CC BY
20
Контроль качества
QUALITY CONTROL
УДК 615.07
https://doi.org/10.30895/1991-2919-2024-14-2-217-227 Обзор | Review
Ц) Check for updates
С«)]
BY 4.0
Оценка и контроль органических примесей в лекарственных средствах: обзор
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051, Российская Федерация
Н Матвеева Оксана Анатольевна; [email protected]
ВВЕДЕНИЕ. Одним из основных требований к оценке качества лекарственных средств является определение примесей, поскольку их наличие может оказывать существенное влияние на качество, а также на терапевтическую эффективность лекарственных средств. Фармакопея является важнейшим научно-методическим руководством для производителей при разработке спецификаций на лекарственные средства и для экспертных органов при оценке этих спецификаций в составе регистрационного досье, в связи с чем актуальной является гармонизация национального и международного подходов. ЦЕЛЬ. Анализ и обобщение фармакопейных требований и методических подходов к контролю органических примесей, способам их оценки и идентификации в лекарственных препаратах.
ОБСУЖДЕНИЕ. Проведен сравнительный анализ требований отечественной и зарубежных фармакопей, руководств Международного совета по гармонизации технических требований к лекарственным средствам для медицинского применения (ICH) и Евразийского экономического союза (ЕАЭС) к контролю органических примесей в фармацевтических субстанциях, полученных синтетическим способом, и лекарственных препаратов из них. Отмечены различия существующих подходов, требующие дальнейшей гармонизации действующих нормативных документов. Для двухкомпонентных лекарственных препаратов проведен анализ частоты использования различных вариантов определения примесей (идентифицированных и (или) неидентифицированных примесей одного или каждого из действующих веществ), а также их преимуществ и недостатков. Показана необходимость контроля нитрозаминов и генотоксичных примесей, а также использования селективных и высокочувствительных хро-матографических методов анализа.
ВЫВОДЫ. При подготовке новых фармакопейных статей на лекарственные препараты следует обратить внимание на общий подход, принятый в Фармакопее ЕАЭС, нормативных правовых актах ЕАЭС, руководстве ICH 03B: в лекарственных препаратах не контролировать технологические примеси синтеза фармацевтических субстанций. В связи с чем в фармакопейных статьях на фармацевтические субстанции необходимо указывать, какие примеси относятся к продуктам деструкции, а какие - к технологическим. В комбинированных лекарственных препаратах для обеспечения их качества и безопасности применения следует по возможности определять примеси каждого действующего вещества. Основное направление совершенствования методического подхода к контролю органических примесей заключается в использовании стандартных образцов примесей и в необходимости количественной оценки их содержания.
О.А. Матвеева Н © Е.Л. Ковалева , А.А. Пономаренко ©
Ключевые слова: органические примеси; фармацевтические субстанции; лекарственные препараты; зарубежные фармакопеи; генотоксичные примеси; высокоэффективная жидкостная хроматография; ВЭЖХ; тонкослойная хроматография; ТСХ; спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях
© О.А. Матвеева, Е.Л. Ковалева, А.А. Пономаренко, 2024
Для цитирования: Матвеева О.А., Ковалева Е.Л., Пономаренко А.А. Оценка и контроль органических примесей в лекарственных средствах: обзор. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2024;14(2):217-227. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2024-14-2-217-227
Финансирование. Работа выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России № 05600026-24-00 на проведение прикладных научных исследований (номер государственного учета НИР № 124022300127-0). Потенциальный конфликт интересов. Е.Л. Ковалева - член редакционной коллегии журнала «Ведомости НЦЭСМП. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств» с 2011 года. Остальные авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Oksana A. Matveeva H , Elena L. Kovaleva , Anna A. Ponomarenko
ABSTRACT
Assessment and Control of Organic Impurities in Medicinal Products: A Review
Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products,
8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051, Russian Federation
H Oksana A. Matveeva; [email protected]
INTRODUCTION. The determination of impurities is a key requirement for the quality assessment of medicines because impurities can significantly impact the quality and therapeutic effectiveness. Pharmacopoeias are the most important scientific and methodological guidelines for manufacturers developing medicinal product specifications and regulators assessing these specifications as part of registration dossiers. Therefore, it is essential to harmonise national and international approaches to impurities.
AIM. This study aimed to analyse and summarise pharmacopoeial requirements for and methodological approaches to the control, evaluation, and identification of organic impurities in medicines.
DISCUSSION. The authors compared requirements for the control of organic impurities in small-molecule medicines set forth in national and international pharmacopoeias and guidelines of the International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Medicinal Products for Medical Use (ICH) and the Eurasian Economic Union (EAEU). This comparison highlighted the differences in current approaches that require further harmonisation of the existing regulatory documentation. Additionally, this study analysed the popularity, advantages, and disadvantages of different options for determining impurities in two-component combination products (i.e. identified and/or unidentified impurities in one or each of the active substances). The analysis demonstrated the need to control nitrosa-mines and genotoxic impurities and to use selective and highly sensitive chromatographic methods.
CONCLUSIONS. When drafting pharmacopoeial monographs for medicinal products, experts should consider the general approach set forth in the EAEU pharmacopoeia and regulations and in the ICH 03B guideline. This approach recommends that process-related impurities of active substances should not be controlled at the medicinal product level. Therefore, pharmacopoeial monographs for active substances should distinguish degradation products from process-related impurities. Impurities should be determined for each active substance to ensure the quality and safety of fixed combination medicinal products. Priorities for improving the methodological approach to the control of organic impurities include using reference standards for impurities and acknowledging the necessity of impurity quantification.
Keywords: organic impurities; active substances; medicinal products; foreign pharmacopoeias; genotoxic impurities; high-performance liquid chromatography; HPLC; thin-layer chromatography; TLC; ultraviolet and visible spectrophotometry
For citation: Matveeva O.A., Kovaleva E.L., Ponomarenko A.A. Assessment and control of organic impurities in medicinal products: a review. Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. Regulatory Research and Medicine Evaluation. 2024;14(2):217-227. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2024-14-2-217-227
Funding. The study reported in this publication was carried out as part of publicly funded research project No. 05600026-24-00 and was supported by the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products (R&D registration No. 124022300127-0).
Disclosure. Elena L. Kovaleva has been a member of the Editorial Board of Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. Regulatory Research and Medicine Evaluation since 2011. The other authors declare no conflict of interest.
ВВЕДЕНИЕ
Контроль чистоты является одним из ключевых требований, предъявляемым к качеству лекарственных средств (ЛС), поскольку присутствие примесей в ЛС не только снижает их терапевтическую эффективность, но и может влиять на их безопасность. Профиль посторонних (химических) примесей в ЛС включает примеси органической природы, остаточных органических растворителей и неорганических соединений. В данной статье рассмотрены подходы к оценке органических (родственных) примесей, так как данный класс примесей характерен для подавляющего большинства ЛС. Уровень содержания органических примесей (технологических примесей и продуктов деструкции действующего вещества) в фармацевтических субстанциях и лекарственных препаратах (ЛП) зависит от процесса производства (синтеза фармацевтических субстанций, включая стадии кристаллизации и очистки), качества исходного сырья, используемого в процессе производства, процессов деструкции действующего вещества (ДВ), возможности взаимодействия ДВ со вспомогательными веществами и материалом первичной упаковки и др. [1].
В Государственную фармакопею Российской Федерации (ГФ РФ XIV1, ГФ РФ XV2) включены фармакопейные статьи (ФС) на фармацевтические субстанции и лекарственные препараты: 532 фармакопейных статьи (ГФ РФ XV) на фармацевтические субстанции синтетического происхождения и 164 ФС на ЛП (ГФ РФ XIV). Поскольку в настоящее время для следующих изданий ГФ РФ осуществляется разработка ФС для всей номенклатуры ЛС, включенных в Государственный реестр лекарственных средств, определение методологических подходов к контролю органических
примесей в ЛС, включая комбинированные ЛП, является актуальным.
Цель работы - анализ и обобщение фармакопейных требований и методических подходов к контролю органических примесей, способам их оценки и идентификации в лекарственных средствах.
Задачи исследования:
• провести сравнительный анализ требований ведущих зарубежных фармако-пей, руководств Международного совета по гармонизации технических требований к лекарственным средствам для медицинского применения (International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH) и ГФ РФ к контролю родственных примесей в фармацевтических субстанциях;
• провести сравнительный анализ требований ведущих зарубежных фармакопей, руководств ICH и ГФ РФ к контролю родственных примесей в ЛП;
• обобщить методические подходы к выбору методов анализа и способам оценки родственных примесей в ЛС, принятые в ведущих зарубежных фармакопеях и ГФ РФ.
Исследование было проведено информационно-аналитическим методом.
ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ
Согласно руководству ICH Q3A3, требованиям Европейской фармакопеи (Ph. Eur.)4, Фармакопеи США (USP)5, Британской фармакопеи (BP)6, а также ГФ РФ7 в фармацевтических субстанциях контролируют органические примеси: технологические примеси, обусловленные технологией производства, и продукты деструкции ДВ [2, 3]. Согласно Ph. Eur., USP и ГФ РФ8 контроль
1 Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV изд. М.; 2018.
2 Государственная фармакопея Российской Федерации. XV изд. М.; 2023.
3 ICH 03A (R2) Impurities in new drug substances. CPMP/ICH/2737/99.
4 European Pharmacopoeia. 11.3. Strasbourg: ED0M; 2024.
5 United States Pharmacopeia. USP-NF. Rockville, MD; 2023.
6 British Pharmacopoeia. London; 2023.
7 0ФС.1.1.0006 Фармацевтические субстанции. Государственная фармакопея Российской Федерации. XV изд. М.; 2023.
8 0ФС.1.1.0023 Родственные примеси в фармацевтических субстанциях и лекарственных препаратах. Государственная фармакопея Российской Федерации. XV изд. М.; 2023.
примесей осуществляют в соответствии с требованиями монографий и ФС на фармацевтические субстанции, пределы содержания контролируемых примесей в фармацевтических субстанциях не должны превышать нормы, установленные в соответствующих частных монографиях и ФС.
При отсутствии монографии на фармацевтическую субстанцию или в случае обнаружения новой примеси в субстанции используют подход, предполагающий расчет допустимого количества органической примеси на основании максимальной суточной дозы и длительности применения пациентом ЛП9. Пороговые значения для регистрации (информирования), идентификации и квалификации (подтверждения безопасности) примесей установлены в руководстве ICH 03A, в Ph. Eur. и ГФ РФ XV10, таким образом в Российской Федерации требования к идентификации, контролю и квалификации примесей в фармацевтических субстанциях гармонизированы с международными.
Проведенный нами анализ монографий Ph. Eur. и USP на 350 химических (синтетических) фармацевтических субстанций показал, что в USP определение примесей предусмотрено только в 75% монографий, тогда как в Ph. Eur. органические примеси подлежат контролю согласно требованиям 98% монографий. Только около 15% фармацевтических субстанций, описанных как в Ph. Eur., так и в USP, имеют схожий профиль органических примесей, и соответствующие монографии содержат схожие методики проведения испытаний. Кроме того, требования обеих фармакопей11 различаются подходом к оценке примесей и выбору аналитических методов для их контроля в фармацевтических субстанциях различных солевых форм, например для бетаметазона, хлорамфе-никола и др. (табл. 1). Указанные различия зачастую обусловлены тем, что разработчиками разных солевых форм ДВ являются различные производители ЛС. Сопоставление профиля примесей одного ДВ, описанного в нескольких фармакопеях, в некоторых случаях затруднительно, так как в Ph. Eur. и USP буквенные обозначения и химические названия одной
и той же идентифицированной примеси нередко различаются, а в монографиях USP не указаны структурные формулы примесей.
При разработке и подготовке ФС на фармацевтические субстанции для включения в ГФ РФ за основу были взяты подходы, принятые в Ph. Eur., поэтому в подавляющем большинстве отечественных ФС требования по контролю примесей соответствуют Ph. Eur.
Согласно руководству ICH 03B12 и USP13 в ЛП предусмотрено определение и нормирование только тех примесей, которые являются продуктами деструкции ДВ или продуктами взаимодействия ДВ со вспомогательными веществами или с материалом первичной упаковки и укупорочных средств. В руководстве ICH 03B и ГФ РФ14 приведена таблица пороговых значений регистрации, идентификации и квалификации органических (родственных) примесей в ЛП с учетом максимальной суточной дозы ДВ. Следует отметить, что пороговые значения идентификации и квалификации устанавливают либо по содержанию примеси (%), либо по количеству ее суточного потребления в зависимости от того, какое из этих значений меньше. Например, при максимальной суточной дозе ДВ 50 мг предел квалификации указан как 0,5% или 200 мкг (что окажется меньше), в этом случае он будет составлять 0,4% (что соответствует содержанию примеси 200 мкг) вместо 0,5% (соответственно - 250 мкг), исходя из суточного потребления примеси.
В BP15 принят иной подход к контролю органических примесей - помимо продуктов деструкции ДВ в ЛП необходимо контролировать и технологические примеси, обусловленные процессом производства фармацевтической субстанции. В руководстве Всемирной организации здравоохранения по надлежащей фармакопейной практике16 указано, что если технологические примеси в ЛП превышают уровень неспецифи-цируемых примесей, то их содержание следует контролировать.
Проведенный анализ показал, что определение органических примесей в однокомпонентных
9 ICH 03A (R2) Impurities in new drug substances. CPMP/ICH/2737/99. European Pharmacopoeia. 11.3. Strasbourg: ED0M; 2024.
10 0ФС.1.1.0006 Фармацевтические субстанции. Государственная фармакопея Российской Федерации. XV изд. М.; 2023.
11 European Pharmacopoeia. 11.3. Strasbourg: ED0M; 2024. United States Pharmacopeia. USP-NF. Rockville, MD; 2023.
12 ICH 03B (R2) Impurities in new drug products. CPMP/ICH/2738/99.
13 United States Pharmacopeia. USP-NF. Rockville, MD; 2023.
14 0ФС.1.1.0023 Родственные примеси в фармацевтических субстанциях и лекарственных препаратах. Государственная фармакопея Российской Федерации. XV изд. М.; 2023.
15 British Pharmacopoeia. London; 2022.
16 Good pharmacopoeial practices. WHO Technical Report Series 996, Annex 1.World Health Organization; 2016.
Таблица 1. Профиль органических (родственных) примесей в субстанциях бетаметазона и хлорамфеникола различных солевых форм и методы их определения согласно требованиям Европейской фармакопеи'7 и Фармакопеи США18
Table 1. Organic impurities (related substances) of betamethasone and chloramphenicol active substances in salt form and the applicable test methods according to the European Pharmacopoeia17 and the United States Pharmacopeia18
Наименование монографии Monograph title Европейская фармакопея European Pharmacopoeia Фармакопея США United States Pharmacopeia
Метод анализа Test method Профиль примесей Impurity profile Метод анализа Test method Профиль примесей Impurity profile
Бетаметазон Betamethasone ВЭЖХ HPLC 10 идентифицированных примесей, сумма примесей '0 specified impurities, total impurities Определение примесей не предусмотрено No test requirements for related substances
Бетаметазона ацетат Betamethasone acetate ВЭЖХ HPLC 4 идентифицированные примеси, сумма примесей 4 specified impurities, total impurities Определение примесей не предусмотрено No test requirements for related substances
Бетаметазона бензоат Betamethasone benzoate Монография отсутствует No monograph ТСХ TLC Неидентифицированные примеси Unidentified impurities
Бетаметазона дипропионат Betamethasone dipropionate ВЭЖХ HPLC 7 идентифицированных примесей, неспецифицируемые примеси, сумма примесей 7 specified impurities, unspecified impurities, total impurities ВЭЖХ HPLC Неидентифицированные примеси, сумма примесей Individual impurities, total impurities
Бетаметазона натрия фосфат Betamethasone sodium phosphate ВЭЖХ HPLC Неидентифицированные примеси, сумма примесей Unidentified impurities, total impurities СФ SP 1 идентифицированная примесь ' identified impurity
Бетаметазона валерат Betamethasone valerate ВЭЖХ HPLC 6 идентифицированных примесей, неспецифицируемые примеси, сумма примесей 6 specified impurities, unspecified impurities, total impurities ВЭЖХ HPLC Неидентифицированные примеси, сумма примесей Individual impurities, total impurities
Хлорамфеникол Chloramphenicol ВЭЖХ HPLC 1 идентифицированная примесь, неспецифицируемые примеси, сумма примесей ' identified impurity, unspecified impurities, total impurities ТСХ TLC Неидентифицированные примеси, сумма примесей Individual impurities, total impurities
Хлорамфеникола пальмитат Chloramphenicol palmitate СФ SP 1 идентифицированная примесь ' identified impurity
ТСХ TLC 2 идентифицированные примеси, неидентифицированные примеси 2 identified impurities, unidentified impurities СФ SP 1 идентифицированная примесь ' identified impurity
Хлорамфеникола натрия сукцинат Chloramphenicol sodium succinate ВЭЖХ HPLC 2 идентифицированные примеси 2 identified impurities ВЭЖХ HPLC 1 идентифицированная примесь ' identified impurity
Таблица составлена авторами по данным нормативных документов / The table is prepared by the authors using regulatory standards Примечание. ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография; ТСХ - тонкослойная хроматография; СФ - спектро фотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях спектра.
Note. HPLC, high-performance liquid chromatography; TLC, thin-layer chromatography; SP, ultraviolet and visible spectrophotometry.
ЛП согласно USP19 предусмотрено менее чем в половине из 600 монографий. В ВР более 85% из 300 монографий на однокомпонентные ЛП содержат требования по проведению испытаний на родственные примеси.
До выхода ГФ РФ XIV в Российской Федерации отсутствовали нормативные документы, определяющие подходы к оценке органических примесей в ЛП. Так, 0ФС.1.4.1.0001.1520 содержала только указание, что в случае возможного
17 European Pharmacopoeia. 11.3. Strasbourg: EDOM; 2024.
18 United States Pharmacopeia. USP-NF. Rockville, MD; 2023.
19 Там же.
20 ОФС.1.4.1.0001.15 Лекарственные формы. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIII изд. Т. 2. М.; 2015.
наличия примесей в составе ЛП необходимо контролировать их содержание по показателю «Родственные примеси». С целью гармонизации подходов к оценке примесей в ЛП в российской и международной практике в ГФ РФ XIV21 были включены требования к контролю, идентификации и квалификации органических примесей в ЛП аналогичные нормам, указанным в руководстве ICH 03B. В ГФ РФ XV обновлена ОФС.1.1.0 0 2 322 без изменения подходов к оценке примесей в ЛС. Во всех ФС на синтетические ЛП ГФ РФ XIV предусмотрен контроль родственных примесей.
Следует отметить, что по требованиям ЕАЭС23 при оценке примесей в фармацевтических субстанциях и ЛП используются подходы руководств ICH. Исключением является установление критериев приемлемости для неспецифи-цируемых (неидентифицированных) примесей в спецификации «существующей»24 (воспроизведенной) активной фармацевтической субстанции не выше порога идентификации, даже если в фармакопеях указано более высокое значение нормы25. Из этого следует, что в ЕАЭС положения национальных фармакопей государств-членов и ведущих зарубежных фармакопей не имеют силы в отношении требований к контролю не-специфицируемых примесей в фармацевтических субстанциях, что кажется парадоксальным.
В настоящее время в медицинской практике широко применяются комбинированные лекарственные препараты, содержащие два и более ДВ, и с каждым годом их количество увеличивается. Применение комбинированных ЛП позволяет снизить количество и частоту приема препарата, уменьшить риск развития побочных эффектов, что является неоспоримым преимуществом по сравнению с терапией монокомпонентными ЛП.
Ранее нами было проведено информационно-аналитическое исследование требований USP и BP к комбинированным ЛП, содержащим два ДВ [4]. Из 80 монографий BP для двухкомпо-нентных ЛП в 60% предусмотрено определение
примесей, тогда как в USP среди 250 таких монографий определение примесей описано только в одной трети из них. Можно выделить четыре основных методических подхода, предусмотренных в USP и BP, к оценке органических примесей в комбинированных ЛП (табл. 2).
Наиболее объективным способом оценки профиля примесей в двухкомпонентных препаратах является определение примесей каждого из ДВ. Однако данный способ оценки примесей предусмотрен не более чем в трети монографий USP и BP от общего числа монографий, содержащих требования по определению примесей. Это обусловлено техническими сложностями контроля и разделения неидентифицированных примесей разных действующих веществ. Наихудшими вариантами оценки примесей являются определение только идентифицированных примесей каждого ДВ и примесей только одного ДВ. В этих случаях возможны наибольшие риски, так как может не учитываться значительная часть примесей. При определении неидентифи-цированных примесей по одному ДВ возможна некорректная их оценка. Так, если все примеси отнесены к ДВ с наибольшим содержанием, то результат анализа для примесей от ДВ с наименьшей дозировкой окажется заниженным.
В BP26 не включены указания о способах оценки органических примесей в комбинированных ЛП.
USP в рамках программы по модернизации монографий обновляет целую главу по оценке примесей в ЛС. В июле 2014 г. на Фармакопейном форуме (PharmacopeiaL Forum, PF) USP была опубликована для обсуждения пересмотренная монография 1086 «Примеси в лекарственных субстанциях и лекарственных препа-ратах»27 и впервые представлена монография 476 «Органические примеси в лекарственных субстанциях и лекарственных препаратах»28. В пересмотренной монографии 1086 рекомендовалось в ЛП, содержащих два и более ДВ, в случае если отнесение неидентифицирован-ных примесей к одному или другому ДВ затруднено, проводить их оценку относительно ДВ
21 ОФС.1.1.0023.18 Родственные примеси в фармацевтических субстанциях и лекарственных препаратах. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV изд. Т. 1. М.; 2018.
22 ОФС.1.1.0023 Родственные примеси в фармацевтических субстанциях и лекарственных препаратах. Государственная фармакопея Российской Федерации. XV изд. М.; 2023.
23 Решение Коллегии Евразийской экономической комиссии от 04.10.2022 № 138 «Об утверждении Требований к проведению исследований (испытаний) лекарственных средств в части оценки и контроля содержания примесей».
24 Там же.
25 0ФС.1.1.0023 Родственные примеси в фармацевтических субстанциях и лекарственных препаратах. Государственная фармакопея Российской Федерации. XV изд. М.; 2023.
26 Supplementary chapter IA. Control of impurities. British Pharmacopoeia. London; 2022.
27 (1086) Impurities in drug substances and drug products. United States Pharmacopeia. PF 45(1).
28 (476) Control of organic impurities in drug substances and drug products. United States Pharmacopeia. PF 45(1).
Таблица 2. Подходы к оценке органических (родственных) примесей в двухкомпонентных лекарственных препаратах, используемые в Британской фармакопее29 и Фармакопее США30
Table 2. Approaches to the assessment of organic impurities (related substances) in two-component combination products according to the British Pharmacopoeia29 and the United States Pharmacopeia30
Подходы к оценке примесей Impurity assessment options Количество монографий в Британской фармакопее, %* Percentage of monographs in the British Pharmacopoeia, %* Количество монографий в Фармакопее США, %** Percentage of monographs in the United States Pharmacopeia, %**
Определение примесей каждого из действующих веществ (ДВ) Determination of impurities in each active substance 29,5 35
Определение идентифицированных примесей для каждого из ДВ и неидентифицированных - только по одному ДВ Determination of identified impurities in each active substance and unidentified impurities in one active substance 15,5 17,5
Определение только идентифицированных примесей каждого ДВ Determination of identified impurities in each active substance 6 4,5
Определение примесей только одного из ДВ Determination of impurities in one active substance 49 43
Таблица составлена авторами / The table is prepared by the authors
* От количества монографий Британской фармакопеи на двухкомпонентные лекарственные препараты, в которых предусмотрено определение примесей, n = 51.
** От количества монографий Фармакопеи США на двухкомпонентные лекарственные препараты, в которых предусмотрено определение примесей, n = 68.
* Of the British Pharmacopoeia monographs for two-component combination products that stipulate for the determination of impurities, n = 51.
** Of the United States Pharmacopeia monographs for two-component combination products that stipulate for the determination of impurities, n = 68.
с наименьшим содержанием. Но в 2015 г. данный подход был пересмотрен и предложено оценивать неидентифицированные примеси уже относительно ДВ с наибольшим содержанием. Осенью 2017 г. на Фармакопейном форуме опубликованы пересмотренные монографии 1086 и 476, согласно последней продукты деструкции в ЛП, содержащих несколько ДВ, необходимо контролировать отдельно для каждого из ДВ. С 2021 г. в USP31 была включена монография 476 «Контроль органических примесей в лекарственных субстанциях и лекарственных препаратах», в которой для ЛП, содержащих несколько ДВ, указано, что следует контролировать продукты деструкции каждого ДВ.
Согласно 0ФС.1.1.002332 оценку неидентифици-рованных примесей в ЛП, содержащем несколько ДВ, рекомендуется проводить относительно ДВ с наименьшим содержанием. Однако контроль органических примесей в комбиниро-
29 British Pharmacopoeia. London; 2022.
30 United States Pharmacopeia. USP-NF. Rockville, MD; 2023.
31 Там же.
32 ОФС.1.1.0023 Родственные примеси в фармацевтических субстанциях и лекарственных препаратах. Государственная фармакопея Российской Федерации. XV изд. М.; 2023.
33 ICH М7 (R2) Assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk. EMA/CHMP/ICH/83812/2013.
ванных ЛП, содержащих три и более ДВ, является особенно проблематичным [4].
Применение современных методов анализа с высокой разрешающей способностью позволило выявить ранее не обнаруживаемые примеси даже в тех соединениях, которые были хорошо изучены, к таким примесям относятся гено-токсичные (мутагенные) примеси [5]. Контроль и мониторинг генотоксичных примесей в ЛС является важнейшим вопросом при разработке и производстве ЛС, поскольку данные примеси могут инициировать генетические мутации, хромосомные разрывы, перестройку хромосом и способны провоцировать у человека возникновение онкологических заболеваний.
За рубежом основным документом, определяющим международные подходы к классификации, контролю и токсикологической оценке риска потенциальных генотоксичных примесей в ЛС, является руководство ICH М733 по оценке
и контролю ДНК реактивных (мутагенных) примесей в ЛС для ограничения потенциального канцерогенного риска. Следует отметить, что руководство ICH M7 применимо не только для оценки примесей в ЛС, которые представляются с целью регистрации и проведения клинических исследований, но и для пересмотра требований к уже зарегистрированным ЛС, например при изменении процесса производства фармацевтических субстанций или ЛП. На основании руководства ICH М7 в рамках ЕАЭС подготовлено аналогичное Руководство по оценке и контролю ДНК-реактивных (мутагенных) примесей в лекарственных средствах и установлению границ потенциального канцерогенного риска34.
В июле 2018 г. стало известно о наличии в фармацевтической субстанции валсартана производства «Чжэцзян Хуахай Фармасьютикал Ко. Лтд» (Китай) потенциальной канцерогенной примеси - 5-нитрозодиметиламина (N-nitrosodimethylamine, NDMA)35, и это привлекло внимание со стороны зарубежных ре-гуляторных органов и производителей ЛС к необходимости контроля примеси NDMA в фармацевтических субстанциях и ЛП. В дальнейшем были проведены исследования по установлению механизмов возникновения примеси, что привело к обнаружению других примесей нитрозаминов в различных группах ЛС [6, 7]. Европейским директоратом по качеству лекарственных средств и здравоохранению (European Directorate for the Quality of Medicines, EDQM)36 и Управлением по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств (Food and Drug Administration, FDA)37 разработаны методики по определению нитрозаминов в ЛС, содержащих различные ДВ. Впервые в ГФ РФ включена ОФС.1.2.2.2.0031, в которой описаны методики контроля примесей нитрозами-нов с использованием высокоэффективной
жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и газовой хроматографии (ГХ) с масс-спектрометрическим детектированием38.
Ранее также было установлено, что при использовании спиртов (метанола, этанола, изопро-панола) на стадии очистки фармацевтических субстанций, представляющих собой соли ме-тансульфоновой, толуолсульфоновой и бензол-сульфоновой кислот, образуются метиловый, этиловый и изопропиловый эфиры данных кислот, которые являются технологическими гено-токсичными примесями. Для определения гено-токсичных сложных эфиров метансульфоновой, толуолсульфоновой и бензолсульфоновой кислот согласно Ph. Eur.39 и Фармакопее ЕАЭС40 используют метод парофазной ГХ с квадруполь-ным масс-спектрометром в качестве детектора. В монографиях Ph. Eur. на указанные фармацевтические субстанции предусмотрена оценка генотоксичных примесей - сложных эфиров кислот со спиртами, образующихся в процессе получения фармацевтических субстанций, и даны ссылки на соответствующие методики определения (табл. 3).
В Фармакопею ЕАЭС включены общие фармакопейные статьи (ОФС) для определения метил-, этил- и изопропилсульфанатов в активных фармацевтических субстанциях (ОФС 2.1.4.35), в метансульфоновой кислоте, являющейся исходным материалом для синтеза субстанций (ОФС 2.1.4.34) и метансульфонилхлорида в метансульфоновой кислоте (ОФС 2.1.4.36)41.
В соответствии с руководствами ICH 03A42 и ICH Q3B43 для оценки примесей в ЛС должны использоваться специфические и селективные методы, позволяющие определять профиль заявленных примесей. Согласно Техническому руководству по разработке монографий Европейской фар-макопеи44 предпочтительным методом контроля органических примесей в фармацевтических
34 Рекомендация Коллегии Евразийской экономической комиссии от 06.08.2019 № 23 «О Руководстве по оценке и контролю ДНК-реактивных (мутагенных) примесей в лекарственных средствах и установлению границ потенциального канцерогенного риска».
35 https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/post-authorisation/referral-procedures/nitrosamine-impurities https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-updates-and-press-announcements-angiotensin-ii-receptor-block-er-arb-recalls-valsartan-losartan
36 https://www.edqm.eu/en/ad-hoc-projects-of-the-omcl-network?
37 https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/post-authorisation/referral-procedures/nitrosamine-impurities
38 0ФС.1.2.2.2.0031 Примеси N-нитрозаминов. Государственная фармакопея Российской Федерации. XV изд. М.; 2023.
39 European Pharmacopoeia. 11.3. Strasbourg: EDOM; 2024.
40 Решение Коллегии Евразийской экономической комиссии от 11.08.2020 № 100 (ред. от 25.10.2022) «О Фармакопее Евразийского экономического союза».
41 Там же.
42 ICH O3A (R2) Impurities in new drug substances. CPMP/ICH/2737/99.
43 ICH O3B (R2) Impurities in new drug products. CPMP/ICH/2738/99.
44 Technical guide for the elaboration of monographs. European Pharmacopoeia. 8th ed. Strasbourg: EDOM; 2022.
Таблица 3. Перечень фармацевтических субстанций, для которых согласно требованиям Европейской фармакопеи45 предусмотрено определение генотоксичных примесей
Table 3. List of active substances that should be tested for genotoxic impurities according to the European Pharmacopoeia45
Генотоксичные (мутагенные) примеси Genotoxic (mutagenic) impurities
Наименования субстанций Substance name
Наименования монографий по анализу генотоксичных примесей Monograph on testing for genotoxic impurities
Метил-, этил- и изопропилме-тан сульфонаты Methyl, ethyl and isopropyl methanesulfonates
Метил-, этил- и изопропил-бензол сульфонаты Methyl, ethyl and isopropyl benzenesulfonates
Метил-, этил- и изопропилто-луолсульфонаты Methyl, ethyl and isopropyl toluenesulfonates
EeTanucTMHa Me3M^aT BpoMOKpunTMHa Me3M^aT KogeproKpMHa Me3M^aT fla6wraTpaHa этексм^ата Me3M^aT fle^epoKcaMMHa Me3M^aT flмгмflроэргокрмстмна Me3M^aT flмгмflроэрготаммна Me3M^aT fl0Kca303MHa Me3M^aT HMaTMHMÖa Me3M^aT Пе0^оксацмна Me3M^aTa AMmapaT nepro^Mfla Me3M^aT OeHTO^aMMHa Me3M^aT CaKBMHaBMpa Me3M^aT 3wnpacMflOHa Me3M^aTa TpwnuapaT Betahistine mesylate Bromocriptine mesylate Co-dergocrine mesylate Dabigatran etexilate mesylate Deferoxamine mesylate Dihydroergocristine mesylate Dihydroergotamine mesylate Doxazosin mesylate Imatinib mesylate Pefloxacin mesylate dihydrate Pergolide mesylate Phentolamine mesylate Saquinavir mesylate Ziprasidone mesylate trihydrate
AMflOflMnMHa 6e3M^aT ATpaKypMfl 6e3M^aT ^caTpaKypMA 6e3M^aT K^onMflorpe^a 6e3M^aT Amlodipine besylate Atracurium besylate Cisatracurium besylate Clopidogrel besylate
CyflbTaMi^M^MHa T03M^aTa AMnuapaT Copa^eHMÖa T03M^aT Sultamicillin tosylate dihydrate Sorafenib tosylate
2.5.38. Methyl, ethyl and isopropyl methanesulfonate in active substances
2.5.41. Methyl, ethyl and isopropyl benzenesulfonate in active substances
2.5.40. Methyl, ethyl and isopropyl toluenesulfonate in active substances
Таблица составлена авторами по данным нормативных документов / The table is prepared by the authors using regulatory documents
субстанциях является ВЭЖХ, в некоторых случаях - ГХ и капиллярный электрофорез. Применение менее точных методов анализа, например тонкослойной хроматографии (ТСХ), должно быть соответствующим образом обосновано. Перспективное использование метода ТСХ предполагается только для контроля специфицированных примесей, которые невозможно определить методами ВЭЖХ, капиллярного электрофореза и ГХ46. Во всех остальных случаях метод ТСХ подлежит постепенной замене
на более чувствительные и селективные хро-матографические методы. USP также планирует исключение метода ТСХ и других неспецифических методов ^пектрофотометрических, качественных реакций и т.д.) из монографий на фармацевтические субстанции и ЛП.
Проведенный сравнительный анализ показал, что монографиями Ph. Eur.47, USP48 и BP49 предусмотрены следующие способы идентификации органических примесей как в фармацевтических субстанциях, так и в ЛП:
45 Решение Коллегии Евразийской экономической комиссии от 11.08.2020 № 100 (ред. от 25.10.2022) «О Фармакопее Евразийского экономического союза».
46 Technical guide for the elaboration of monographs. European Pharmacopoeia. 8th ed. Strasbourg: ED0M; 2022.
47 European Pharmacopoeia. 11.3. Strasbourg: ED0M; 2024.
48 United States Pharmacopeia. USP-NF. Rockville, MD; 2023.
49 British Pharmacopoeia. London; 2022.
• с использованием стандартных образцов каждой примеси или смеси, включающей несколько примесей;
• по относительным временам удерживания пиков примесей;
• с применением метода искусственного разложения стандартного образца ДВ (преимущественно в USP) или фармацевтической субстанции (преимущественно в Ph. Eur.) с целью получения примесей.
Самым достоверным и наиболее часто используемым способом идентификации примесей является применение соответствующих стандартных образцов примесей или смеси примесей. Идентификация примесей по относительным временам удерживания имеет ограничения -не используется при градиентном элюировании50. Метод искусственного разложения как способ идентификации примесей позволяет избежать использования дорогостоящих стандартных образцов примесей, но зачастую пригоден только для идентификации продуктов деградации (образуются при разложении ДВ) и не подходит для определения технологических примесей. Данный способ встречается реже, чем остальные способы идентификации примесей.
Для количественной оценки родственных примесей методами ВЭЖХ и ГХ в фармацевтических субстанциях и ЛП используют метод внешнего стандарта или метод внутренней нормализации. В качестве внешнего стандарта могут применяться либо раствор стандартного образца примеси (предпочтительный вариант), либо раствор фармацевтической субстанции (или стандартного образца действующего вещества)51. В USP применяется метод внешнего стандарта и реже - метод внутренней нормализации. Оценка содержания органических примесей может быть проведена следующими способами:
• сравнение площадей пиков примесей (полуколичественный способ);
• расчет числового значения содержания примесей (количественный способ).
Установлено, что в BP практически во всех монографиях на ЛП использован полуколичественный
ЛИТЕРАТУРА/ REFERENCES
1. Misra B, Thakur A, Mahata PP. Pharmaceutical impurities: a review. Int J Pharm Chem. 2015;5(7):232-9.
2. Олефир ЮВ, Саканян ЕИ, Шемерянкина ТБ, Сенченко СП, Зайцев СА, Бармин АВ. Стандартизация фармацевтиче-
способ для оценки примесей (методы ВЭЖХ и ГХ), тогда как в USP преимущественно применяется количественный способ. Ph. Eur. при пересмотре монографий осуществляет переход от полуколичественной оценки к количественной.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
При подготовке фармакопейных статей на лекарственные препараты для ГФ РФ в части определения содержания органических примесей следует обратить внимание на общий подход, принятый в Фармакопее ЕАЭС, нормативно-правовых актах ЕАЭС, руководстве ICH Q3B - в лекарственных препаратах не контролировать технологические примеси синтеза фармацевтических субстанций. В связи с чем возникает необходимость указания в фармакопейных статьях на фармацевтические субстанциина характер примесей - какие примеси относятся к продуктам деструкции, а какие - к технологическим.
В комбинированных лекарственных препаратах для обеспечения их качества и безопасности применения следует определять примеси каждого действующего вещества, однако такой подход имеет ограничения и не часто реализуется для лекарственных препаратов, включенных в ведущие зарубежные фармакопеи.
Установлена необходимость включения в ГФ РФ методик контроля генотоксичных примесей: сложных эфиров метансульфоновой, толуол-сульфоновой и бензолсульфоновой кислот со спиртами, которые образуются при получении фармацевтических субстанций в виде соответствующих солей.
Основное направление совершенствования методического подхода к контролю органических примесей заключается в использовании стандартных образцов примесей и в необходимости количественной оценки их содержания. Поскольку фармакопейные статьи на фармацевтические субстанции ГФ РФ гармонизируются с Ph. Eur., становятся актуальными вопросы подготовки стандартных образцов примесей, в том числе содержащих несколько примесей.
ских субстанций по разделу «Чистота». Химико-фарма-цевтическийжурнал. 2018;52(8):56-60. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2018-52-8-56-60 Olefir YuV, Sakanyan EI, Shemeryankina TB, Senchenko SP,
50 Technical guide for the Elaboration of monographs European Pharmacopoeia. 8th ed. Strasbourg: EDQM; 2022.
51 ICH Q3B (R2) Impurities in new drug products. CPMP/ICH/2738/99.
Zaitsev SA, Barmin AV. Standardization of drug substances according to the Purity section. Pharm Chem J. 2018;52(8):744-8.
https://doi.org/10.1007/s11094-018-1891-5
3. Bhavyasri K, Vishnumurthy KM, Rambabu D, Sumakanth M. ICH guidelines - "O" series (quality guidelines) - a review. GSCBiol Pharm Sci. 2019;6(3):89-106. https://doi.org/10.30574/gscbps.2019.63.0034
4. Матвеева ОА, Ковалева ЕЛ. Определение органических примесей в комбинированных лекарственных препаратах. Химико-фармацевтический журнал. 2017;51(2):30-3. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2017-51-2-30-33 Matveeva OA, Kovaleva EL. Determination of organic impurities in combination drugs. Pharm Chem J. 2017;51(2):126-9. https://doi.org/10.1007/s11094-017-1570-y
5. Ковалева ЕЛ. Стандартизация фармацевтических субстанций и препаратов в лекарственной форме «таблет-
ки». М.: Гриф и К; 2012.
Kovaleva EL. Standardisation of active substances and medicinal products in tablet form. Moscow: Grif i K; 2012 (In Russ.). EDN: UVDXJD
6. Хорольский МД, Чапленко АА, Власов АМ, Масленникова НВ, Раменская ГВ. Примеси нитрозаминов в лекарственных препаратах: пути образования и механизмы токсического действия. Медицина. 2019;7(4):12-24. Khorolskiy MD, Chaplenko AA, Vlasov AM, Maslen-nikova NV, Ramenskaya GV. Nitrosamine impurities in drugs: pathways of formation and mechanisms of toxic action. Medicine. 2019;7(4):12-24 (In Russ.). https://doi.org/10.29234/2308-9113-2019-7-4-12-24
7. Snodin DJ. Mutagenic impurities in pharmaceuticals: a critical assessment of the cohort of concern with a focus on N-nitrosamines. Regul Toxicol Pharmacol. 2023;141:105403. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2023.105403
Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: О.А. Матвеева - написание и редактирование текста рукописи, ответственность за все аспекты работы и целостность всех частей рукописи; Е.Л. Ковалева - разработка концепции исследования, критический пересмотр текста рукописи, утверждение окончательного варианта рукописи для публикации; А.А. Пономаренко - систематизация и анализ нормативных требований.
ОБ АВТОРАХ/AUTHORS
Матвеева Оксана Анатольевна
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8647-3305 Ковалева Елена Леонардовна, д-р фарм. наук ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4163-6219 Пономаренко Анна Александровна
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3829-6225
Поступила 02.10.2023 После доработки 05.02.2024 Принята к публикации 12.02.2024
Authors' contributions. AH the authors confirm that they meet ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Oksana A. Matveeva drafted and edited the manuscript and agreed to be accountable for all aspects of the work and its integrity. Elena L. Kovaleva conceptualised the study, critically revised the manuscript, and approved the final version of the manuscript for publication. Anna A. Ponomarenko collated and analysed the regulatory requirements.
Oksana A. Matveeva
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8647-3305 Elena L. Kovaleva, Dr. Sci. (Pharm.) ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4163-6219 Anna A. Ponomarenko
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3829-6225
Received 2 October 2023 Revised 5 February 2024 Accepted 12 February 2024
