CC BY
2ОЦЕНКА ХИМИЧЕСКОГО ФАКТОРА РИСКА ПРИМЕНЕНИЯ ПОЛИУРЕТАНОВЫХ КОМПОЗИЦИЙ ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ДЕТАЛЕЙ ИМПЛАНТИРУЕМЫХ ЛЕВОЖЕЛУДОЧКОВЫХ ЭЛЕКТРОДОВ И ВЫБОРА ОПТИМАЛЬНОЙ ИЗ НИХ
Ланина С.Я.,
Кандидат химических наук, ведущий научный сотрудник «Национальный научный центр токсикологической и биологической безопасности
медицинских изделий», г.Москва, Россия
Беняев Н.Е.,
Доктор технических наук, профессор, генеральный директор «Национальный научный центр токсикологической и биологической безопасности
медицинских изделий», г.Москва, Россия
Суслова А.В.
Научный сотрудник
«Национальный научный центр токсикологической и биологической безопасности
медицинских изделий», г.Москва, Россия
EVALUATION OF THE CHEMICAL RISK FACTOR OF THE USE OF POLYURETHANE COMPOSITIONS FOR THE MANUFACTURE OF PARTS IN IMPLANTABLE LEFT VENTRICULAR ELECTRODES AND SELECT THE BEST OF THEM
Lanina S.Y.,
PhD in Chemistry, Leading Researcher National Scientific Center for Toxicological and Biological Safety of Medical Devices, Moscow, Russia
Benayev N.E.,
Doctor of Technical Sciences, professor, general manager National Scientific Center for Toxicological and Biological Safety of Medical Devices, Moscow, Russia
Suslova A. V.
Researcher
National Scientific Center for Toxicological and Biological Safety of Medical Devices, Moscow, Russia
Аннотация
Проведна сравнительная оценка химического факта риска применения полиуретанов марок Laripur LPR 5760, фирмы COIM.spa (Италия); Laripur LPR 5760 с покрытыем толщиной 1,5 мкм марки Parylene C, фирма SKS (США); Elastollan 1195 A фирмы BASF (Италия) на основе 4,4 дифенилметандиизоцианата, политетраметиленоксида и 1,4 бутандиола, обусловленного возможной миграцией из них потенциально опасных химических веществ в действующих дозах. Материалы предназначены для изготовления деталей имплантируемых левожелудочковых электродов. С помощью современных методов физико-химического анализа (высокоэффективной жидкостной и газовой хроматографии, спектрального анализа) доказана высокая химическая стабильность полиуретанов марок Laripur LPR 5760 и Laripur LPR 5760 с покрытием Parylene C, которая сочетается с отсутствием токсического действия на организм экспериментальных животных, что позволило рекомендовать их для использования по назначению.
Abstract
A comparative assessment of the chemical risk of using polyurethanes brands Laripur LPR 5760, the company COIM.spa (Italy); Laripur LPR 5760 coated with a thickness of 1.5 microns brand Parylene C, the company SKS (USA); Elastollan 1195 A from BASF (Italy) based on 4.4 diphenylmethane diisocyanate, polytetramethylene oxide and 1.4 butanediol, due to the possible migration of potentially hazardous chemicals from them in current doses. The materials are intended for the manufacture of parts of implanted left ventricular electrodes. With the help of modern methods of physical and chemical analysis (high performance liquid and gas chromatography, spectral analysis), the high chemical stability of polyurethanes of the Laripur LPR 5760 and Laripur LPR 5760 brands with Parylene C coating has been proven, which is combined with the absence of toxic effects on the organism of experimental animals, which made it possible to recommend for their intended use.
Ключевые слова: санитарно-химические исследования, миграция, идентификация, допустимое значение, полиуретан, имплантируемые левожелудочковые электроды.
Keywords: sanitary and chemical research, migration, identification, valid value, polyurethane, implantable left ventricular electrodes.
Продолжены исследования по созданию нового поколения имплантируемых электрокардиостимуляторов и имплантируемых электрокардиаль-ных электродов к ним [ 1].
С целью подбора оптимальных материалов для изготовления полимерных деталей левожелудочко-вых электродов проведены поисковые исследования полиуретановых композиций на основе 4,4-дифенилметандиизоцианата, 1,4-бутандиола и политетраметиленоксида.
Ведущими с позиции токсичности при производстве и переработке полиуретанов (ПУ) являются составляющие полимерных композиций, технологические и функциональные добавки, примеси в используемом сырье, а также продукты их преобразований. Среди них альдегиды, растворители, спирты, их производные и многие другие соединения [2]. Комбинированное действие веществ, которые в случае миграции из полиуретанов могут накапливаться в организме, повышает опасность применения этих материалов.
Цель работы - оценка в рамках санитарно-хи-мических исследований безопасности применения полиуретановых композиций различных марок, производителей и выбор оптимальной из них для использования по назначению. Для реализации указанной цели предстоит решить следующие задачи: провести идентификацию потенциально опасных соединений, мигрирующих из полиуретанов (ПУ), определить их концентрации, сопоставить с допустимыми уровнями [3-5].
Идентификация продуктов миграции из изучаемых ПУ осложняется тем, что технология синтеза полимерных композиций и полный перечень веществ, используемых в их производстве, неизвестны. В связи с этим для расшифровки продуктов миграции и определения их концентрации использовали высокочувствительные и селективные методы анализа.
Материалы и методы
На исследование ООО «ЭЛЕСТИМ-КАРДИО» представил образцы деталей имплантируемых ле-вожелудочковых электродов (ДЛЭ) в виде катетеров (длина - 800 мм, внешний диаметр - 2,3 мм, толщина стенки - 0,15 мм) из полиуретановых композиций разных производителей, которые прошли все технологические стадии изготовления, что и реальные изделия, кроме стерилизации:
1. ДЛЭ массой 0,9612 г. из полиуретана марки Laripur LPR 5760 (далее Laripur), фирма COIM.spa, Италия;
2. ДЛЭ массой 1,1381 г. из полиуретана марки Laripur LPR 5760 с покрытием толщиной 1,5 мкм марки Parylene C (далее Parylene), фирма SKS, США;
3. ДЛЭ массой 2,0128 г. из полиуретана марки Elastollan 1195 A (далее Elastollan) фирма BASF, Италия.
Выбирая условия исследования, руководствовались особенностями применения материалов и изделий в эндопротезировании. В связи с тем, что в процессе исследования невозможно воссоздать все особенности применения изучаемых изделий в клинической практике (продолжительность использования, влияния биосред и т.п.), условия исследования были аггравированы [5, 6].
В качестве модельной среды использовали дистиллированную воду, которая, являясь простейшей моделью биологических сред, и, обладая высокой экстракционной способностью, включена в качестве обязательной модельной среды в стандарты
по оценке безопасности материалов и изделий медицинского назначения [6,7].
Из соотношения между массой ДЛЭ (М, г) и объемом крови в организме человека (V, мл) рассчитывали объем контактирующей модельной среды (V, мл) по уравнению:
М М длэ
V
V
K = ■
М
длэ
5000
20 =
М
длэ
250
г / мл (1)
где ^ - масса ДЛЭ, г; V - объем крови в
организме человека - 5000 мл; K - коэффициент аггравации - 20.
Изучаемые изделия помещали в стеклянные колбы на шлифах, заливали соответствующим объемом дистиллированной воды (по уравнению 1). Затем колбы с образцами термостатировали при температуре (37±1)°С в «динамическом» режиме. Это означает, что по истечении 3 и 7 суток вытяжки сливали и анализировали, а образцы заливали новой порцией модельной среды того же объема и термостатировали в тех же условиях соответственно еще четверо (7-3) и семь (14-7) суток [5,7].
Использование «динамического» режима учитывает особенности применения изучаемых изделий, которые в реальных условиях омываются сменяющейся порцией контактирующей среды (крови, лимфы).
В качестве контрольного раствора использовали дистиллированную воду, на которой готовили вытяжки, и которую термостатировали в тех же условиях.
О санитарно-химических свойствах ДЛЭ судили по содержанию в вытяжках из них продуктов миграции. Для оценки суммарного содержания химических соединений в вытяжках использовался набор интегральных показателей: изменение значения рН вытяжки по сравнению с контролем (Д рН); содержание восстановительных примесей, определяемое по расходу 0,01 М раствора тиосульфата натрия, затраченного на их определение (Д V, мл); максимальное значение оптической плотности в области длин волн от 220 до 360 нм ультрафиолетового спектра (D, ед.О.П.) [8]. УФ-спектры регистрировали на спектрофотометре модели UV-mini 1240 фирмы "SHIMADZU". Статистическую обработку значений интегральных показателей проводили в соответствии с требованиями ГОСТ 312092003 [8].
В ПУ композициях в процессе синтеза и переработки в качестве примесей могут быть ацетальде-гид, ацетон, этилацетат, метанол, изопропанол, пропанол, бутилацетат, бутанол, изобутанол, формальдегид, бензол и другие продукты, которые в определенных концентрациях представляют опасность для организма [2,5].
Для идентификации и определения концентрации ведущих с позиции токсичности химических соединений, которые даже в небольших количествах могут представлять опасность для организма, использовали методы газовой и высокоэффектив-
ной жидкостной хроматографии. Определение концентраций летучих органических веществ (ацеталь-дегида, ацетона, этилацетата, метанола, изопропа-нола, пропанола, бутилацетата, бутанола, изобута-нола, бензола) в водных вытяжках из ДЛЭ основано на газохроматографическом анализе равновесной паровой фазы на двух параллельных кварцевых капиллярных колонках, идентификации веществ по их временам удерживания и количественному определению методом абсолютной градуировки [9,10]. Измерения проводили на газовом хроматографе серии «Кристаллюкс-4000М» в комплекте с двумя пламенно-ионизационными детекторами (ПИД), дозатором равновесного пара (ДРП) и программным обеспечением Хроматек Аналитик 2,5. Для получения более надежной и достоверной информации при анализе многокомпонентных проб идентификацию компонентов проводили на двух каналах детекторов, когда одного параметра - времени удерживания компонента на одной колонке -недостаточно.
Для количественного определения в вытяжках из образцов ДЛЭ формальдегида как возможной примеси в ПУ использовали метод обращеннофазо-вой высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) [11]. Для обеспечения необходимых селективности и чувствительности определения формальдегид переводили в 2,4-динитрофенилгид-разон обработкой водных вытяжек 2,4-динитрофе-нилгидразином в условиях кислотного катализа с последующим определением продукта дериватиза-ции. Измерения проводили на жидкостном хроматографе модели ЬС-20ЛБ фирмы «Simadzu»: колонка с неподвижной фазой "Нуклеосил С18", элю-энт - ацетонитрил-вода.
Калибровочные графики строили с использованием соответствующих стандартных растворов (ГСО). Для построения каждого калибровочного графика использовалось не менее четырёх растворов с разными концентрациями. Пределы обнаружения анализируемых соединений были во всех случаях ниже соответствующих допустимых значений.
Статистическая обработка результатов измерений проводилась по критериям Фишера и Стъюдента. Доверительный интервал распределения измеряемых показателей составлял 95 %.
The scientific heritage No 31 (2019) Результаты и обсуждение
В результате исследований установлена зависимость целого ряда используемых показателей от ПУ разных марок и производителей. Уже на начальных сроках наблюдения (3 суток) обнаружена зависимость показателя ДрН от марки ПУ. Наименьшее значение этого интегрального показателя обнаружено в вытяжках из ПУ марки Laripur , наибольшее в вытяжках из Elastollan. ДЛЭ из ПУ марки Laripur c покрытием Parylere по этому показателю занимает промежуточное положение. Но и эти максимальные значения для всех трех модификаций ДЛЭ от 2 до 6 раз меньше допустимого (+ 1,00). Обнаруженная зависимость наблюдается в течение всего периода исследования. При этом значения используемого показателя для ДЛЭ всех трех модификаций в 14 суточных вытяжках уменьшаются примерно на порядок по сравнению с 3 суточными (табл.1).
Качественно аналогичная закономерность наблюдается и для другого интегрального показателя - максимального значения оптической плотности (D, ед. О.П.) в интервале 220-360 нм. И в этом случае в течение всего периода исследования наименьшие значения оптической плотности характерны для вытяжек из ПУ марки Laripur, а наибольшие - для Elastollan; ПУ марки Laripur c покрытием Pa^lere и по этому показателю занимает промежуточное положение и, как следствие, УФ-спектры вытяжек из ПУ марки Elastollan расположены выше, а из Laripur - ниже остальных (табл.1, рис. 1). Наибольшие значения оптической плотности обнаружены в начальные сроки наблюдения (3 суток), но и они примерно на порядок меньше допустимого.
Наблюдения за миграционными процессами, вымывающихся из изучаемых изделий химических веществ, поглощающих в области 220-360 нм, свидетельствуют о том, что значения обсуждаемого показателя в 14-суточных втяжках в зависимости от марки ПУ в 1,7-3 раза меньше чем в 3-суточных и в 15-50 раз меньше допустимого уровня (0,300 ед. О.П.). Полученные результаты свидетельствуют о затухании миграционных процессов с увеличением продолжительности экстракции.
Таблица 1
Значения санитарно-химических показателей водных вытяжек из ДЛЭ, изготовленных из полиуретана марок Ьаприг ЬРЯ 5760 , Ьаприг ЬРЯ 5760 с покрытием Рагу1епе С и Е1а$М1ап 1195 А, по_лученных с использованием интегральных методов анализа. N=3, Р=0,95_
Используемые показатели Значения показателей в 3,7,14-суточных вытяжках Предельно допустимое значение
Laripur LPR 5760 Laripur LPR 5760 c покрытием Parylene C Elastollan 1195 A
3 7 14 3 7 14 3 7 14
Изменение значения рН, ДрН 0,17 + 0,02 0,11 + 0,02 0,06 + 0,01 0,36 + 0,02 0,14 + 0,02 0,06 + 0,01 0,48 + 0,02 0,16 + 0,02 0,08 + 0,01 +1,00
Содержание восстанови- тельных примесей, ДУ,мл 0,01М р-ра №28203 <0,02 <0,02 <0,02 <0,02 <0,02 <0,02 <0,02 <0,02 <0,02 1,00
Максимальное значение оптической плотности (220-360) нм, D, ед. О.П. 0,020 + 0,002 0,009 + 0,001 0,006 + 0,001 0,026 + 0,002 0,023 + 0,002 0,015 + 0,002 0,035 + 0,002 0,025 + 0,002 0,019 + 0,002 0,300
В течение всего периода наблюдения в вытяжках из ДЛЭ всех трех модификаций восстановительные примеси не обнаружены в пределах чувствительности определения - 0,02 мл (табл. 1).
Определяющими в оценке безопасности полимерных материалов медицинского назначения часто являются индивидуальные химические соединения, которые даже в малых дозах могут представлять опасность для организма. Поэтому
12/11а у/2 2 1 я 26
ШШШЯШ 360,8 mi -0,008A:
1,08 A -1-1-1-
(6.28Ö /div) 0,00 A
2 80,0ni ( 20 /div) 360,0ni
Zoo id ■И1Я 1 ExtT ■■■ - FileCurv
Рис.1. УФ-спектры 3-х суточных вытяжек из ДЛЭ на основе ПУ марки: верхний- Е^Ш1ап, средний-
Ьаприг с покрытием Рагу1епе, нижний - Ьаприг.
идентификации и определению концентрации таких соединений уделялось особое внимание. Методом ВЭЖХ только в 3-суточных вытяжках из ДЛЭ всех трех изучаемых модификаций обнаружен формальдегид, концентрация которого в зависимости от марки ПУ в 6,6 и 14 раз меньше допустимого уровня (табл.2).
В течение всего периода исследования в вытяжках из ПУ марки Ьаприг с покрытием Рагу1епе и без покрытия методом газовой хроматографии ацетон, этилацетат, бутилацетат, метанол, изобутанол, бутанол, ацетальдегид, бензол, пропанол, изопро-панол не обнаружены в пределах соответствующих чувствительностей определения, которые в 5 - 50 раз меньше соответствующих допустимых уровней (табл.2). В качестве примера на рисунках 2 и 3 представлены хроматограммы 7-суточных вытяжек из указанных материалов. На этих хроматограммах
отсутствуют пики со временем удерживания всех перечисленных веществ, а два обнаруженных пика со временем удерживания 2,51 и 2,80 мин принадлежат примесям в используемой дистиллированной воде.
На хроматограмме вытяжки из ПУ марки Ьаприг с покрытием Рагу1епе, представленной на рисунке 3 обнаружены пики со временем удерживания 10,26; 13,11 и 15,32 мин, отсутствующие на хроматограмме той же марки ПУ без покрытия. Очевидно, что источником этих веществ может
быть само покрытие. Этот вывод следует и из ана- в вытяжках из образцов ПУ марки Ьаприг с покры-лиза значений используемых интегральных показа- тием Рагу1епе выше чем без него (табл. 1). телей (ДрН, D), которые на всех сроках наблюдения
Таблица 2
Концентрации веществ в водных вытяжек из ДЛЭ, изготовленных из полиуретана марок Laripur LPR 5760 , Laripur LPR 5760 c покрытием Parylene C и Elastollan 1195 A, полученных с использова-_ нием хроматографических методов анализа. N=3, P=0,95__
Используемые показатели Концентрация вещества в 3-.7-,14-суточных вытяжках Допустимое значение
Laripur LPR 5760 Laripur LPR 5760 c покрытием Parylene C
3 7 14 3 7 14
Ацетальдегид <0,010 <0,010 <0,010 <0,010 <0,010 <0,010 0,200
Формальдегид 0,014± 0,002 <0,010 <0,010 0,007± 0,001 <0,010 <0,010 0,100
Этилацетат <0,050 <0,050 <0,050 <0,050 <0,050 <0,050 0,100
Бутилацетат <0,002 <0,002 <0,002 <0,002 <0,002 <0,002 0,100
Ацетон <0,015 <0,015 <0,015 <0,015 <0,015 <0,015 0,100
Метанол <0,100 <0,100 <0,100 <0,100 <0,100 <0,100 0,200
Пропанол <0,050 <0,050 <0,050 <0,050 <0,050 <0,050 0,100
Изопропанол <0,030 <0,030 <0,030 <0,030 <0,030 <0,030 0,100
Бензол <0,0005 <0,0005 <0,0005 <0,0005 <0,0005 <0,0005 0,010
Изобутанол <0,100 <0,100 <0,100 <0,100 <0,100 <0,100 0,500
Бутанол <0,100 <0,100 <0,100 <0,100 <0,100 <0,100 0,500
Используемые показатели Концентрация вещества в 3-.7-,14-суточных вытяжках Допустимое значение
Elastollan 1195 A
3 7 14
Ацетальдегид 0,04453±0,0837 <0,010 <0,010 0,200
Формальдегид 0,015±0,002 <0,010 <0,010 0,100
Этилацетат <0,050 0,01269±0,00291 <0,050 0,100
Бутилацетат <0,002 <0,002 <0,002 0,100
Ацетон 0,04556±0,00756 <0,015 <0,015 0,100
Метанол <0,100 <0,100 <0,100 0,200
Пропанол <0,050 0,28958±0,04981 <0,050 0,100
Изопропанол <0,030 0,04901±0,00818 <0,030 0,100
Бензол <0,0005 <0,0005 <0,0005 0,010
Изобутанол <0,100 <0,100 <0,100 0,500
Бутанол <0,100 <0,100 <0,100 0,500
С помощью метода газовой хроматографии только в вытяжках из ПУ марки Б^йИап идентифицированы ацетон, этилацетат, пропанол, изопро-панол, ацетальдегид. Концентрации ацетона, этила-цетата, изопропанола, ацетальдегида в 2 - 8 раза меньше соответствующих допустимых значений. Концентрация пропанола (0,28958 мг/л), обнаруженная в 7 суточных вытяжках, в 2,8 раза превысила допустимый уровень (табл.2). Этот вывод следует из анализа хроматограммы 7-суточной вытяжки из ПУ марки Б1а81о11ап, представленной в
качестве примера на рисунке 4, на которой обнаружены пики со временем удерживании этилацетата, изопропанола и пропанола (5,82; 7,11 и 11,44 мин соответственно). Из анализа этой хроматограммы следует, что в вытяжках из ПУ этой марки присутствует целый ряд примесей, которым соответствуют пики с различными временами удерживания. Такого количества пиков, а значит и соответствующих им примесей на хроматограмме вытяжки из ПУ марки Ьаприг с покрытием Рагу1епе и тем более без покрытия не обнаружено.
Рис. 2. Хроматограмма 7 суточной вытяжки из ДЛЭ на основе ПУ марки Laripur.
Рис. 3. Хроматограмма 7 суточной вытяжки из ДЛЭ на основе ПУ марки Laripur c покрытием Parylern
В вытяжках из ПУ марки Elastollan бутилацетат, метанол, изобутанол, бутанол, бензол, не обнаружены в пределах соответствующих чувствительностей определения, а два пика со временем удерживания 2.51 и 2.79 мин принадлежат примесям в дистиллированной воде.
Рис.4. Хроматограмма 7 суточной вытяжки из ДЛЭ на основе ПУ марки Elastollan.
Выводы также Laripur LPR 5760 с покрытыем толщиной 1,5
1. Детали имплантируемых левожелудочковых мкм из Parylene C (фирмы SKS, США) на основе 4,4
электродов, изготовленные из полиуретана марок дифенилметандиизоцианата, политетраметиленок-
Laripur LPR 5760 (фирмы COIM.spa, Италия), а сида и 1,4 бутандиола характеризуются достаточно
высокой химической стабильностью: большинство используемых санитарно-химических показателей (AV, этилацетат, бутилацетат, ацетон, метанол, пропанол, изопропанол, бензол, бутанол, изобутанол) не обнаружены в вытяжках из этих изделий в пределах соответствующих чувствительностей определения, а значения некоторых из них (ДрН, D, концентрация формальдегида) меньше допустимых уровней.
2. Детали имплантируемых левожелудочковых электродов, изготовленные из полиуретана марки Elastollan (фирмы BASF, Италия) уступают по са-нитарно-химическим свойствам полиуретанам марки Laripur как с покрытием Рагу1епе, так и без него. В вытяжках из этих образцов идентифицированы ацетон, этилацетат, изопропанол, концентрация пропанола в 2,8 раза превысила допустимый уровень, а значения используемых интегральных показателей (АрН, D) в течение всего периода исследования были наибольшими среди изученных. В связи с этим полиуретан марки Elastollan не был рекомендован для использовать по назначению.
3. Полиуретаны марок Laripur LPR 5760 (фирмы COIM.spa, Италия), а также Laripur LPR 5760 с покрытыем толщиной 1,5 мкм из Parylene C (фирмы SKS, США) рекомендованы для изготовления деталей имплантируемых левожелудочковых электродов т.к. достаточно высокая химическая стабильность этих материалов сочетается с отсутствием токсического действия на организм экспериментальных животных.
Список литературы
1. S. Ya. Lanina, V. Yu. Suslova, N. E. Benyaev, I. S. Pytskii, A. K. Buryak. Evaluation of the Chemical Risk Factor of Ultrahigh_Molecular Weight Polyethylene and Hydroxyapatite Used in Endoprosthetic Replacement. Inorganic Materials: Applied Research, 2011, Vol. 2, No. 5, pp. 482-487
2. Предельно допустимые количества химических веществ, выделяющихся из материалов,
контактирующих с пищевыми продуктами. Гигиенические нормативы. ГН 2.3.3.972-00. МЗ РФ, М., 2000, с. 16-25.
3. Ланина С.Я., Суслова В.Ю., Беняев Н.Е. Токсикологическая и биологическая безопасность медицинских изделий. «Медицинские технологии», №4(6), 2011, с.31-35.
4. Лаппо В.Г., Ланина С.Я., Тимохина В.И. Токсиколого-гигиенический контроль полимеров и изделий медицинского назначения. Ж. Всесоюзного химического общества им. Д.И.Менделеева, т.ХХХ, N 4, 1985, с.461-465.
5. ГОСТ Р 52770-2016 Изделия медицинские. Требования безопасности. Методы санитарно-хи-мических и токсикологических испытаний.
6. Ланина С.Я. Методологические и методические вопросы гигиены и токсикологии полимерных материалов и изделий медицинского назначения. Научный обзор, М., 1982, с.61-86.
7. ГОСТ ISO 10993-12-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Ч.12. Приготовление проб и стандартные образцы.
8. ГОСТ Р 50855-96 Контейнеры для крови и ее компонентов. Требования химической и биологической безопасности и методы испытаний. М., 1996.
9. Методические рекомендации 01.024-07. Газохроматографическое определение гексана, гептана, ацетальдегида, ацетона, метилацетата, этила-цетата, метанола, изо-пропанола, акрилонитрила, н-пропанола, н-пропилацетата, бутилацетата, изо-бутанола, н-бутанола, бензола, толуола, этилбензо-ла, м-, о- и п-ксилолов, изопропилбензола, стирола, альфа-метилстирола в водных вытяжках из материалов различного состава.
10. ГОСТ Р ИСО 10993.13-99. Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Ч.13. Идентификация и количественное определение продуктов деструкции полимерных медицинских изделий.
11. МУК 4.1.763-4.1.779-99. Определение химических соединений в биологических средах, МЗ России, М., 2000, с. 68-76.
