CC BY
182
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014 УДК 342.951+615.03
Оценка гепатопротекторов на основе силимарина при проведении фармакотерапии неалкогольной жировой болезни печени с позиций доказательной медицины
М.В. Журавлева1, С.Ю. Сереброва1, Т.Р. Каменева2
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 127051, Москва, Россия 2Городская больница № 3, 124489, г. Зеленоград
Резюме: Методология доказательной медицины позволяет ранжировать лекарственные препараты из группы гепатопротекторов в соответствии с их основными фармакодинамическими эффектами, соотношением эффективности и безопасности. В статье представлен системный анализ гепатопротектора растительного происхождения силимарина при лечении неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Неалкогольная болезнь печени, ассоциированая с увеличенным риском возникновения ССЗ, является не только маркером ССЗ, но и может быть вовлечена в его патогенез. Важное значение имеет оценка возможностей гепатопротекции, в том числе с применением лекарственных препаратов на основе растительного ге-патопротектора силимарина. Полученные результаты могут применяться при проведении экспертизы новых лекарственных препаратов из группы гепатопротекторов, а также при экспертизе материалов клинических исследований с применением гепатопротекторов при лечении НАЖБП.
Ключевые слова: доказательная медицина; неалкогольная жировая болезнь печени; метаболический синдром; гепато-протекторы; силимарин; экспертиза лекарственных средств.
THE EVALUATION OF HEPATOPROTECTOR SILYMARIN IN PHARMACOTHERAPY OF NONALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE FROM THE EVIDENCE-BASED MEDICINE PERSPECTIVE
M.V. Zhuravleva, S.Yu. Serebrova, T.R. Kameneva
Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, 127051, Moscow, Russia
Резюме: Evidence-based medicine methodology allows us to range hepatoprotectors in accordance with their basic pharmacodynamic effects and with efficacy/safety ratio. The article presents a systematic analysis of herbal hepatoprotector silymarin in the treatment of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Non-alcoholic liver disease, associated with an increased risk of cardiovascular diseases (CVD), is not only a marker of CVD, but also may be involved in its pathogenesis. It is important to evaluate hepatoprotective capability, including the administration of a herbal based hepatoprotector silymarin. The obtained results can be used in expert evaluation of new hepatoprotectors as well as in expert evaluation of the materials of clinical trials in which hepatoprotectors were used for NAFLD therapy.
Ключевые слова: evidence-based medicine; non-alcoholic fatty liver disease; metabolic syndrome; hepatoprotectors; silymarin; drug expert evaluation.
Рациональная фармакотерапия хронических диффузных заболеваний печени остается одной из ведущих и сложных в практике гастроэнтерологов и терапевтов. В мире отмечается повсеместный рост вирусных, токсических, лекарственных, алкогольных, аутоиммунных поражений печени [1, 2].
Современное понятие НАЖБП охватывает спектр поражений печени, включающий в себя три ее основные формы: жировой гепатоз (ЖГ), неалкогольный (метаболический) стеатогепатит (НАСГ) и цирроз (как исход прогрессирующего НАСГ). Редко исходом НАСГ может являться гепатоцеллюлярная карцинома [2, 3].
Неалкогольная болезнь печени, ассоциированая с увеличенным риском возникновения ССЗ, является не только маркером ССЗ, но и может быть вовлечена в его патогенез. В связи с тем, что смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) занимает 1-е место в мире, НАЖБП приобретает еще большее значение, т.к. проведенные исследования дают убе-
дительные доказательства повышенного риска у таких пациентов [3].
Согласно современным представлениям выделяют первичную и вторичную НАЖБП. Первичная НАЖБП наиболее часто развивается при наличии сахарного диабета 2-го типа, ожирения и гиперлипиде-мии, может являться проявлением метаболического синдрома [5].
Наиболее часто НАЖБП ассоциируется с нарушениями липидного и углеводного обменов. Пациенты с метаболическим синдромом имеют максимальный риск развития ЖД печени. Существенную роль в повышении восприимчивости к НАЖБП, вероятно, играют генетические факторы, о чем свидетельствуют семейные случаи, межэтнические вариации. Вторичный стеатоз печени, НАСГ [14], НАЖБП могут развиваться в результате приема некоторых лекарственных препаратов (глюкокортикоиды, синтетические эстрогены, противоопухолевые, антибактериальные,
нестероидные противовоспалительные препараты и др.), при воздействии гепатоксических веществ (фосфор, яды грибов, органические растворители) [1], развитии синдрома мальабсорбции вследствие хирургического вмешательства, при хронических заболеваниях желудочно-кишечного тракта, сопровождающихся синдромом мальабсорбции (хронический панкреатит, неспецифический язвенный колит); при длительном (более 2 недель) парентеральном питании; быстром снижении массы тела; абеталипопротеинемии, липо-дистрофии конечностей, болезни Вебера—Крисчена, болезни Вильсона—Коновалова [4, 5].
Патогенез НАЖБП представляет собой сложный многофакторный процесс. В основе патогенеза НАСГ лежит периферическая инсулинорезистентность [4, 6]. Точный механизм нарушения данного пути обмена веществ до конца не ясен. Решающим, по-видимому, становится выделение жировой тканью, особенно жировой тканью брыжейки, ФНО-а, а также лептина и ряда других белковых медиаторов. Периферическая инсулинорезистентность ведет к гиперинсулинизму, что обусловливает блокирование митохондриального р-окисления. Также при НАЖБП снижается уровень гормона жировой ткани адипонектина, в связи с чем, нарушаются внутриклеточные сигналы, такие как активация МАП-киназы и пероксисомального проли-феративного ядерного рецептора, что усиливает накопление липидов в печени [6].
Так же, как и при алкогольном поражении печени, происходит выделение цитокинов звездчатыми клетками Купфера. Цитокины, в первую очередь ФНО-а, вносят вклад, с одной стороны, в патогенез гепатита, с другой стороны, в развитие периферической инсу-линорезистентности [6, 7].
Для НАЖБП не характерна яркая симптоматика. Клиническая картина при жировой дистрофии печени и НАСГ практически не различима. При непосредственном исследовании у 75% больных определяется увеличение печени, обычно без пальпаторной болезненности. При НАСГ активность сывороточных трансаминаз стабильно повышена, но составляет не более 4 норм. Современные визуализирующие методики, включающие УЗИ, КТ и МРТ, дают возможность выявить стеатоз, но не позволяют надежно диагностировать НАСГ или фиброз. Большинство исследователей отмечают, что для установления диагноза в типичных случаях проведения биопсии не требуется [1].
Медикаментозная терапия НАЖБП должна быть направлена на повышение чувствительности тканей к инсулину, уменьшение степени окислительного стресса и повреждения печени. Применяются следующие лекарственные средства: метформин, тиазолидиндионы, статины, фибраты, пентокси-филлин, эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ), УДХК, витамин Е, адеметионин, силимарин, бетаин, Ж-ацетилцистеин, глицирризиновая кислота, препараты альфа-липоевой кислоты, пре и пробиотики.
Обоснованием для назначения того или иного препарата (либо комбинации) является его способность воздействовать на один или несколько патогенетических механизмов НАЖБП [6,7].
Традиционно для этой цели используются препараты, относящиеся к группе гепатопротекторов. [1, 6] .Учитывая отсутствие прямого воздействия на этиологию заболевания, принципиальным направлением действия препаратов гепатопротекторной группы является влияние на патогенетические механизмы. Эти механизмы сложны и разнообразны и во многом зависят от этиологии заболевания (вирусная, аутоиммунная, токсическая и т.д.). Единой классификации препаратов группы гепатопротекторов не существует [1, 7].
Гепатопротекторы принято подразделять по происхождению на несколько групп: фосфолипидные и липосомальные препараты; производные деокси-холевой кислоты; синтетические препараты; растительные полифенолы, а также комбинированные лекарственные средства [1, 8].
Наиболее часто среди гепатопротекторов растительного происхождения применяется силимарин. Силимарин — это комплексный препарат, который содержит смесь биофлаваноидов семян пятнистой расторопши (8йуЪиттапапит), известной также как чертополох молочный, марьин татарник, колючник, татарник серебристый [24]. Основным фармакологически активным веществом считается силибинин (60%), также в состав входят: изосилибинин (5%), си-ликристин (20%), силидианин (15%), по молекулярной структуре близкие к стероидам, изосиликристин и таксифолин [1, 6].
Силимарин обладает антифибротическим, выраженным антиоксидантным, гепатопротективным, и антитоксическим свойствами. Механизм его действия до конца не ясен, считается, что он связан с подавлением перекисного окисления липидов, вследствие чего предотвращается повреждение клеточных мембран. В гепатоцитах препарат стимулирует полимеразу А ядра, что способствует увеличению синтеза белков на рибосомах, а также повышению образования фосфолипидов. Кроме того, силимарин препятствует проникновению в клетку некоторых гепатотоксических веществ, в частности ядов бледной поганки: фаллоидина и аманитина, т.е. является специфическим антидотом [7, 8].
Отмечено действие силимарина на липидный обмен и первые эксперименты на животных продемонстрировали снижение синтеза холестерина в печени под действием силибинина [9, 10]. Кроме того, сили-бинин способен нейтрализовать два эффекта этанола у крыс: ингибирование синтеза фосфолипидов и снижение включения глицерина в липиды изолированных гепатоцитов [3, 7, 9].
На модели экспериментального неалкогольного стеатогепатита было показано, что силибинин проявляет антиоксидантное, гипоинсулинемическое и
гепатопротективное действие при индуцированным стеатогепатитом поражении печени. Отмечено снижение уровня инсулина плазмы и фактора некроза опухоли (TNF-a) [9, 10]. .
Индикатором значимости силимарина и его компонентов для медицины является экспоненциальное увеличение количества научных публикаций — более 800 за период с 2002 по 2007 г. [11, 12].
Всего в базе публикаций PubMed (PubMed.gov) имеет место 2114 публикаций (на апрель 2014 года включительно), в которых упоминается Silymarin. Из них 12 публикаций посвящено исследованиям по применению силимарина при хронических диффузных заболеваниях печени (ХДЗП), без циррозов: из них 3 мета-анализа и 8 рандомизированных клинических исследований. В 5-ти клинических исследованиях, общей численностью 447 пациентов, отмечен положительный эффект применения силимарина при ХДЗП, причем в 3-х исследованиях (202 пациента) эффективность подтверждена данными гистологических исследований. В мета-аналитических исследованиях, описывающих применение силимарина более чем у 1000 пациентов, отмечается, что смертность, ассоциированная с ХДЗП, уменьшается, если используется си-лимарин. При оценке безопасности указывается, что силимарин не увеличивает риск развития неблагоприятных реакций. В обзоре авторов из Израиля [12, 13] указывается, что силимарин является одним из часто используемых препаратов при заболеваниях печени в восточно-средиземноморском регионе [12].
Рациональность назначения силимарина у больных неалкогольным стеатогепатозом и НАЖБП так-
же продолжает оставаться актуальным вопросом, поэтому изучение влияния силимарина на показатели углеводного и жирового обмена приобретает особое значение, как в терапии НАЖБП, так и в отношении позитивного влияния этого препарата на течение сахарного диабета, артериальной гипертензии, ишеми-ческой болезни сердца (таблица 1).
В данном обзоре использован метод ретроспективного анализа, систематического обзора литературы и синтеза первичных данных в целях получения суммарных объективных показателей по эффективности и безопасности применения препаратов си-лимарина у пациентов НАЖБП [1, 12]. Число пациентов, получавших лечение изучаемым препаратом, является дискретной случайной величиной. Частота (или статистическая вероятность) данного события при небольшом количестве пациентов в одном исследовании носит в значительной мере случайный характер и может заметно изменяться от одного исследования к другому. Однако, при увеличении числа участников частота такого события всё более теряет свой случайный характер, приближаясь с незначительными колебаниями к некоторой средней постоянной величине [14].
В данном анализе были оценены результаты 10 исследований применения препарата силибинина при НАЖБП с суммарным количеством пациентов, принимавших препараты силибинина, 408 человек.
С целью уменьшения возможной систематической ошибки, для анализа были отобраны только те исследования, которые содержали данные с оценкой эффективности препаратов силимарина. Первона-
Таблица 1
ВЛИЯНИЕ СИЛИМАРИНА НА ПОКАЗАТЕЛИ УГЛЕВОДНОГО И ЖИРОВОГО ОБМЕНОВ, КОНЦЕНТРАЦИЮ ИНСУЛИНА, АЛТ, АСТ [8]
« «
м
О S
* 1 и Я
Б* н н и се О а ю о 5
со < < ^ о
О s g
* м ф
« О Б*
3
о Q
Н
ч ч
о
а ф н с 03 С X а Ф и
О ф С с
ч & Б* = £
ПКИ Velussi M. и др. 1997 (140) Алк. Цирроз и СД II
РПКИ Huseini H.F. et al.2006 (149) СД II II II II I II II I
РПКИ группы Loguercio C. c соавт., 2006, 2007, 2012 (141-143) HACr, HCV + + +
РПКИ Hashemi S. и др. 2009 (45) НАСГ Hl1 llll
РПКИ Hajagha-mohammaddi A.A., 2009, 2012 (144, 145) HACr + + + + + +
РПКИ Lirussi F.C. соавт., 2002 (150) СД II, хр. гепатиты + +
РПКИ Hussain S.A. 2007 (151) СД II, терапия глибенкламидом + + +
Примечание: «+» — положительное воздействие, «—» — отрицательное воздействие [24].
+
+
+
+
Таблица 2
АНАЛИЗ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ СИЛИМАРИНА ПРИ НАЖБП НА ОСНОВАНИИ РЕТРОСПЕКТИВНОГО ОБЗОРА КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Первый автор/Год публикации/ссылка
1. Federico A., A new silybin vitamin E-phospholipid complex improves insulin resistance and liver damage in patients with non-alcoholic fatty liver disease: preliminary observations // Gut. — 2006. - Vol. 55, N 6. - P. 901-902.
Выборка исследования
85 пациентов: 59 НАЖБП (группа A) and 26 ХВГС в комбинации с НАЖБП, (группа B).
N
(силимарин)
53 (39 НАЖБП и 14 HCV+ НАЖБП)
Доза и длительность приёма
4 дозы в день комплекса сили-бинин-витамин E-фосфолипиды (силибинин 94мг, фосфатидилхолин 194 мг, витамин Е 90 мг); 12 месяцев.
Индекс массы тела (ИМТ) увеличился примерно у 70% пациентов. Ультразвуковые признаки стеатоза ранжировались от 0 до 3,90 (р<0.01). Отмечено снижение уровня трансаминаз в группе А.Отмечено снижение уровня гиперинсулинемии в обеих группах, а также уменьшение всех показателей фиброза печени, хотя стойкий эффект получен только для пациентов группы В. Была выявлена корреляция между улучшением основных показателей: фиброза, ИМТ, ультразвуковых признаков стеатоза, ГГТ, инсулинемией, уровнями металлопро-теиназы 2 (ММР-2); трансформирующего фактором роста (ТСР-Р) (р<0.01). ГруппаА
АЛТс 79 до 59 р<0.01. ГГТп 75 до 60 р<0.01 Инсулинемия (ц.и/т1) от 41,5 до 30,6 р<0.05 НОМА от 12.3 до 6.4 р<0.01 Группа В
АЛТ с 69 до 62 р<0.01. ГГТ с118 до 83 р<0.01. Инсулинемия (ц.Ц/т1) от 36 до 28 р<0.05. индекс инсули-норезистентности(НОМА) от 8,4 до 6.2 р<0.01
2. Loguercio C., FedericoThe effect of a silybin-vitamin e-phospholipid complex on nonalcoholic fatty liver disease: a pilot study // Dig. Dis. Sci. - 2007. - Vol. 52, N 9. - P. 2387-2395. 85 пациентов: 59 НАЖБП (группа A) and 26 ХВГС в комбинации с НАЖБП, (группа B). 53 (39 НАЖБП и 14 HCV+ НАЖБП) 4 дозы в день комплекса сили-бинин-витамин E-фосфолипиды (силибинин 94 мг, фосфатидилхо-лин194 мг, витамин Е90 мг); 6 месяцев. Группа А показала значительное снижение выраженности стеатоза при УЗИ. Уровень печеночных трансаминаз и гиперинсулинемии имел тенденцию к нормализации у всех пациентов получавших силмарин. Была выявлена корреляция между показателями фиброза, ИМТ, инсулинемией, фактором некроза опухоли альфа, ГГТ, показателями стеатоза.
3. Hajaghamohammadi AA, Efficacy of Silymarin in Decreasing Transaminase Activities in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: A Randomized Controlled Clinical Trial. Hepat. Mon. 2008;8(3):191-195.
50 пациентов 25 пациентов По одной таблетке Значимое снижениюе уровня АЛТи АСТ с 103.1 до 41.4
(32 мужчины (140 мгсилимари- и с 53.7 до 29.1 Ед/литр соответственно в группе лечения
и 18 женщин) на) в день (р<0,001), при этом в группе плацебо такого эффекта не на-
в течении 8 недель блюдалось.
4. Hashemi S.J.,A placebocontrolled trial of silymarin in patients with nonalcoholic fatty liver disease // Hepat. Mon. -2009. - Vol. 9, N 4. - P. 265-270. 100 неалкогольный стеатогепатит 50 пациентов, 28 мужчин и 22 женщины силимарин в дозе 280 мг на протяжении 24 недель Положительное влияние на АлАТ (нормализация в 52% случаев против 18% в группе плацебо, 113.03 и 73.14 Ед/литр до и после лечения соответственно, (Р=0.001).). АсАТ оказался маркёром, еще более чувствительным к терапии: статистически значимое снижение концентрации этого фермента до нормального уровня (АсАт< 40) отмечено у 62% больных (против 20% в группе плацебо, р<0,0001). Снижение уровня АсАТ составило 71.42и 49.66 Ед/литр до и после лечения соответственно. Каких-либо значимых побочных эффектов отмечено не было.
5. Hajiaghamohammadi AA. Effects of metformin, pioglitazone, and silymarin treatment on non-alcoholic Fatty liver disease: a randomized controlled pilot study. Hepat. Mon. 2012 Aug;12(8):e6099.
66 пациентов с НАЖБП, 24 женщины, 42 мужчины
22 пациента Силимарин 2-х месячная терапия силимарином повлияла на
по 140 мг/день, активность трансаминаз,и уменьшала уровень тощаковой 2 месяца глюкозы и инсулина в сыворотке, холестерола и
триглицеридов, что приводило к уменьшению показателя инсулинорезистентности (индекс HOMA-IR).B этом исследовании силимарин превосходил эффективность пиоглитазона и метформина по влиянию на показатели трансаминаз и уступал им во влиянии на показатели жирового и углеводного обмена. Уровень сахара в крови натощак (FBS) ммоль/л с 95.95 до 93.95 . Триглицерид (TG) мг/дл с 254.18 до239. CHOL a, мг/дл с 191.68 до 181.32 Уровень инсулина, ммоль/л с 14.20 до 13.50 индекс инсулинорезистентности (HOMA-IR) с 2.9±0.93 до 2.7±0.85. АСТ, Ед/литр с 56 до 37.77 ААЛТ, Ед/литр с 78.73 до 53.05
6. Буторова Л.И., Возможности использования Силимарина при неалкогольной жировой болезни печени. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 03, 2010, стр.86-91
70 больных (37 мужчин, 33 женщины) в возрасте от 23 до 65 лет с НАЖБП.
35 пациентов
Силимарин по 140 мг 3 раза в день, в течение 2 месяцев
У 92 % пациентов I группы отмечалось субъективное улучшение самочувствия. Выявлено достоверное снижение активности сывороточных трансаминаз: в подгруппе 1А у 100% больных и в подгруппе 1В у 80% больных, зафиксирована нормализация активности трансаминаз, у 20% больных — снижение трансаминаз с 3 до 1,5 нормы, у всех пациентов выявлена нормализация ГГТП. Динамики ЩФ, билирубина — не выявлено. У 4пациентов с СД уменьшилась потребность в приеме сахароснижающих препаратов. Дополнительное применение Силимарина в отличие от контрольной группы привело к достоверному снижению уровня общего холестерина и триглицеридов. У 4 (40%) пациентов с ЖД печени и у 5 (20%)
^виде уменьшения размеров печени. По данным УЗ-холецис-тографии (после пробного завтрака), сократительная функция желчного пузыря нормализовалась у 5 (11%) пациентов при его исходной гипотонии. Силимарин 2 раза в Значительное улучшение самочувствия больных, снижение день, 12 месяцев. концентрации инсулина в крови, НОМА и гистологических показателей. Отмечено некоторое улучшение индекса массы тела (15% против 2,1%). У НСУ-позитивных пациентов в группе терапии комплексом силимарин-токоферол-ЭФЛ отмечали улучшение показателей фиброгенеза.
Biol.Med. 2012 May 1;52(9):1658—65.
8. Бабаян М.Л., Хавкин А.И. Гепатопротекторная терапия при заболеваниях печени у детей, Лечащий врач,01/13 9 детей (6 мальчиков и 3 девочки) в возрасте от 11 до 15 лет 9 пациентов Силимарин в возрастной дозировке от 5 до 10 мг/кг/сут (1—3 капсулы в сут, 1 капсула 140 мг), 1,5 месяца. При обследовании пациентов через 1,5 месяца масса тела несколько снизилась у 4 детей (57%) с ожирением. При этом средний ИМТ в данной группе детей составил 96,6 ±1,0 перцентиля. При исследовании биохимических показателей выявлялось достоверное снижение активности сывороточных трансаминаз (АЛТ - 51,1±18,2 Ед/л, АСТ - 43,5±6,6 Ед/л). У 56% детей уровень АЛТ нормализовался, у 22% - снизился. Уровень АСТ нормализовался у 33% и 22% — снизился. Уровень ГГТП после лечения нормализовался у всех детей. ЩФ снизилась до нормы у 2 детей, билирубин — у 1-го ребенка. У остальных детей ЩФ и билирубин существенно не менялись. У 1-го ребенка с гиперлипидемией, после лечения нормализовался уровень холестерина, у 2-го — уровень триглицеридов. На фоне лечения Силимарином по УЗИ- положительная динамика в виде уменьшения размеров печени у 3 детей из 5 (60%), а у 5 детей из 9 (56%) — выявлялось улучшение ее эхогенности.
9. Tarang Taghvaei, . Efficacy 41 пациентов с 20 пациентов Силимарин140 мг 2 Значительное улучшение ультразвуковой картины стеатоза of Silymarin on Treatment of НАЖБП раза в день, (P=0.03). Значительное снижение уровня печеночных Nonalcoholic Steatohepatitis. 6 месяцев. трансаминаз (АЛаТ Р=0.002 и АСТР=0.01). J MazandaranUniv Med Sci 2013, 23(98): 164-171
10. Fulvio Cacciapuoti, Silymarin in non alcoholic fatty liver disease. World J Hepatol. Mar 27, 2013; 5(3): 109-113 72 пациента (40 мужчини и 32 женщины) 72 пациента Силимарин в составе комплексного препарата витамина Е, витамин В12, глютатион (3.5 г) 2 раза в день, 3 месяца. ИМТ значительно отличался до и после лечения у всех пациентов. Уровень глюкозы натощак снизился с 105 ±0.7 мг/ мл до 101±0.5 мг/мл после курса диеты и лечения силимарином. Индекс инсулинрезистентности (ЫОМА-1К)изменился от 6.42 ±0.4 до 5.27±1.2, разница была незначительной. Отмечено снижение уровня общего холестерина от 205.7+9.3 мг/длдл 200.6 ±8.1 мг/дл после лечения. Уровни липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) имели тенденцию к снижению (157.4 ±4.3 и 43.6 ±2.1 мг/мл до лечения и 136 ±1.8 и 45.8 ±1.1мг/мл, соответственно). Уровень триглицеридов имел недостоверное снижение от 178.4±4.1 до 155.7±3.4 mg/mL. Тогда как,индекс атерогенности показал статистически значимые отличия (P<0.001) со снижением показателей от 0.71±0.07 в начале лечения до 0.40±0.05 после . Уровень сывороточного АЛТ статистически значимо снизился (P<0.01) с 109.48±4.4 до 75.12±3.3 Ед/л. АСТ также значительно (P<0.05) уменьшился от 72.39 ±8.4 Ед/л) до 48.65±3.2 Ед/л). Уровень ГГТснизился от 45.51 ±1.2 до 29.33 ±1.1, разница достоверна (P<0.001). Уровнь фактора некроза опухоли (TNF-a) также статистически значимо изменился (P<0.001). Гепаторенальный индекс снизился от 2.5±0.3 до 1.8±0.6. Снижение было признано значительным (P<0.05)
показателей основного патологического процесса. Нежелательные явления (НЯ), как правило, носили временный характер, отмечена диарея, извращение вкуса, зуд, серьезных НЯ отмечено не было [14].
Таким образом, по результатам проведенного аналитического обзора с применением метода доказательной медицины, силимарин является достоверно эффективным и безопасным лекарственным средством у пациентов с НАЖБП.
ОБСУЖДЕНИЕ
Актуальная проблема использования лекарственных средств, обладающих гепатопротекторной активностью, у пациентов с заболеваниями печени требует осторожного и тщательно взвешенного подхода. Это связано и с увеличением количества больных, страдающих заболеваниями гепатобилиарной системы различной этиологии, и с требованиями, предъ-
7. Loguercio C, Silybin combined with phosphatidylcholine and vitamin E in patients with nonalcoholic fatty liver disease: a randomized controlled trial. FreeRadic.
179 пациентов с НАЖБП; из которых 36 НСУ-позитивны. 41 пациент выбыл, проанализированы по протоколу 138 пациентов.
69 пациентов
чально вся информация тщательно просматривалась. Полученные в результате систематизации данные были сведены в единую таблицу, содержащую библиографические сведения, тип выборки и число пациентов, используемые дозировки, длительность приёма препарата и описание эффективности и нежелательных явлений [4, 9].
Только исследования, в которых содержались точные количественные данные, были сохранены для дальнейшего анализа (таблица 2).
В итоге получилась выборка из 10 открытых проспективных опубликованных исследований [1, 5, 15].
При анализе представленных данных 10 открытых проспективных исследований применения си-лимарина у пациентов с НАЖБП в возрасте от 11 до 65 лет в дозе от 140 до 420 мг в день, курсами от 1,5 до 12 месяцев, выявлена достоверная положительная динамика клинических проявлений и лабораторных
являемыми современной концепцией доказательной медицины.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Рекомендации по назначению растительных средств (силимарина) больным неалкогольным стеа-тогепатозом уже имеются в ряде руководств 2010 г. по диагностике и лечению этой нозологии. В том числе, в руководстве Китайской ассоциации по изучению болезней печени [15], в рекомендациях по лечению НАЖБ для семейных врачей Канады и т.д. Анализ проведенных клинических исследований убедительно показал эффективность и безопасность приме-
нения силибинина у пациентов НАЖБП, что позволит проводить рациональную фармакотерапию этой сложной междисциплинарной проблемы.
Полученные результаты могут применяться при проведении экспертизы лекарственных средств с заявленной гепатопротекторной активностью, ранжировать препараты из группы гепатопротекторов с применением изученных критериев эффективности — безопасности, а также могут использоваться при проведении экспертизы материалов клинических исследований для оценки достоверности полученных результатов с позиций методологии доказательной медицины.
ЛИТЕРАТУРА
REFERENCES
1G. 11. 12.
1B.
14.
15.
Буторова ЛИ, Цибизова ТА, Калинин АВ. Возможности использования Легалона при неалкогольной жировой болезни печени. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2010; 3: 86-91. Юдашева ТВ, Демичева ОЮ. Метаболический синдром - основы патогенетической терапии. Лечащий врач 2003; 10: 11-17. Nahum Méndez-Sánchez, Marco Arrese, Daniel Zamora-Valdés, Misael Uribe. Current Concepts in the Pathogenesis of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Liver Int. 2007; 27(4): 423-433.
Драпкина ОМ, Гацолаева ДС, Ивашкин ВТ. Неалкогольная жировая болезнь печени как компонент метаболического синдрома. Российские медицинские вести 2010; 2: 72-78.
Бабаян МЛ, Хавкин АИ. Гепатопротекторная терапия при заболеваниях печени у детей. Лечащий врач 2013; 1: 80-84.
Минушкин ОН, Масловский ЛВ. Лечение жировой болезни печени различной этиологии: современные рекомендации. Available from: http://www.gepatit.ru/biblioteka.
Кучерявый ЮА, Морозов СВ. Гепатопротекторы: рациональные аспекты применения. М.: Форте Принт; 2012.
Матвеев АВ. Гепатопротекторы. Анализ международных исследований по препаратам группы лекарств для печени. Симферополь: ВД «АРИАЛ»; 2013.
Буторова ЛИ. Жирная печень: кто виноват и что делать? М.; 2012. Nassuato G, lemmolo RM et al. Effect of silifinin on biliary lipid composition. Experimental and clinical study. J Hepatol. 1991; 12: 290-295. Gazák R., Walterová D., Kren V. Silybin and Silymarin - new and emerging applications in medicine. Curr Med Chem. 2007; 14(3): 315-338. Юрьев КЛ. Силимарин: эффекты и механизмы действия, клиническая эффективность и безопасность. Часть Ill. Новые эффекты и области применения. Текущие клинические испытания. Украинский медицинский журнал 2011; 2(82): 3-4.
Loguercio C. Silybin combined with phosphatidylcholine and vitamin E in patients with nonalcoholic fatty liver disease: a randomized controlled trial. Free Radic Biol Med 2012; 52(9): 1658-65.
Hajiaghamohammadi AA Effects of metformin, pioglitazone and silymarin treatment on non-alcoholic Fatty liver disease: a randomized controlled pilot study. Hepat Mon. 2012; 12(8): e6099.
А Fan JG, Jia JD, Li YM et al. Guidelines for the diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: update 2010. J Dig Dis. 2011; 12(1): 38-44.
Butorova LI, Tsibizova TA, Kalinin AV. The possibilities of using legalon for nonalcoholic fatty liver disease. Eksperimentalnaya i klinicheskaya gastro-enterologiya 2010; 3: 86-91 (in Russian).
Yudasheva TV, Demicheva OYu. Metabolic syndrome - the basis of pathogenetic therapy. Lechaschiy vrach 2003; 10: 11-17 (in Russian). Nahum Méndez-Sánchez, Marco Arrese, Daniel Zamora-Valdés, Misael Uribe. Current Concepts in the Pathogenesis of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Liver Int. 2007; 27(4): 423-433.
Drapkina OM, Gatsolaeva DS, Ivashkin VT. Nonalcoholic fatty liver disease as a component of the metabolic syndrome. Rossiyskie meditsinskie vesti 2010; 2: 72-78 (in Russian).
Babayan ML, Havkin AI. Hepatoprotective therapy for liver diseases in children. Lechaschiy vrach 2013; 1: 80-84 (in Russian). Minushkin ON, Maslovskiy LV. Treatment of fatty liver disease of various etiologies: current recommendations. Available from: http://www.gepa-tit.ru/biblioteka (in Russian).
Kucheryavy YuA, Morozov SV. Hepatoprotectors: rational aspects of using. Moscow: Forte Print; 2012 (in Russian).
Matveev AV. Hepatoprotectors. Analysis of international research on drug groups of drugs for the liver. Simferopol: VD «ARIAL»; 2013 (in Russian). Butorova LI. EyTopoBa nil. Fatty liver: who is blame and what should we do? Moscow; 2012 (in Russian).
Nassuato G, Iemmolo RM et al. Effect of silifinin on biliary lipid composition. Experimental and clinical study. J Hepatol. 1991; 12: 290-295. Gazák R., Walterová D., Kren V. Silybin and Silymarin - new and emerging applications in medicine. Curr Med Chem. 2007; 14(3): 315-338. Yuriev KL. Silymarin: Effects and mechanisms of action, clinical effectiveness and safety. Part III. New effects and applications. Current clinical trials. Ukrainskiy meditsinskiy zhurnal 2011; 2(82): 3-4 (in Russian). Loguercio C. Silybin combined with phosphatidylcholine and vitamin E in patients with nonalcoholic fatty liver disease: a randomized controlled trial. Free Radic Biol Med 2012; 52(9): 1658-65.
Hajiaghamohammadi AA. Effects of metformin, pioglitazone and silymarin treatment on non-alcoholic Fatty liver disease: a randomized controlled pilot study. Hepat Mon. 2012; 12(8): e6099.
A Fan JG, Jia JD, Li YM et al. Guidelines for the diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: update 2010. J Dig Dis. 2011; 12(1): 38-44.
ОБ АВТОРАХ:
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Российская Федерация, 127051, Москва, Петровский бульвар, 8.
Журавлева Марина Владимировна. Заместитель директора Центра клинической фармакологии, д-р мед. наук.
Сереброва Светлана Юрьевна. Начальник отдела профилактики и фарма-коэкономики нежелательных лекарственных реакций, д-р мед. наук. Горбольница № 3, Российская Федерация, 124489, Зеленоград, Каштановая аллея, 2, стр.
Каменева Татьяна Рудольфовна. Врач - клинический фармаколог, канд. мед. наук.
АДРЕС ДЛЯ ПЕРЕПИСКИ:
AUTHORS:
Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, 8 Petrovsky Boulevard, Moscow, 127051, Russian Federation. Zhuravleva MV. Deputy director of Clinical Pharmacology Center. Doctor of Medical Sciences.
SerebrovaSYu. Head of Division of prophylaxis and pharmacoeconomics of adverse drug reactions. Doctor of Medical Sciences.
City Hospital № 3, 2/1 Kashtanovaya Alley, Zelenograd, 124489, Russian Federation.
Kameneva TR. Physician-clinical pharmacologist. Candidate of Medical Sci-
Журавлева Марина Владимировна; mvzhuravleva@mail.ru
Статья поступила 29.05.2014 г.
Принята к печати 02.06.2014г.
ences.
