CC BY
39
С.А. Столя рова, A.B. Алехнович, А.Н. Афанасьев
Оценка инсулинорезистентности у детей
W V ^
с неалкогольной жировой болезнью печени
ФГБУЗ «Центральная детская клиническая больница» ФМБА России, г. Москва S.A. Stoljarova, A.V. Alekhnovich, A.N. Afanasiev
Assessment of insulin resistance in children with nonalcoholic fatty liver disease
Federal Governmental Budgetary Healthcare Institution «Central Children's Teaching Hospital
FMBA of Russia», Moscow
Ключевые слова: ожирение, дети, инсулинорези-стентность, жировая болезнь печени.
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) широко распространена в мире и является основной причиной хронических заболеваний печени у детей. Рост заболеваемости напрямую связан с увеличением частоты ожирения в педиатрической популяции. Ключевое патогенетическое звено развития НАЖБП — инсулинорезистент-ность. Целью данного исследования явилась оценка характера инсулиновой секреции и чувствительности к инсулину у подростков с НАЖБП. Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что у подростков с НАЖБП происходит изменение индексов чувствительности к инсулину, в частности снижение индекса Matsuda и повышение индекса HOMA-IR, что свидетельствует о наличии инсулинорезистентности. Повышенный уровень С-реактивного белка ассоциирован с инсулинорезистентностью и степенью ожирения.
Keywords: clinically obese, children, insulin resistance, nonalcoholic fatty liver disease.
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) has high prevalence in the world and is the main cause of chronic liver disease in children. The growth of disease is directly associated with increased frequency of obesity in the pediatric population. The key pathogenetic link in the development of NAFLD is Insulin resistance. The aim of this study was to evaluate the nature of insulin secretion and insulin sensitivity in adolescents with NAFLD. The results of the study in adolescents with NAFLD revealed change of indexes of insulin sensitivity: the decrease in Matsuda index and an increase in HOMA-IR index, indicating the presence of insulin resistance. Elevated levels of C-reactive protein is associated with insulin resistance and the degree of obesity.
Введение
Неалкогольная жировая болезнь печени широко распространена в мире и является основной причиной хронических заболеваний печени у детей. Частота НАЖБП в детской популяции составляет от 3 до 10%. В настоящее время отмечается рост заболеваемости как у взрослых, так и у детей, связанный с увеличением частоты ожирения в популяции [5, 8].
По результатам комплексного углубленного медицинского обследования 4358 детей и подростков, проживающих в различных субъектах Российской Федерации (Брянская, Кировская, Курганская, Пензен-
ская, Московская области, Удмуртская Республика) на территориях, обслуживаемых ФМБА России, проведенного в 2011-2012 гг. с участием детского эндокринолога, ожирение (E66.0 по МКБ-10) было выявлено у 357 детей, что составило 8,2% обследованного контингента. Кроме того, анормальная прибавка массы тела (R63.5 по МКБ-10) была диагностирована у 353 детей (8,1%). Последнее исследование NHANES III показало, что от 70 до 80% детей с ожирением имеют признаки жирового стеатоза, а у 7,4% регистрируется двукратное повышение печеночных трансаминаз, что соответствует диагнозу «стеатогепатит» [7]. Схожую часто-
ту жирового стеатоза (76%) и неалкогольного стеатогепатита (11%) демонстрируют данные общеевропейского популяционного исследования, включившего более 16 тыс. детей и подростков с ожирением [4].
НАЖБП характеризуется несколькими клиническими формами, представляющими собой последовательные стадии течения болезни, — это жировой стеатоз, стеатогепа-тит, фиброз и цирроз печени. Заболевание протекает практически бессимптомно, что осложняет его раннее выявление.
Золотым стандартом диагностики НАЖБП является биопсия печени — инва-зивный метод, связанный с рядом тяжелых осложнений, что делает его малоприемлемым в повседневной клинической практике, особенно у пациентов в детском возрасте. Оценка морфологических изменений при НАЖБП у детей и взрослых проводится с помощью шкалы NAS (NAFLD activity score) по 14 гистологическим признакам [2]. Существует ряд не-инвазивных методик диагностики НАЖБП. Ультразвуковое исследование печени, широко используемое в клинической практике, обладает хорошей чувствительностью (87—100%), но низкой специфичностью (84 и 89% для стеатоза и стеатогепатита соответственно) [11]. При уменьшении степени жировой инфильтрации печени, что возможно при снижении массы тела, чувствительность УЗИ может снижаться до 55% [9]. Определение АЛТ и АСТ показано всем пациентам с факторами риска развития НАЖБП, такими как абдоминальное ожирение, сахарный диабет 2-го типа, инсулино-резистентность (ИР), гипертриглицеридемия и др. Однако было показано, что уровень печеночных аминотрансфераз не коррелирует с выраженностью НАЖБП [2].
Согласно концепции двойного удара, предложенной Day и соавт., периферическая ИР приводит к избыточному накоплению свободных жирных кислот в печени, активации перекисного окисления липидов в гепатоцитах и аккумуляции триглицеридов; это первый удар [6]. В дальнейшем под действием генетических факторов или под влиянием внешней среды развивается оксидативный стресс, индуцирующий митохондриальную дисфункцию, активацию FAS-лигандов и апоптоз ги-патоцитов, а также повышенную выработку
цитокинов и способствующий прогрессирова-нию фиброза и цирроза печени.
Исследования по оценке ИР у детей и подростков с НАЖБП ограниченны, что и послужило поводом для проведения данного исследования.
Материалы и методы
В одномоментное исследование были включены 40 подростков (22 мальчика и 18 девочек) с простой формой конституционально-экзогенного ожирения, SDS ИМТ 3,05 (2,8 для мальчиков и 3,6 для девочек), половым развитием 4—5 по шкале Таннера. Средний возраст обследуемых пациентов составил 15,3 лет (14,3 для мальчиков и 16,4 для девочек ), В исследование не включались дети с вторичным ожирением, сахарным диабетом, вирусными гепатитами или другими заболеваниями печени в анамнезе. После проведения УЗИ брюшной полости все пациенты были разделены на две группы по наличию или отсутствию эхографических признаков жирового стеатоза — гепатомегалии с повышением эхогенности паренхимы печени (относительно почки) и ослабления сосудистого рисунка. В I группу вошли 25 подростков, во II — 15. Клиническая характеристика обследованных групп представлена в таблице 1.
Всем пациентам были проведены антропометрические измерения, включающие оценку роста, веса, окружности талии; был рассчитан индекс массы тела и SDS ИМТ. Критерием ожирения считали величину SDS ИМТ >2. Биохимическое исследование сыворотки крови включало исследование липидограммы [общий холестерин, ЛПНП, ЛПВП, триглицери-ды (ТГ)], С-реактивного белка (СРБ), АЛТ, АСТ. УЗИ органов брюшной полости проводилось утром натощак с использованием линейного трансабдоминального датчика. Состояние углеводного обмена и секрецию инсулина оценивали по результатам стандартного перораль-ного глюкозотолерантного теста (ОГТТ). Для оценки ИР использовались индекс чувствительности к инсулину ISI Matsuda и HOMA-IR [1].
Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica (StatSoft Inc., USA; version 8.0). Так как большинство изучаемых показателей не имели приближенно-
Клиническая характеристика обследованных групп пациентов Таблица 1
Показатель НАЖБП + НАЖБП - Р
Количество пациентов 25 15
Возраст, лет 15,2 [14,3; 16,3] 15,9 [14,3; 16,4] >0,05
Пол, м/д 13/12 9/6 >0,05
Половое развитие по шкале Таннера: 2-3 (II) 10 (40%) 8 (53%) >0,05
4-5 (III) 15 (60%) 7 (47 %) >0,05
Рост, см 170,5 [162,9; 173,5] 173,8 [163,4; 181,2] >0,05
БББ роста 0,86 [-0,16; 1,39] 1,15 [-0,05; 2,2] >0,05
Вес, кг 105,9 [92,5; 122] 94 [77; 116] <0,05
ОТ, см 108 [102; 128] 107 [98; 120] >0,05
БББ ИМТ 3,15 [2,86; 3,84] 2,6 [2,5; 3,12] <0,01
Примечание. Данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха. В квадратных скобках приводятся данные для мальчиков и девочек.
нормального распределения, все данные представлены в виде медианы и интерквартиль-ных размахов — Ме (Х1/4; Х3/4); обработка полученных результатов проводилась с помощью непараметрических критериев статистического анализа. Для оценки достоверности отличий между изучаемыми группами пациентов использовался критерий Манна—Уитни. Корреляционный анализ проводился с использованием непараметрического критерия Спирмена. За критический уровень значимости различий принимали значение <0,05.
Результаты исследования
Подростки с НАЖБП характеризовались большей массой тела [105,9 кг (92,5 для мальчиков и 122 для девочек)] и БББ ИМТ 3,15 (2,86; 3,84) по сравнению с группой
пациентов с простым ожирением, при этом окружность талии детей в исследуемых группах была сопоставима. Пациенты с патологией печени достоверно отличались от детей в группе с простым ожирением как по уровню инсулиновой секреции, так и по показателям гликемии в ходе ОГТТ (см. табл. 2).
У подростков с НАЖБП выявлены не только более высокий уровень инсулина натощак (р <0,001), но и стимулированные уровни инсулина на 30-й минуте (р <0,01), 60-й минуте (р <0,01), 90-й минуте (р <0,01) и 120-й минуте (р <0,01) теста. Показатели гликемии натощак в исследуемых группах оказались сопоставимыми (р >0,05), в то время как уровень глюкозы в ходе ОГТТ был достоверно выше в группе подростков с НАЖБП.
Состояние углеводного обмена и инсулиновой секреции у детей исследуемых групп Таблица 2
Показатель НЖБП + НЖБП - Р
Глюкоза 0 мин., ммоль/л 5,1 [4,9; 5,3] 4,8 [4,2; 5,0] >0,05
Глюкоза 30 мин., ммоль/л 8,1 [7,8; 9,4] 8,0 [7,1; 8,9] >0,05
Глюкоза 60 мин., ммоль/л 8,5 [7,6; 10,5] 6,4 [6,2; 7,2] <0,001
Глюкоза 90 мин., ммоль/л 7,5 [6,2; 8,4] 6,0 [5,1; 7,1] <0,01
Глюкоза 120 мин., ммоль/л 7,2 [6,4; 8,7] 6,2 [5,4; 6,9] <0,01
ИРИ 0 мин., мкЕд/мл 26,1 [16,5; 34,6] 8,5 [2,9; 17,8] <0,001
ИРИ 30 мин., мкЕд/мл 150,9 [132,9; 174,5] 107,3 [88,9; 143,2] <0,01
ИРИ 60 мин., мкЕд/мл 143,2 [122,3; 168,4] 83,0 [61,2; 98,7] <0,01
ИРИ 90 мин., мкЕд/мл 124,0 [80,6; 142,3] 53,0 [34,6; 95,3] <0,01
ИРИ 120 мин., мкЕд/мл 118,6 [90,5; 166,7] 49,8 [24,5; 76,7] <0,01
HOMA-IR 1,81 [1,21; 2,92] 6,1 [3,2; 9,1] <0,001
ISO Matsuda 2,29 [1,2; 3,1] 5,09 [4,1; 7,2] <0,001
Примечание. Данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха. В квадратных скобках приводятся данные для мальчиков и девочек.
При оценке липидного спектра было выявлено статистически значимое снижение уровня холестерина ЛПВП у подростков с НАЖБП. Уровни других липидов в сыворотке крови в исследуемых группах значимо не различались (см. табл. 3). Более высокие показатели СРБ определялись у подростков с НАЖБП (3,82 нг/мл), тогда как показатели печеночных трансаминаз в исследуемых группах были сопоставимы.
При проведении корреляционного анализа в группе с НАЖБП была выявлена отрицательная взаимосвязь между уровнем СРБ и индексом Matsuda (R=-0,42; р <0,05); положительная взаимосвязь с уровнем ТГ (R=0,31; р <0,05), SDS ИМТ (R=0,67; р <0,01), индексом HOMA-IR (R=0,5; р <0,01) и ЛПВП (R=0,34; р <0,05). SDS ИМТ отрицательно коррелировал с индексом Matsuda (R=—0,67; р <0,01) и положительно — с индексом HOMA (R=0,27; р <0,05), а также с уровнем инсулина натощак (R=0,45; р <0,05) и на 120-й минуте (R=0,3; р <0,05) ОГТТ в обеих исследуемых группах.
Обсуждение
В настоящем исследовании показано, что НАЖБП у подростков с ожирением ассоциирована с инсулинорезистентностью и повышением гликемии в ходе орального глю-козотолерантного теста. Схожие результаты были получены Ayonrinde и соавт. в ходе обследования 1170 подростков с ожирением, осложненным НАЖБП [3]. А. Sartorio и соавт. показали, что уровни гликемии и инсулина в ходе ОГТТ являются независимыми предикторами развития НАЖБП у детей [13]. Выявленная ИР может быть об-
условлена не только наличием НАЖБП, но и более выраженным ожирением в данной группе пациентов, на что указывает наличие корреляционной взаимосвязи между индексами инсулинорезистентности и SDS ИМТ. Известно, что индекс Matsuda характеризует преимущественно периферическую ИР, в то время как индекс HOMA-IR — печеночную [1]. В проведенном исследовании у подростков с НАЖБП было выявлено изменение обоих индексов, что не позволяет определить вклад каждого из них в развитие жирового стеатоза.
Половые гормоны также могут оказывать влияние на чувствительность тканей к инсулину, а пубертатный период характеризуется развитием физиологической ИР, необходимой для обеспечения роста и развития подростка. Обследованные группы детей были сопоставимы по стадии пубертата, что позволяет исключить влияние половых гормонов на индексы ИР.
Важную роль в снижении чувствительности к инсулину отводят субклиническому низкоактивному системному воспалению, маркером которого является СРБ. В настоящем исследовании продемонстрировано повышение уровня СРБ у пациентов с НАЖБП и его связь с индексами ИР. Khalyfa и соавт. [10] показали взаимосвязь между СРБ и SDS ИМТ, а также индексом HOMA-IR у детей с ожирением, однако в исследование не были включены пациенты с НАЖБП.
Недостатками настоящей работы являются небольшой объем выборки и отсутствие гистологического подтверждения диагноза НАЖБП. Требуется проведение длительных проспективных исследований с включением
Таблица 3 Состояние липидного обмена и уровень С-реактивного белка у пациентов исследуемых групп
Показатель НЖБП + НЖБП - Р
Общий холестерин, ммоль/л 4,2 [3,8; 4,5] 4,5 [3,9; 4,6] >0,05
ЛПВП, ммоль/л 0,9 [0,79; 1,0] 1,12 [0,94; 1,2] <0,05
ЛПНП, ммоль/л 2,7 [2,3; 2,5] 3,0 [2,5; 3,3] >0,05
ТГ, ммоль/л 1,1 [0,9; 1,45] 0,9 [0,8; 1,3] >0,05
АЛТ, Ед/л 22,2 [16,4; 28,7] 20,3 [15,4; 26,9] >0,05
АСТ, Ед/л 26,1 [13,5; 42,6] 24,6 [14,9; 25,6] >0,05
СРБ, нг/мл 3,82 [1,19; 5,9] 1,47 [1,11; 2,9] <0,01
Примечание. в квадратных скобках приводятся данные для мальчиков и девочек. Данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха.
большего количества пациентов для определения роли инсулинорезистентности в патогенезе НАЖБП.
Заключение
Распространенность НАЖБП в детской популяции стремительно растет, что связано с увеличением частоты ожирения. ИР является независимым фактором риска развития ассоциированные с ожирением заболеваний, к которым относится не только патология печени, но и сахарный диабет, нарушение толерантности к глюкозе, середечно-сосудистые заболевания и другие коморбидные состояния. Дальнейшее изучение ИР у детей и подростков с ожирением и НАЖБП необходимо для разработки новых патогенетических походов к лечению заболевания. Проблема НАЖБП, поднятая в статье, актуальна для территорий, обслуживаемых ФМБА России. В случае необходимости данная категория пациентов может быть направлена для обследования и лечения в ФГБУЗ ЦДКБ ФМБА России.
Список литературы
1. Витебская А.В., Васюкова О.В. Инсулино-резистентность при ожирении у детей: спорность оценки // Проблемы эндокринологии. 2009. № 3. С. 8-13.
2. Недогора С. В., Санина Т.Н., Почепцов Д.А. Неалкогольная жировая болезнь печени // Вестник ВолГМУ. 2009. № 3 (31). С. 3-11.
3. Ayonrinde O.T., Olynyk J.K., Beilin L.J. et al. Gender-specific differences in adipose distribution and adipocytokines influence adolescent nonalcoholic fatty liver disease // Hepatology. 2011. № 13 (3). Р. 800-809.
4. Wiegand S., Keller K.M., ИцЫ M. et al. APV-Study Group and the German Competence Network Adipositas. Obese boys at increased risk for nonalcoholic liver disease: evaluation of 16,390 overweight or obese children and adolescents // Int. J. Obes. [London]. 2010. № 34. Р. 1468-1474.
5. Day C.P. Non-alcoholic fatty liver disease: a massive problem // Clin. Med. 2011. № 11. Р. 176-178.
6. Idem. Genetic and environmental susceptibility to non-alcoholic fatty liver disease // Dig. Dis. 2010. № 28. P. 255-260.
7. Fraser A., Longnecker M.P., Lawlor D.A. Prevalence of elevated alanine aminotransferase among US adolescents and associated factors: NHANES 1999-2004 // Gastroenterology.
2007. № 133. P. 1814-1820.
8. Ji C.Y. Cooperative Study on Childhood Obesity: Working Group on Obesity in China (WGOC): The prevalence of childhood overweight/obesity and the epidemic changes in 1985-2000 for Chinese schoolage children and adolescents // Obes. Rev.
2008. № 9 (Suppl. 1). P. 78-81.
9. Joseph A.E., Saverymuttu S.H., al-Sam S. et al. Comparison of liver histology with ultrasonography in assessing diffuse parenchymal liver disease // Clin. Radiol. 1991. № 43. P. 26-31.
10. Khalyfa A., Bhushan B., Hegazi M. et al. Fatty-acid binding protein 4 gene variants and childhood obesity: potential implications for insulin sensitivity and CRP levels // Lipids in Health and Disease. 2010. № 9. P. 18.
11. Mofrad P., Contos M. J., Haque M. et al. Clinical and Histologic Spectrum of Nonalcoholic Fatty Liver Disease Associated With Normal ALT Values // Hepatology. 2003. Vol. 37. № 6. P. 1286-1292.
12. Szezepaniak L.S., Babcock E.E., Schick F. et al. Measurement of intracellular triglyceride stores by 1h spectroscopy: validation in vivo // Am. J. Physiol. 1999. № 276. P. 977-989.
13. Sartorio A., Del Col A., Agosti F. et al. Predictors of non-alcoholic fatty liver disease in obese children // Eur. J. Clin. Nutr. 2007. № 61 (7). P 877-883.
Контакты:
Алехнович Александр Владимирович,
заместитель главного врача по научной работе
ФГБУЗ ЦДКБ ФМБА России,
доктор медицинских наук.
Тел. 8-903-610-64-71.
E-mail: [email protected]
