. При ЯК выявлены более выраженные изменения кишечной проницаемости, которые проявлялись повышением как тонко-, так и толстокишечной проницаемости.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
The Assessment of Intestinal Permeability in Patients with Inflammatory Bowel Disease D.D. Mukhametova, D.I. Abdulganieva, S.A. Koshkin, O.D. Zinkevich, N.A. Saphina, S.R. Abdulkhakov, A.Kh. Odintsova, and M.O. Koporulina
The article deals with complex assessment of intestinal permeability in patients with inflammatory bowel disease (IBD). The study included 80 subjects (60 patients with IBD and 20 healthy individuals) that underwent triple sugar test. Patients with active Crohn's disease had increased small intestinal permeability compared to remission of disease and control group. Patients with ulcerative colitis had not only increased small intestinal, but colonic permeability compared to remission of disease and control group.
Key words: intestinal permeability, inflammatory bowel disease, lactulose/mannitol ratio, sucralose, triple sugar test.
